SARS-CoV-2感染に続発する「青い足」 [医学一般の話題]
長期にわたる、新型コロナウイルス(ウイルス名SARS-CoV-2)感染症に関連した、自律神経失調症（静脈不全と先端チアノーゼ）による「青い足」が報告されています。
33 歳の男性は、6 か月前から約10分間立っていると脚が急速に紫色に変色する症状が現れ、足が徐々に重く、チクチクしてかゆみを感じ、その後色が「くすんだ」ようになり、足に点状の発疹が時々現れることもあったと述べていました。尚、彼の足は横になると症状は消えて通常の色に戻りました。
検査の結果、横になっているときの患者の脈拍は 68 bpm、血圧は 138/85 mmHg で、8分間立っていると脈拍は最大127bpmまで上昇しましたが、血圧は125/97mmHgで安定していました。
付随する症状としては、足のうずき、かゆみ、重さに加えて、霧がかかってふらふらすると訴えていました。
免疫グロブリン、C反応性タンパク質、赤血球沈降速度は正常レベルであり、抗核抗体、抗好中球細胞質自己抗体、抗環状シトルリン化ペプチド抗体は陰性でした。
診察した、イフテカール氏とシヴァン氏は「長期にわたる新型コロナウイルス感染症に関連した自律神経失調症」と診断。
彼らは、脚の変色は先端チアノーゼ、つまり静脈貯留と皮膚虚血であると説明し、水分と塩分の摂取量を増やし、筋肉を強化する運動をするよう提案しました。
理由はわかりませんが、新型コロナウイルス感染症に長く罹患している人の中には、自律神経系が完全に乱れ、正常な状態に保てない人もいます。
最近では、長期にわたる新型コロナウイルス感染症とPOTS [postural orthostatic tachycardia syndrome体位起立性頻脈症候群] 自律神経失調症との関連性を示す証拠が増えていると指摘されています。自律神経失調症は、中枢神経系、末梢神経系、またはその両方に影響を与える様々な疾患群ですが、POTS は、心拍数の大幅な上昇と、立ちくらみ、めまい、動悸などの症状を伴う起立性不耐症を患う自律神経失調症症候群です。血圧は維持していますが、エネルギー低下、頭痛、認知障害、筋肉疲労、胸痛、脱力感、または胃腸症状が見られる場合もあります。
長引く新型コロナウイルス感染症の影響で自律神経失調症に対する認識がさらに高まり、臨床医が患者を適切に管理するために必要なツールを手に入れることができるようにする必要があると述べています。
出典文献
Venous insufficiency and acrocyanosis in long COVID: dysautonomia
Nafi Iftekhar, Manoj Sivan, FRCP Edin
The Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01461-7.
'Blue Legs' Yet Another Long COVID Symptom?
— Researchers call for more awareness of all types of dysautonomia in long COVID
by Kristina Fiore, Director of Enterprise & Investigative Reporting, MedPage Today August 15, 2023
33 歳の男性は、6 か月前から約10分間立っていると脚が急速に紫色に変色する症状が現れ、足が徐々に重く、チクチクしてかゆみを感じ、その後色が「くすんだ」ようになり、足に点状の発疹が時々現れることもあったと述べていました。尚、彼の足は横になると症状は消えて通常の色に戻りました。
検査の結果、横になっているときの患者の脈拍は 68 bpm、血圧は 138/85 mmHg で、8分間立っていると脈拍は最大127bpmまで上昇しましたが、血圧は125/97mmHgで安定していました。
付随する症状としては、足のうずき、かゆみ、重さに加えて、霧がかかってふらふらすると訴えていました。
免疫グロブリン、C反応性タンパク質、赤血球沈降速度は正常レベルであり、抗核抗体、抗好中球細胞質自己抗体、抗環状シトルリン化ペプチド抗体は陰性でした。
診察した、イフテカール氏とシヴァン氏は「長期にわたる新型コロナウイルス感染症に関連した自律神経失調症」と診断。
彼らは、脚の変色は先端チアノーゼ、つまり静脈貯留と皮膚虚血であると説明し、水分と塩分の摂取量を増やし、筋肉を強化する運動をするよう提案しました。
理由はわかりませんが、新型コロナウイルス感染症に長く罹患している人の中には、自律神経系が完全に乱れ、正常な状態に保てない人もいます。
最近では、長期にわたる新型コロナウイルス感染症とPOTS [postural orthostatic tachycardia syndrome体位起立性頻脈症候群] 自律神経失調症との関連性を示す証拠が増えていると指摘されています。自律神経失調症は、中枢神経系、末梢神経系、またはその両方に影響を与える様々な疾患群ですが、POTS は、心拍数の大幅な上昇と、立ちくらみ、めまい、動悸などの症状を伴う起立性不耐症を患う自律神経失調症症候群です。血圧は維持していますが、エネルギー低下、頭痛、認知障害、筋肉疲労、胸痛、脱力感、または胃腸症状が見られる場合もあります。
長引く新型コロナウイルス感染症の影響で自律神経失調症に対する認識がさらに高まり、臨床医が患者を適切に管理するために必要なツールを手に入れることができるようにする必要があると述べています。
出典文献
Venous insufficiency and acrocyanosis in long COVID: dysautonomia
Nafi Iftekhar, Manoj Sivan, FRCP Edin
The Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01461-7.
'Blue Legs' Yet Another Long COVID Symptom?
— Researchers call for more awareness of all types of dysautonomia in long COVID
by Kristina Fiore, Director of Enterprise & Investigative Reporting, MedPage Today August 15, 2023
2023-08-22 17:21
腸内マイクロバイオームは炎症状態の病理への新たな手がかりとなる [医学一般の話題]
脊椎関節炎 (SpA) は、急性前ブドウ膜炎 (AAU) やクローン病 (CD) などの非筋骨格系炎症性疾患を高度に併発する免疫介在性疾患のグループです。腸内細菌叢（ 腸内マイクロバイオーム）は、共通かつ異なる根本的な病態生理学を解明するための有望な手段となることが示唆されている。
本調査では、ドイツ脊椎関節炎開始コホート（GESPIC）に含まれる患者277名（CD 72名、AAU 103名、SpA 102名）、および炎症性疾患のない腰痛対照者62名の便サンプルに対して16S rRNAシーケンスを実施。
患者は生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の治療歴がないか、登録前 3か月以上受けていなかった。
腸内微生物叢の多様性の変化が3つの異なる炎症状態の患者で発生し、共通の病態を示唆していることが、患者の便サンプルの前向きrRNA配列決定によって示された。
軸性脊椎関節炎（SpA）、急性前ブドウ膜炎（AAU）、およびクローン病の患者は腰痛があり、炎症性疾患のない対照群の患者と比較してラクノスピラ科分類群の濃度が低く、共通の免疫介在性疾患シグナルが特定された。
最も顕著なのはフシカテニバクターであり、これはNSAID単剤療法を受けている対照に最も多く存在し、血清CRPの上昇を部分的に媒介することが示唆された。この分析により、マイクロバイオームの多様性における疾患特有の違いも明らかになった。
SpA 患者はコリンセラ菌の濃縮を示したが、HLA-B27+ 患者はフェカリバクテリウムの濃縮を示した。 CD 患者はルミノコッカス分類群の存在量が高く、以前の csDMARD 療法はアッカーマンシアの増加と関連していた。
AAUとクローン病の患者のかなりの割合が SpA を併発しており、これは共通の炎症性病理の概念を裏付けるものであると、ベルリンのマックス デルブリュック分子医学センターの Sofia K. Forslund 博士と共著者らは報告している。
総合すると、最終的にマイクロバイオームの診断および治療の可能性を活用するために、疫学的に関連する病態における特定の細菌の免疫調節特性について、分子レベルでさらに解明するべきと著者らは述べている。
出典文献
Spondyloarthritis, acute anterior uveitis, and Crohn's disease have both shared and distinct gut microbiota,
Morgan Essex , Valeria Rios Rodriguez , Judith Rademacher, Fabian Proft, et al.
Arthritis Rheumatol 2023; DOI: 10.1002/art.42658.
引用文献
Microbiome Study Provides New Clues to Common Pathology of Inflammatory Conditions
— Microbiota similarities, differences in patients with spondyloarthritis, Crohn's disease, uveitis
by Charles Bankhead, Senior Editor, MedPage Today August 8, 2023
本調査では、ドイツ脊椎関節炎開始コホート（GESPIC）に含まれる患者277名（CD 72名、AAU 103名、SpA 102名）、および炎症性疾患のない腰痛対照者62名の便サンプルに対して16S rRNAシーケンスを実施。
患者は生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の治療歴がないか、登録前 3か月以上受けていなかった。
腸内微生物叢の多様性の変化が3つの異なる炎症状態の患者で発生し、共通の病態を示唆していることが、患者の便サンプルの前向きrRNA配列決定によって示された。
軸性脊椎関節炎（SpA）、急性前ブドウ膜炎（AAU）、およびクローン病の患者は腰痛があり、炎症性疾患のない対照群の患者と比較してラクノスピラ科分類群の濃度が低く、共通の免疫介在性疾患シグナルが特定された。
最も顕著なのはフシカテニバクターであり、これはNSAID単剤療法を受けている対照に最も多く存在し、血清CRPの上昇を部分的に媒介することが示唆された。この分析により、マイクロバイオームの多様性における疾患特有の違いも明らかになった。
SpA 患者はコリンセラ菌の濃縮を示したが、HLA-B27+ 患者はフェカリバクテリウムの濃縮を示した。 CD 患者はルミノコッカス分類群の存在量が高く、以前の csDMARD 療法はアッカーマンシアの増加と関連していた。
AAUとクローン病の患者のかなりの割合が SpA を併発しており、これは共通の炎症性病理の概念を裏付けるものであると、ベルリンのマックス デルブリュック分子医学センターの Sofia K. Forslund 博士と共著者らは報告している。
総合すると、最終的にマイクロバイオームの診断および治療の可能性を活用するために、疫学的に関連する病態における特定の細菌の免疫調節特性について、分子レベルでさらに解明するべきと著者らは述べている。
出典文献
Spondyloarthritis, acute anterior uveitis, and Crohn's disease have both shared and distinct gut microbiota,
Morgan Essex , Valeria Rios Rodriguez , Judith Rademacher, Fabian Proft, et al.
Arthritis Rheumatol 2023; DOI: 10.1002/art.42658.
引用文献
Microbiome Study Provides New Clues to Common Pathology of Inflammatory Conditions
— Microbiota similarities, differences in patients with spondyloarthritis, Crohn's disease, uveitis
by Charles Bankhead, Senior Editor, MedPage Today August 8, 2023
2023-08-12 21:15
直接作用型抗ウイルス薬によるC 型肝炎治療に成功した患者のその後の死亡率は高い [医学一般の話題]
インターフェロンフリーの直接作用型抗ウイルス薬レジメンは、C型肝炎ウイルス (HCV)感染の臨床管理と疫学を変革しました。このウイルス薬は短期間で忍容性があり、2014年にこれらの新しい治療法が利用可能になって以来HCV の治療に成功した人の数は劇的に増加しました。
この増加は、肝硬変患者で最も顕著であり、例えば、スコットランドでは、HCV治療を受けて成功した肝硬変患者の数は、2014 年から 2019 年の間に 6 倍に増加しました (約 300 人から 1,800 人に)。この上昇軌道は、今後も続くでしょう。
但し、HCV の治療が成功した人の全体的な予後を理解することが重要です。 ほとんどの観察研究は、HCV 治癒の相対的な利点を定量化することに焦点を当てています。 これらの研究には、未治療の慢性 HCV 感染症患者や治療が失敗した患者と比較して死亡リスクが低いことが含まれます。
しかし、HCVの治療に成功した人の予後について、信頼できる全体像を形成するには広範囲の肝疾患重症度を持つ患者を包含するコホートが必要です。したがって、この研究では、インターフェロンフリーの抗ウイルス薬（2014 年以降）によて、HCV の治療に成功した人々で構成される 3つの集団ベースのコホートからデータを取得して分析。その方法として、死亡率を定量化してその死亡率が一般集団の死亡率とどのように比較されるかを評価。
研究デザインは、集団ベースのコホート研究。ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドを設定（イングランドのコホートは肝硬変患者のみで構成）。
参加者は、インターフェロンフリー抗ウイルス薬の時代（2014～19年）にC型肝炎の治療に成功した21,790人を、肝硬変のない人（前肝硬変）、代償性肝硬変のある人、末期肝疾患のある人の3つの肝疾患重症度グループに分類。 追跡調査は抗ウイルス治療完了の12週間後に開始され、死亡日または2019年12月31日に終了。
主な評価は、年齢性別の標準化死亡率、および年齢、性別、年を調整し死亡数を一般人口と比較した標準化死亡率。 ポアソン回帰を使用して、すべての原因による死亡率に関連する要因を特定。
1,572 人 (7%) の参加者が追跡調査中に死亡。 主な死因は薬物関連（n=383、24%）、肝不全（n=286、18%）、肝がん（n=250、16%）。 粗全死因死亡率（1000人年当たりの死亡数）は、ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドのコホートでそれぞれ31.4（95％信頼区間29.3～33.7）、22.7（20.7～25.0）、39.6（35.4～44.3）。
全原因死亡率は、すべての疾患重症度グループおよび環境において一般集団の死亡率よりもかなり高かった。 例えば、ブリティッシュコロンビア州では肝硬変のない人の全死因死亡率が3倍高く（標準化死亡率2.96、95％信頼区間2.71～3.23、P<0.001）、イギリスでは、末期肝疾患患者で10倍以上高かった。回帰分析では、高齢、最近の薬物乱用、アルコール乱用、併存疾患が死亡率の上昇と関連していた。
調査結果では、HCVの治療に成功した人々は薬剤および肝臓関連の死亡率が高く、治療成功時に肝硬変がなかった患者であっても、全体としての死亡率が一般集団よりもかなり高いことを示しています。標準化された死亡率は、地域ベースを調整した場合でも高いままであり、観察された高い死亡率は、一般的な健康上の不平等では説明できません。より高い死亡率を予測する要因として、アルコールや薬物乱用による最近の入院、および併存疾患の負担の増加が含まれる。高齢になると死亡率が高くなりますが、標準化された死亡率は若い患者で最大でした。
インターフェロンフリーの直接作用型抗ウイルス薬によるC型肝炎の治療に成功した人の死亡率は、一般集団と比較して高くなっています。 薬物および肝臓関連の死因が超過死亡の主な要因でした。 これらの発見は、C型肝炎の治療が成功した後の継続的なサポートとフォローアップの必要性を強調しています。
但し、研究の限界として著者らが記していることを簡単に列挙しますと、アルコールや薬物の誤用、喫煙などのより詳細な臨床変数に対して標準化された死亡率を調整できなかったこと。地域ベースの追加調整を組み込んだ感度分析が実行できたのはスコットランド人コホートの人々のみでした。 さらに、インターフェロンフリー治療が最初に利用可能になったとき、患者数の多さと初期費用の高さにより進行した線維症の患者の治療を優先しました。
もう1つの限界は、HCV治療が成功する前のアルコールと薬物の誤用が入院によって推測されていることです。このアプローチでは、入院には至らないものの、予後に関連する可能性があるより軽度のアルコールまたは薬物乱用は捕捉できません。
また、情報ガバナンス要件に準拠するために、3 つのコホートは別の信頼できる研究環境を通じてアクセスされていたため、個々の患者データのメタ分析も実現できませんでした。したがって、個々の患者データのメタ分析の前提条件である、一元的な場所からデータを分析することはできませんでした。
この研究は、注射による薬物使用によってHCV感染が促進されている高所得国の患者で構成されており、疫学が異なる環境には一般化できない可能性があります。
出典文献
Mortality rates among patients successfully treated for hepatitis C in the era of interferon-free antivirals: population based cohort study.
Victoria Hamill, Stanley Wong, Jennifer Benselin, Mel Krajden, Peter C Hayes, et al.
BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074001 (Published 02 August 2023)
Cite this as: BMJ 2023;382:e074001
この増加は、肝硬変患者で最も顕著であり、例えば、スコットランドでは、HCV治療を受けて成功した肝硬変患者の数は、2014 年から 2019 年の間に 6 倍に増加しました (約 300 人から 1,800 人に)。この上昇軌道は、今後も続くでしょう。
但し、HCV の治療が成功した人の全体的な予後を理解することが重要です。 ほとんどの観察研究は、HCV 治癒の相対的な利点を定量化することに焦点を当てています。 これらの研究には、未治療の慢性 HCV 感染症患者や治療が失敗した患者と比較して死亡リスクが低いことが含まれます。
しかし、HCVの治療に成功した人の予後について、信頼できる全体像を形成するには広範囲の肝疾患重症度を持つ患者を包含するコホートが必要です。したがって、この研究では、インターフェロンフリーの抗ウイルス薬（2014 年以降）によて、HCV の治療に成功した人々で構成される 3つの集団ベースのコホートからデータを取得して分析。その方法として、死亡率を定量化してその死亡率が一般集団の死亡率とどのように比較されるかを評価。
研究デザインは、集団ベースのコホート研究。ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドを設定（イングランドのコホートは肝硬変患者のみで構成）。
参加者は、インターフェロンフリー抗ウイルス薬の時代（2014～19年）にC型肝炎の治療に成功した21,790人を、肝硬変のない人（前肝硬変）、代償性肝硬変のある人、末期肝疾患のある人の3つの肝疾患重症度グループに分類。 追跡調査は抗ウイルス治療完了の12週間後に開始され、死亡日または2019年12月31日に終了。
主な評価は、年齢性別の標準化死亡率、および年齢、性別、年を調整し死亡数を一般人口と比較した標準化死亡率。 ポアソン回帰を使用して、すべての原因による死亡率に関連する要因を特定。
1,572 人 (7%) の参加者が追跡調査中に死亡。 主な死因は薬物関連（n=383、24%）、肝不全（n=286、18%）、肝がん（n=250、16%）。 粗全死因死亡率（1000人年当たりの死亡数）は、ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドのコホートでそれぞれ31.4（95％信頼区間29.3～33.7）、22.7（20.7～25.0）、39.6（35.4～44.3）。
全原因死亡率は、すべての疾患重症度グループおよび環境において一般集団の死亡率よりもかなり高かった。 例えば、ブリティッシュコロンビア州では肝硬変のない人の全死因死亡率が3倍高く（標準化死亡率2.96、95％信頼区間2.71～3.23、P<0.001）、イギリスでは、末期肝疾患患者で10倍以上高かった。回帰分析では、高齢、最近の薬物乱用、アルコール乱用、併存疾患が死亡率の上昇と関連していた。
調査結果では、HCVの治療に成功した人々は薬剤および肝臓関連の死亡率が高く、治療成功時に肝硬変がなかった患者であっても、全体としての死亡率が一般集団よりもかなり高いことを示しています。標準化された死亡率は、地域ベースを調整した場合でも高いままであり、観察された高い死亡率は、一般的な健康上の不平等では説明できません。より高い死亡率を予測する要因として、アルコールや薬物乱用による最近の入院、および併存疾患の負担の増加が含まれる。高齢になると死亡率が高くなりますが、標準化された死亡率は若い患者で最大でした。
インターフェロンフリーの直接作用型抗ウイルス薬によるC型肝炎の治療に成功した人の死亡率は、一般集団と比較して高くなっています。 薬物および肝臓関連の死因が超過死亡の主な要因でした。 これらの発見は、C型肝炎の治療が成功した後の継続的なサポートとフォローアップの必要性を強調しています。
但し、研究の限界として著者らが記していることを簡単に列挙しますと、アルコールや薬物の誤用、喫煙などのより詳細な臨床変数に対して標準化された死亡率を調整できなかったこと。地域ベースの追加調整を組み込んだ感度分析が実行できたのはスコットランド人コホートの人々のみでした。 さらに、インターフェロンフリー治療が最初に利用可能になったとき、患者数の多さと初期費用の高さにより進行した線維症の患者の治療を優先しました。
もう1つの限界は、HCV治療が成功する前のアルコールと薬物の誤用が入院によって推測されていることです。このアプローチでは、入院には至らないものの、予後に関連する可能性があるより軽度のアルコールまたは薬物乱用は捕捉できません。
また、情報ガバナンス要件に準拠するために、3 つのコホートは別の信頼できる研究環境を通じてアクセスされていたため、個々の患者データのメタ分析も実現できませんでした。したがって、個々の患者データのメタ分析の前提条件である、一元的な場所からデータを分析することはできませんでした。
この研究は、注射による薬物使用によってHCV感染が促進されている高所得国の患者で構成されており、疫学が異なる環境には一般化できない可能性があります。
出典文献
Mortality rates among patients successfully treated for hepatitis C in the era of interferon-free antivirals: population based cohort study.
Victoria Hamill, Stanley Wong, Jennifer Benselin, Mel Krajden, Peter C Hayes, et al.
BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074001 (Published 02 August 2023)
Cite this as: BMJ 2023;382:e074001
2023-08-10 17:28
胸腺摘出術を受けた患者は全死因死亡率と癌リスクおよび自己免疫疾患のリスクが高い [医学一般の話題]
人間の成人における胸腺の機能は不明であり、この小さな臓器が無関係なものとして様々な外科手術において切除が行われています。 しかし、この研究によってその認識が大きな間違いであることが示されました。
本研究では、成人の胸腺は免疫能力と全体的な健康を維持するために必要であるという仮説を基に調査。
胸腺切除を受けずに同様の心臓胸部手術を受けた人口統計学的に一致する対照と、胸腺切除を受けた成人患者の死亡、癌、および自己免疫疾患のリスクを比較。また、T細胞産生と血漿サイトカインレベルも患者のサブグループで比較した。
この研究では、マス・ジェネラル・ブリガム・リサーチ患者データ登録を使用して、1993年1月から2020年3月までにマサチューセッツ総合病院で胸腺摘出術を受けた成人1,420人全員を特定した。手術後90日以内に死亡した患者、または手術後5年以内に非腹腔鏡下心臓手術を受けた患者は除外された。
2000年1月から12月までに同センターで非腹腔鏡心臓手術を受け、胸腺摘出術の既往のない成人6,021人全員を性別、人種、術前状態（感染症、がん、自己免疫疾患）、年齢（5歳以内）でマッチングした。死亡率や心臓手術の繰り返しを除外し、対照群は術前に心不全が存在する可能性はなかった。
手術後5年時点で、全死因死亡率は胸腺摘出群の方が対照群より約2倍高かった（8.1％対2.8％、相対リスク2.9、95％信頼区間[CI]1.7～4.8）。
癌のリスク (7.4% vs. 3.7%; 相対リスク、2.0; 95% CI、1.3 ～ 3.2)。 自己免疫疾患のリスクは、一次コホート全体では両群間で実質的な差はなかったが（相対リスク、1.1、95％CI、0.8～1.4）、術前感染症、癌、または自己免疫疾患の罹患者を除外すると差が見出された（12.3% vs. 7.9%; 相対リスク、1.5; 95% CI、1.02 ～ 2.2）。
全死因死亡率は 8.1% vs 2.8% (相対リスク [RR] 2.9、95% CI 1.7-4.8)で、約3倍。
5年以上の追跡調査（対応する対照の有無にかかわらず）を行った全患者を対象とした分析では、胸腺摘出群の全死因死亡率が米国一般人口よりも高かく（9.0％対5.2％）、癌による死亡率（2.3％対1.5％）も高かった。
T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された患者のサブグループ（胸腺摘出群22名、対照群19名、平均追跡調査、術後14.2年）において、胸腺摘出を受けた患者は新たなT細胞産生が減少した。 対照と比較した CD4+ および CD8+ リンパ球 (平均 CD4+ シグナル結合 T 細胞受容体切除円 [sjTREC] 数、DNA 1 マイクログラムあたり 1451 対 526 [P=0.009]; CD8+ sjTREC 数の平均、DNA 1 マイクログラムあたり 1466 対 447 [ P<0.001])、血液中の炎症誘発性サイトカインレベルが高くなった。
この研究には、メカニズムの解明のためにいくつかの血液検査も行われている。術後平均14.2年の追跡調査を受けた22人の胸腺摘出群患者と19人の対照群患者のサブセットで、T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された。
胸腺摘出群と対照群では15の異なるサイトカインのレベルが大きく変化したが、そのうちインターロイキン23、インターロイキン33、トロンボポエチン、胸腺間質リンホポエチンは対照レベルの10倍以上高かく、新たに形成される T 細胞の産生が減少していた。
メリーランド州ベセスダにある国立がん研究所小児腫瘍部門のナオミ・テイラー医学博士は、この研究を「心胸部疾患を受けている患者のケアに重要な影響を与える画期的な研究である」と評価し、避けられるのであれば胸腺全摘に強く反対している。
これまでの研究では、成人の胸腺が病理学的条件下でも生理学的条件下でもTリンパ球を産生し続けることが示されており、今回の研究はその機能の重要な役割を裏付けていると同氏は指摘した。
胸腺摘出術を受けた患者の免疫環境は、免疫調節異常や炎症を引き起こすことが知られているサイトカイン環境に偏っており、この微小環境に寄与するメカニズムは明らかではないが、胸腺がこの器官への成熟T細胞の生理学的再循環を通じてT細胞機能を調節しているのではないかと推測している。
出典文献
Health Consequences of Thymus Removal in Adults
List of authors.
Kameron A. Kooshesh, Brody H. Foy, David B. Sykes, et al.
N Engl J Med 2023; 389:406-417 DOI: 10.1056/NEJMoa2302892
引用文献
Routinely Removed Organ Linked to Increased Mortality, Cancer Risk
— Cardiothoracic surgery often cuts out this little organ as irrelevant. Big mistake, study says
by Crystal Phend, Contributing Editor, MedPage Today August 2, 2023
本研究では、成人の胸腺は免疫能力と全体的な健康を維持するために必要であるという仮説を基に調査。
胸腺切除を受けずに同様の心臓胸部手術を受けた人口統計学的に一致する対照と、胸腺切除を受けた成人患者の死亡、癌、および自己免疫疾患のリスクを比較。また、T細胞産生と血漿サイトカインレベルも患者のサブグループで比較した。
この研究では、マス・ジェネラル・ブリガム・リサーチ患者データ登録を使用して、1993年1月から2020年3月までにマサチューセッツ総合病院で胸腺摘出術を受けた成人1,420人全員を特定した。手術後90日以内に死亡した患者、または手術後5年以内に非腹腔鏡下心臓手術を受けた患者は除外された。
2000年1月から12月までに同センターで非腹腔鏡心臓手術を受け、胸腺摘出術の既往のない成人6,021人全員を性別、人種、術前状態（感染症、がん、自己免疫疾患）、年齢（5歳以内）でマッチングした。死亡率や心臓手術の繰り返しを除外し、対照群は術前に心不全が存在する可能性はなかった。
手術後5年時点で、全死因死亡率は胸腺摘出群の方が対照群より約2倍高かった（8.1％対2.8％、相対リスク2.9、95％信頼区間[CI]1.7～4.8）。
癌のリスク (7.4% vs. 3.7%; 相対リスク、2.0; 95% CI、1.3 ～ 3.2)。 自己免疫疾患のリスクは、一次コホート全体では両群間で実質的な差はなかったが（相対リスク、1.1、95％CI、0.8～1.4）、術前感染症、癌、または自己免疫疾患の罹患者を除外すると差が見出された（12.3% vs. 7.9%; 相対リスク、1.5; 95% CI、1.02 ～ 2.2）。
全死因死亡率は 8.1% vs 2.8% (相対リスク [RR] 2.9、95% CI 1.7-4.8)で、約3倍。
5年以上の追跡調査（対応する対照の有無にかかわらず）を行った全患者を対象とした分析では、胸腺摘出群の全死因死亡率が米国一般人口よりも高かく（9.0％対5.2％）、癌による死亡率（2.3％対1.5％）も高かった。
T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された患者のサブグループ（胸腺摘出群22名、対照群19名、平均追跡調査、術後14.2年）において、胸腺摘出を受けた患者は新たなT細胞産生が減少した。 対照と比較した CD4+ および CD8+ リンパ球 (平均 CD4+ シグナル結合 T 細胞受容体切除円 [sjTREC] 数、DNA 1 マイクログラムあたり 1451 対 526 [P=0.009]; CD8+ sjTREC 数の平均、DNA 1 マイクログラムあたり 1466 対 447 [ P<0.001])、血液中の炎症誘発性サイトカインレベルが高くなった。
この研究には、メカニズムの解明のためにいくつかの血液検査も行われている。術後平均14.2年の追跡調査を受けた22人の胸腺摘出群患者と19人の対照群患者のサブセットで、T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された。
胸腺摘出群と対照群では15の異なるサイトカインのレベルが大きく変化したが、そのうちインターロイキン23、インターロイキン33、トロンボポエチン、胸腺間質リンホポエチンは対照レベルの10倍以上高かく、新たに形成される T 細胞の産生が減少していた。
メリーランド州ベセスダにある国立がん研究所小児腫瘍部門のナオミ・テイラー医学博士は、この研究を「心胸部疾患を受けている患者のケアに重要な影響を与える画期的な研究である」と評価し、避けられるのであれば胸腺全摘に強く反対している。
これまでの研究では、成人の胸腺が病理学的条件下でも生理学的条件下でもTリンパ球を産生し続けることが示されており、今回の研究はその機能の重要な役割を裏付けていると同氏は指摘した。
胸腺摘出術を受けた患者の免疫環境は、免疫調節異常や炎症を引き起こすことが知られているサイトカイン環境に偏っており、この微小環境に寄与するメカニズムは明らかではないが、胸腺がこの器官への成熟T細胞の生理学的再循環を通じてT細胞機能を調節しているのではないかと推測している。
出典文献
Health Consequences of Thymus Removal in Adults
List of authors.
Kameron A. Kooshesh, Brody H. Foy, David B. Sykes, et al.
N Engl J Med 2023; 389:406-417 DOI: 10.1056/NEJMoa2302892
引用文献
Routinely Removed Organ Linked to Increased Mortality, Cancer Risk
— Cardiothoracic surgery often cuts out this little organ as irrelevant. Big mistake, study says
by Crystal Phend, Contributing Editor, MedPage Today August 2, 2023
2023-08-03 15:58
長いテロメアが有利とは限らない [医学一般の話題]
長いテロメアに関連する遺伝子のPOT1にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人は、一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因を有し、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌、上皮組織、間葉組織、神経組織を含む様々な良性および悪性新生物に罹患していた。これらの表現型は、細胞寿命の延長とテロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。
テロメアの短縮は細胞の老化メカニズムの要因として考えられており、テロメア短縮症候群は加齢に関連した疾患を引き起こす。 しかし、長いテロメアが有利であるかはよく解っていない。
本研究では、テロメア関連遺伝子 POT1 にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人と、非保有者の血縁者における老化と癌の臨床的および分子的特徴を調べた。
コホートは、17人のPOT1変異保有者と21人の非保有者親族、その後変異保有者6人。
が追加された。
POT1 変異保有者の大多数 (13 人中 9 人) は長いテロメア (99 パーセンタイル以上) を有していた。 POT1 変異保有者は、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌に加え、上皮組織、間葉組織、神経組織を含むさまざまな良性および悪性新生物に罹患していた。
POT1 変異保有者 18 人中 5 人 (28%) は T 細胞クローン性を有し、12 人中 8 人 (67%)は潜在的なクローン性造血を有していた。クローン造血の素因には常染色体優性の遺伝パターンがあり、また年齢とともに浸透度も増加した。体細胞DNMT3AおよびJAK2ホットスポット変異が一般的であり、これら、およびその他の体細胞ドライバー変異は恐らく人生の最初の数十年間に生じ、それらの系統は二次的により高い変異負荷を蓄積した。
さらに、続く世代では、遺伝的予期（つまり、病気の発症がますます早期になる）が示された。典型的な加齢に伴うテロメア短縮を示した非キャリアの親族とは対照的に、POT1 変異キャリアは 2 年間テロメア長を維持した。
結論として、長いテロメアに関連する POT1変異は一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因となり、これらの表現型のリスクは、細胞の寿命の延長と、テロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。
出典文献
Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome
List of authors.
Emily A. DeBoy, Michael G. Tassia, Kristen E. Schratz, et al.
N Engl J Med 2023; 388:2422-2433 DOI: 10.1056/NEJMoa2300503
テロメアの短縮は細胞の老化メカニズムの要因として考えられており、テロメア短縮症候群は加齢に関連した疾患を引き起こす。 しかし、長いテロメアが有利であるかはよく解っていない。
本研究では、テロメア関連遺伝子 POT1 にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人と、非保有者の血縁者における老化と癌の臨床的および分子的特徴を調べた。
コホートは、17人のPOT1変異保有者と21人の非保有者親族、その後変異保有者6人。
が追加された。
POT1 変異保有者の大多数 (13 人中 9 人) は長いテロメア (99 パーセンタイル以上) を有していた。 POT1 変異保有者は、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌に加え、上皮組織、間葉組織、神経組織を含むさまざまな良性および悪性新生物に罹患していた。
POT1 変異保有者 18 人中 5 人 (28%) は T 細胞クローン性を有し、12 人中 8 人 (67%)は潜在的なクローン性造血を有していた。クローン造血の素因には常染色体優性の遺伝パターンがあり、また年齢とともに浸透度も増加した。体細胞DNMT3AおよびJAK2ホットスポット変異が一般的であり、これら、およびその他の体細胞ドライバー変異は恐らく人生の最初の数十年間に生じ、それらの系統は二次的により高い変異負荷を蓄積した。
さらに、続く世代では、遺伝的予期（つまり、病気の発症がますます早期になる）が示された。典型的な加齢に伴うテロメア短縮を示した非キャリアの親族とは対照的に、POT1 変異キャリアは 2 年間テロメア長を維持した。
結論として、長いテロメアに関連する POT1変異は一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因となり、これらの表現型のリスクは、細胞の寿命の延長と、テロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。
出典文献
Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome
List of authors.
Emily A. DeBoy, Michael G. Tassia, Kristen E. Schratz, et al.
N Engl J Med 2023; 388:2422-2433 DOI: 10.1056/NEJMoa2300503
2023-07-05 20:54
更年期ホルモン療法は認知症発症に関連する [医学一般の話題]
更年期ホルモン療法は、55 歳以下で治療を受けた女性であっても、全原因認知症およびアルツハイマー病発症と正の相関があった。
参加者は、2000年から2018年の間に、認知症の既往歴や更年期ホルモン療法の使用に対する禁忌を持たない50～60歳のデンマーク人女性全員から、2000年から2018年の間に認知症の発症症例5589例と年齢が一致する対照者55 890名が特定された。
研究デザインは“nested case-control study”。メインアウトカムは、初めての診断または認知症特有の薬剤の初回使用によって定義される、すべての原因の認知症に対する 95% 信頼区間で調整されたハザード比。
エストロジェン・プロジェストジェン療法群は非治療群と比べ、全原因認知症の割合が24％高かった(hazard ratio 1.24 (95% confidence interval 1.17 to 1.33)。使用期間が長くなるとハザード比はより高くなり、使用期間1 年以下で1.21 (1.09 ～ 1.35)、12 年を超える場合は 1.74 (1.45 ～ 2.10)。
無作為化二重盲検プラシーボ対照試験である“Women’s Health Initiative Memory Study”において（2003年）、更年期のホルモン療法は認知症のリスク増加と関連していることが報告された。しかし、この試験には65歳以上の女性のみが含まれていた。
その後の2 つの小規模なランダム化比較試験では、閉経後の女性におけるエストロジェン使用と認知機能低下との間に関連性がないと報告されたが、試験対象集団は高度に選択されていた。エストロジェンは神経保護特性と神経損傷特性の両方を持つことが知られていることや、個々の研究の問題点もあり、更年期ホルモン療法が認知症リスクに及ぼす正確な影響は不明。
世界中で、男性よりも女性の方が認知症に罹患している。生存率の差を調整したとしても、女性の認知症発症率は男性に比べて高く、女性の性別に関連する危険因子の存在が示唆される。
本研究で、全国的なnested case-control 型症例対照研究の結果、エストロジェンとプロジェストジェンによる曝露は、全原因認知症、遅発性認知症、アルツハイマー病の発症率の増加と関連することが示された。治療期間の延長は、認知症発症の危険率の増加と関連し、継続的および周期的な治療も同様に全原因型認知症の発症と関連していた。
一方、プロジェストジェンのみおよび膣エストロジェンによる治療は、認知症の発症と関連しなかった。
これらの所見が、認知症リスクに対する更年期ホルモン療法の実際の効果を表しているのか、あるいはこれらの治療が必要な女性の潜在的な素因を反映しているのかを判断するには、さらなる研究が必要であると記されている。
出典文献
Menopausal hormone therapy and dementia: nationwide, nested case-control study
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-072770 (Published 28 June 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e072770
参加者は、2000年から2018年の間に、認知症の既往歴や更年期ホルモン療法の使用に対する禁忌を持たない50～60歳のデンマーク人女性全員から、2000年から2018年の間に認知症の発症症例5589例と年齢が一致する対照者55 890名が特定された。
研究デザインは“nested case-control study”。メインアウトカムは、初めての診断または認知症特有の薬剤の初回使用によって定義される、すべての原因の認知症に対する 95% 信頼区間で調整されたハザード比。
エストロジェン・プロジェストジェン療法群は非治療群と比べ、全原因認知症の割合が24％高かった(hazard ratio 1.24 (95% confidence interval 1.17 to 1.33)。使用期間が長くなるとハザード比はより高くなり、使用期間1 年以下で1.21 (1.09 ～ 1.35)、12 年を超える場合は 1.74 (1.45 ～ 2.10)。
無作為化二重盲検プラシーボ対照試験である“Women’s Health Initiative Memory Study”において（2003年）、更年期のホルモン療法は認知症のリスク増加と関連していることが報告された。しかし、この試験には65歳以上の女性のみが含まれていた。
その後の2 つの小規模なランダム化比較試験では、閉経後の女性におけるエストロジェン使用と認知機能低下との間に関連性がないと報告されたが、試験対象集団は高度に選択されていた。エストロジェンは神経保護特性と神経損傷特性の両方を持つことが知られていることや、個々の研究の問題点もあり、更年期ホルモン療法が認知症リスクに及ぼす正確な影響は不明。
世界中で、男性よりも女性の方が認知症に罹患している。生存率の差を調整したとしても、女性の認知症発症率は男性に比べて高く、女性の性別に関連する危険因子の存在が示唆される。
本研究で、全国的なnested case-control 型症例対照研究の結果、エストロジェンとプロジェストジェンによる曝露は、全原因認知症、遅発性認知症、アルツハイマー病の発症率の増加と関連することが示された。治療期間の延長は、認知症発症の危険率の増加と関連し、継続的および周期的な治療も同様に全原因型認知症の発症と関連していた。
一方、プロジェストジェンのみおよび膣エストロジェンによる治療は、認知症の発症と関連しなかった。
これらの所見が、認知症リスクに対する更年期ホルモン療法の実際の効果を表しているのか、あるいはこれらの治療が必要な女性の潜在的な素因を反映しているのかを判断するには、さらなる研究が必要であると記されている。
出典文献
Menopausal hormone therapy and dementia: nationwide, nested case-control study
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-072770 (Published 28 June 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e072770
2023-06-30 16:02
非ステロイド性抗炎症薬は2型糖尿病患者の心不全発症リスク増加に関連する [医学一般の話題]
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は一般的に広く使用されているが、2 型糖尿病患者では偶発性心不全 (HF) 発症による入院リスクの増加に関連していた。2型糖尿病患者に NSAID を処方する場合は個別のリスク評価が推奨されると、研究者らは述べています。
NSAIDの使用は体液貯留と血管内皮機能不全に関連しており、2 型糖尿病 (T2DM) は、腎機能の低下と潜在性心筋症の両方に関連しています。
著者らは、2 型糖尿病患者におけるNSAID の短期間使用がその後のHFの発症につながる可能性がある、という仮説を基に調査しました。
デンマークの全国的な登録から1998 年から 2021 年の間に T2DM と診断された患者を特定し、診断の 120 日前に HF、リウマチ性疾患、または NSAID の非使用患者を対象にして調査。
NSAID と初めての HF 入院との関連性を、28 日間の暴露ウィンドウを使用した症例クロスオーバー デザインを使用して評価。
2 型糖尿病患者 331,189 人中23,308 人の患者がフォローアップ中に HFで入院し、患者の16% が1 年以内に少なくとも1 回 NSAIDを使用。NSAID の短期使用は心不全による入院リスクの43％の増加と関連し (OR: 1.43; 95% CI: 1.27-1.63)、特に 80 歳以上のサブグループでは78％と顕著でした (OR: 1.78; 95% CI: 1.39-2.28)。
これらの患者は、HbA1cの管理が不十分でしたが(OR 1.68、95% CI 1.00-2.88）、抗糖尿病治療の強度には関係なく、HbA1cレベルが正常な患者ではリスクは増加しませんでした。また、以前に処方されていない新規のNSAIDsユーザーではORは2.71（95% CI 1.78-4.23)でした。
さまざまな NSAIDs が COX-1 と COX-2 の両方のアイソフォームで酵素シクロオキシゲナーゼ (COX) を可逆的に阻害しますが、それらの COX選択性と関連する心血管リスクは様々です。ナプロキセンは心血管イベントのリスクが最も低く、ジクロフェナクは最も心血管リスクが高いことが示唆されています。
NSAIDs は体液貯留と血圧に潜在的な心毒性作用を持っていますが、この研究では、初めての心不全入院後の 5 年間の死亡リスクは、NSAID に曝露した患者と曝露していない患者で同等でした。 NSAID は一時的な体液過多以上のものである可能性があると述べています。
この研究の制限として、時間変動および残留交絡と選択バイアスの可能性、および研究者が一時的な暴露による短期的影響しか捉えられなかったという事実、さらに、観察研究であるため因果関係は立証できません。
出典文献
Heart Failure Following Anti-Inflammatory Medications in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
Anders Holt, Jarl E. Strange, Nina Nouhravesh, et al.
J Am Coll Cardiol. 2023 Apr, 81 (15) 1459–1470
NSAIDの使用は体液貯留と血管内皮機能不全に関連しており、2 型糖尿病 (T2DM) は、腎機能の低下と潜在性心筋症の両方に関連しています。
著者らは、2 型糖尿病患者におけるNSAID の短期間使用がその後のHFの発症につながる可能性がある、という仮説を基に調査しました。
デンマークの全国的な登録から1998 年から 2021 年の間に T2DM と診断された患者を特定し、診断の 120 日前に HF、リウマチ性疾患、または NSAID の非使用患者を対象にして調査。
NSAID と初めての HF 入院との関連性を、28 日間の暴露ウィンドウを使用した症例クロスオーバー デザインを使用して評価。
2 型糖尿病患者 331,189 人中23,308 人の患者がフォローアップ中に HFで入院し、患者の16% が1 年以内に少なくとも1 回 NSAIDを使用。NSAID の短期使用は心不全による入院リスクの43％の増加と関連し (OR: 1.43; 95% CI: 1.27-1.63)、特に 80 歳以上のサブグループでは78％と顕著でした (OR: 1.78; 95% CI: 1.39-2.28)。
これらの患者は、HbA1cの管理が不十分でしたが(OR 1.68、95% CI 1.00-2.88）、抗糖尿病治療の強度には関係なく、HbA1cレベルが正常な患者ではリスクは増加しませんでした。また、以前に処方されていない新規のNSAIDsユーザーではORは2.71（95% CI 1.78-4.23)でした。
さまざまな NSAIDs が COX-1 と COX-2 の両方のアイソフォームで酵素シクロオキシゲナーゼ (COX) を可逆的に阻害しますが、それらの COX選択性と関連する心血管リスクは様々です。ナプロキセンは心血管イベントのリスクが最も低く、ジクロフェナクは最も心血管リスクが高いことが示唆されています。
NSAIDs は体液貯留と血圧に潜在的な心毒性作用を持っていますが、この研究では、初めての心不全入院後の 5 年間の死亡リスクは、NSAID に曝露した患者と曝露していない患者で同等でした。 NSAID は一時的な体液過多以上のものである可能性があると述べています。
この研究の制限として、時間変動および残留交絡と選択バイアスの可能性、および研究者が一時的な暴露による短期的影響しか捉えられなかったという事実、さらに、観察研究であるため因果関係は立証できません。
出典文献
Heart Failure Following Anti-Inflammatory Medications in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
Anders Holt, Jarl E. Strange, Nina Nouhravesh, et al.
J Am Coll Cardiol. 2023 Apr, 81 (15) 1459–1470
2023-04-11 21:23
インターフェロン遮断薬がマクロファージ活性化症候群を寛解させた [医学一般の話題]
小規模試験の結果、リウマチ性疾患の重篤な合併症であるマクロファージ活性化症候群 (MAS)の治療にインターフェロン-ガンマ(IFNγ)阻害剤の有望性が示された。
MAS は疾患名ではなく、“過剰な炎症状態”を指す病態名で、全身性若年性特発性関節炎 (sJIA) および成人発症スティル病 (AOSD) の合併症でしばしば重症となり致死的な経過をたどるため、ステロイドなどによる強力な免疫抑制療法が行われる。
この研究の目的は、インターフェロン-ガンマ(IFNγ)の阻害剤であるエマパルマブ（Gamifant）の有効性と安全性を評価すること。その結果、高用量のコルチコステロイドに反応しなかったMASの患者 14 人中13 人が、エマパルマブにより中央値 25 日間で寛解を達成した。
結論として、エマパルマブによる IFNγ の中和は、高用量グルココルチコイドに失敗した患者の sJIA または AOSD に続発する MAS を迅速に寛解させる。
MAS は疾患名ではなく，“過剰な炎症状態”を指す病態名であり、外因子（ウイルス，細菌，真菌などの感染因子や薬剤）や内因子（自己細胞のapoptosisやnecrosis により生じる破砕物など）によって活性化された、樹状細胞やマクロファージから産出される炎症性サイトカインの過剰状態（cytokine storm）による病態がMAS である。
MAS にかかわる炎症性サイトカインはinterferon（IFN）－γ、interleukin（IL）－1β、IL－6、IL－18、TNF－αなど。本症は、全身型の若年性特発性関節炎（JIA）や成人発症Still 病などの自己免疫・炎症疾患を基盤とすると考えられてきたが、一次性（遺伝性）および二次性（感染症、腫瘍性疾患、自己免疫・自己炎症疾患など）血球貪食リンパ組織球症（HLH）と多くの点で類似している。また、急性リンパ性白血病の治療薬として開発された生物学的製剤の1つである、blinatumomab の治療中に生じる“cytokine release syndrome”もMAS とする考え方も提案されているとのこと。
私は、恥ずかしながらこの疾患を知らなかったので何も言えませんが、自己免疫疾患による炎症を寛解できるのであれば素晴らしいことであり、多くの患者さんにとって吉報と言えます。
出典文献
Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome
De Benedetti F, et al
Ann Rheum Dis 2023; DOI: 10.1136/ard-2022-223739. http://orcid.org/0000-0002-9834-9619
MAS は疾患名ではなく、“過剰な炎症状態”を指す病態名で、全身性若年性特発性関節炎 (sJIA) および成人発症スティル病 (AOSD) の合併症でしばしば重症となり致死的な経過をたどるため、ステロイドなどによる強力な免疫抑制療法が行われる。
この研究の目的は、インターフェロン-ガンマ(IFNγ)の阻害剤であるエマパルマブ（Gamifant）の有効性と安全性を評価すること。その結果、高用量のコルチコステロイドに反応しなかったMASの患者 14 人中13 人が、エマパルマブにより中央値 25 日間で寛解を達成した。
結論として、エマパルマブによる IFNγ の中和は、高用量グルココルチコイドに失敗した患者の sJIA または AOSD に続発する MAS を迅速に寛解させる。
MAS は疾患名ではなく，“過剰な炎症状態”を指す病態名であり、外因子（ウイルス，細菌，真菌などの感染因子や薬剤）や内因子（自己細胞のapoptosisやnecrosis により生じる破砕物など）によって活性化された、樹状細胞やマクロファージから産出される炎症性サイトカインの過剰状態（cytokine storm）による病態がMAS である。
MAS にかかわる炎症性サイトカインはinterferon（IFN）－γ、interleukin（IL）－1β、IL－6、IL－18、TNF－αなど。本症は、全身型の若年性特発性関節炎（JIA）や成人発症Still 病などの自己免疫・炎症疾患を基盤とすると考えられてきたが、一次性（遺伝性）および二次性（感染症、腫瘍性疾患、自己免疫・自己炎症疾患など）血球貪食リンパ組織球症（HLH）と多くの点で類似している。また、急性リンパ性白血病の治療薬として開発された生物学的製剤の1つである、blinatumomab の治療中に生じる“cytokine release syndrome”もMAS とする考え方も提案されているとのこと。
私は、恥ずかしながらこの疾患を知らなかったので何も言えませんが、自己免疫疾患による炎症を寛解できるのであれば素晴らしいことであり、多くの患者さんにとって吉報と言えます。
出典文献
Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome
De Benedetti F, et al
Ann Rheum Dis 2023; DOI: 10.1136/ard-2022-223739. http://orcid.org/0000-0002-9834-9619
2023-04-05 14:36
1 型糖尿病に対する集中的血糖コントロールは膵臓ベータ細胞機能を改善しない [医学一般の話題]
新たに 1型糖尿病と診断された若者を対象とした多施設ランダム化試験の結果、自動インスリン投与を含む集中的な糖尿病管理によって達成された血糖コントロールは、52週における膵臓 C ペプチド分泌低下を改善しなかった。
げっ歯類モデルにおける研究によって、1型糖尿病の診断直後に始まるグルコースレベルの正常化は糖毒性を減少させてベータ細胞機能を維持するのに役立つと仮定されている。しかし、これまでの研究は厳格な血糖目標を達成できないため効果の確認が妨げられてきた。
技術の進歩にもかかわらず、1 型糖尿病の若者は、ヘモグロビン A1c (HbA1c) レベルを 7% 未満にするという米国糖尿病協会による血糖値の目標を30% 未満しか達成できていない。
本研究の目的は、新たに 1型糖尿病と診断された若年者のグルコースレベルの正常化を達成するために集中的な糖尿病管理を行い、膵臓ベータ細胞機能の維持に対する有効性を判断することにあった（効果は無いと思うのですが）。
新たにステージ 3 (臨床的に明らかな) 1 型糖尿病と診断された、7 歳から 17 歳の若者を対象とした無作為化試験。自動インスリン送達システムの使用を含む、集中的な糖尿病管理を行い、52 週間後のベータ細胞機能の保存に対する効果を評価。
参加者は113 人 (平均年齢 [SD]11.8歳 [2.8]、女性 49 人 [43%]。診断から無作為化までの平均期間24日 [SD][5日]のうち、108人 (96%) が試験を完了。
曲線下の平均 C ペプチド面積（C-peptide area under the curve：AUC)の平均は、集中管理群でベースラインの 0.57 pmol/mLから診断後52週で 0.45 pmol/mLに減少し、標準治療群では0.60pmol/mLから0.50 pmol/mL に減少 (調整済み)。 52 週での差は-0.01 [95% CI、-0.11 ～ 0.10]; P = 0.89; どちらのグループも、ベースラインから 13 週まで平均 C ペプチド AUC が僅かに増加し、その後減少。
継続的なグルコースモニタリングで測定された70 ～ 180 mg/dLの目標範囲内の平均時間は、52 週で集中管理グループで78% であったのに対し、標準治療グループでは 64% (調整差、16% [95% CI 、10%～22%])。 各グループで重度の低血糖イベントが 1 件、糖尿病性ケトアシドーシス イベントが 1 件発生。
プロトコルごとの感度分析により一次分析と一致する結果が得られ、サブグループでも一貫していた。
この研究は、診断直後に始まる血糖値の正常化がベータ細胞機能を維持できるという仮説を検証するために、現在可能な限り正常な血糖値に近づけようとする試みでした。しかし、新たに1型糖尿病と診断された若者では、自動インスリン投与を含む集中的な糖尿病管理によって優れた血糖コントロールが達成されましたが、52 週での膵臓 C ペプチド分泌の低下は阻止できませんでした。
しかし、私には「今更か？」という疑問が残ります。すでに、数十年前の内科系の雑誌において、1型糖尿病患者では、血糖値をコントロールしている間にも膵臓のβ細胞の破壊は進行すると、記載されていたように記憶しています（文献のコピーを探すのは面倒なので確認はしていませんが）。
1型糖尿病は自己免疫疾患であり、糖毒性の軽減はともかくとして、血糖値を下げることで疾患自体の進行を止めることは不可能と思われますが。
出典文献
Effect of Tight Glycemic Control on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes
A Randomized Clinical Trial.
Jennifer McVean, Gregory P. Forlenza, Roy W. Beck, et al.
JAMA. 2023;329(12):980-989. doi:10.1001/jama.2023.2063
げっ歯類モデルにおける研究によって、1型糖尿病の診断直後に始まるグルコースレベルの正常化は糖毒性を減少させてベータ細胞機能を維持するのに役立つと仮定されている。しかし、これまでの研究は厳格な血糖目標を達成できないため効果の確認が妨げられてきた。
技術の進歩にもかかわらず、1 型糖尿病の若者は、ヘモグロビン A1c (HbA1c) レベルを 7% 未満にするという米国糖尿病協会による血糖値の目標を30% 未満しか達成できていない。
本研究の目的は、新たに 1型糖尿病と診断された若年者のグルコースレベルの正常化を達成するために集中的な糖尿病管理を行い、膵臓ベータ細胞機能の維持に対する有効性を判断することにあった（効果は無いと思うのですが）。
新たにステージ 3 (臨床的に明らかな) 1 型糖尿病と診断された、7 歳から 17 歳の若者を対象とした無作為化試験。自動インスリン送達システムの使用を含む、集中的な糖尿病管理を行い、52 週間後のベータ細胞機能の保存に対する効果を評価。
参加者は113 人 (平均年齢 [SD]11.8歳 [2.8]、女性 49 人 [43%]。診断から無作為化までの平均期間24日 [SD][5日]のうち、108人 (96%) が試験を完了。
曲線下の平均 C ペプチド面積（C-peptide area under the curve：AUC)の平均は、集中管理群でベースラインの 0.57 pmol/mLから診断後52週で 0.45 pmol/mLに減少し、標準治療群では0.60pmol/mLから0.50 pmol/mL に減少 (調整済み)。 52 週での差は-0.01 [95% CI、-0.11 ～ 0.10]; P = 0.89; どちらのグループも、ベースラインから 13 週まで平均 C ペプチド AUC が僅かに増加し、その後減少。
継続的なグルコースモニタリングで測定された70 ～ 180 mg/dLの目標範囲内の平均時間は、52 週で集中管理グループで78% であったのに対し、標準治療グループでは 64% (調整差、16% [95% CI 、10%～22%])。 各グループで重度の低血糖イベントが 1 件、糖尿病性ケトアシドーシス イベントが 1 件発生。
プロトコルごとの感度分析により一次分析と一致する結果が得られ、サブグループでも一貫していた。
この研究は、診断直後に始まる血糖値の正常化がベータ細胞機能を維持できるという仮説を検証するために、現在可能な限り正常な血糖値に近づけようとする試みでした。しかし、新たに1型糖尿病と診断された若者では、自動インスリン投与を含む集中的な糖尿病管理によって優れた血糖コントロールが達成されましたが、52 週での膵臓 C ペプチド分泌の低下は阻止できませんでした。
しかし、私には「今更か？」という疑問が残ります。すでに、数十年前の内科系の雑誌において、1型糖尿病患者では、血糖値をコントロールしている間にも膵臓のβ細胞の破壊は進行すると、記載されていたように記憶しています（文献のコピーを探すのは面倒なので確認はしていませんが）。
1型糖尿病は自己免疫疾患であり、糖毒性の軽減はともかくとして、血糖値を下げることで疾患自体の進行を止めることは不可能と思われますが。
出典文献
Effect of Tight Glycemic Control on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes
A Randomized Clinical Trial.
Jennifer McVean, Gregory P. Forlenza, Roy W. Beck, et al.
JAMA. 2023;329(12):980-989. doi:10.1001/jama.2023.2063
2023-04-04 14:29
サッカー選手は神経変性疾患のリスクが高い [医学一般の話題]
このコホート研究では、スウェーデンのトップのサッカー選手は、集団対照と比較して神経変性疾患のリスクが増加したと報告されている。
1924 年 8 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日までの間に、スウェーデンの top Swedish divisionで少なくとも 1 試合をプレーした 7,386 人のサッカー選手のうち、適格となった6,007 人の選手 (510 人のゴールキーパー)を対象として、56,168 人のマッチしたコントロールと比較。
評価したのは、サッカー選手と対照群の神経変性疾患のリスクで、死亡診断書に記録された診断、入院および外来受診、または認知症の処方薬の使用であった。
2020 年 12 月 31 日までの追跡調査中に、6007 人のサッカー選手のうち 537 人 (8.9%) と 56,168 人のコントロールのうち 3,485 人 (6.2%) が神経変性疾患と診断された。神経変性疾患のリスクはサッカー選手の方が高く (ハザード比 [HR] 1.46 [95% CI 1.33–1.60])、アルツハイマー病やその他の認知症もサッカー選手が高かった(HR 1.62 [95% CI 1.47–1.78])。
神経変性疾患のリスクはoutfield playersがコントロールよりも高く (HR 1.50 [95% CI 1.36–1.65])、ゴールキーパーよりも高かった (HR 1.43 [1.03–1.99])。また、ゴールキーパーとコントロールでは差はなかった (HR 1.07 [0.78–1.47]) 。尚、サッカー選手の全死因死亡率は、コントロールよりもわずかに低かった（HR 0.95 [95% CI 0.91–0.99]）。
サッカー選手は神経変性疾患のリスクが高く、サッカー協会がヘディングを減らすために導入した最近の対策の安全性に対して疑問が生じている、と記されている。
出典文献
Neurodegenerative disease among male elite football (soccer) players in Sweden: a cohort study
Peter Ueda, Björn Pasternak, Carl-Emil Lim, Martin Neovius, Manzur Kader, et al.
THE LANCET, Open AccessPublished:March 16, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-2667(23)00027-0
1924 年 8 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日までの間に、スウェーデンの top Swedish divisionで少なくとも 1 試合をプレーした 7,386 人のサッカー選手のうち、適格となった6,007 人の選手 (510 人のゴールキーパー)を対象として、56,168 人のマッチしたコントロールと比較。
評価したのは、サッカー選手と対照群の神経変性疾患のリスクで、死亡診断書に記録された診断、入院および外来受診、または認知症の処方薬の使用であった。
2020 年 12 月 31 日までの追跡調査中に、6007 人のサッカー選手のうち 537 人 (8.9%) と 56,168 人のコントロールのうち 3,485 人 (6.2%) が神経変性疾患と診断された。神経変性疾患のリスクはサッカー選手の方が高く (ハザード比 [HR] 1.46 [95% CI 1.33–1.60])、アルツハイマー病やその他の認知症もサッカー選手が高かった(HR 1.62 [95% CI 1.47–1.78])。
神経変性疾患のリスクはoutfield playersがコントロールよりも高く (HR 1.50 [95% CI 1.36–1.65])、ゴールキーパーよりも高かった (HR 1.43 [1.03–1.99])。また、ゴールキーパーとコントロールでは差はなかった (HR 1.07 [0.78–1.47]) 。尚、サッカー選手の全死因死亡率は、コントロールよりもわずかに低かった（HR 0.95 [95% CI 0.91–0.99]）。
サッカー選手は神経変性疾患のリスクが高く、サッカー協会がヘディングを減らすために導入した最近の対策の安全性に対して疑問が生じている、と記されている。
出典文献
Neurodegenerative disease among male elite football (soccer) players in Sweden: a cohort study
Peter Ueda, Björn Pasternak, Carl-Emil Lim, Martin Neovius, Manzur Kader, et al.
THE LANCET, Open AccessPublished:March 16, 2023
DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-2667(23)00027-0
2023-03-17 11:41
ヘリコバクター・ピロリが産生する外膜小胞は神経細胞損傷を引き起こす [医学一般の話題]
ヘリコバクターピロリ(Hp)は世界人口の50%に感染しており、特に、発展途上国でより一般的です。小児期に感染し、抗生物質治療をしない場合には一生胃に残ります。この慢性感染症のほとんどは無症候性ですが、時折、重度の胃炎および十二指腸の病状を引き起こして胃癌の発症を助長します。
また、最近の研究では、Hp感染と神経変性疾患を含むいくつかの胃外病状との間に直接的な関係が存在することが示されています(1.2.3.)。症例対照研究では、HPとアルツハイマー病およびパーキンソン病の重症度との関係性が明らかになっています(4.5.)。
細菌またはそれらが産生するナノサイズの外膜小胞(OMV)が脳に到達し、ニューロン/星状細胞に影響を与えるかは不明でした。本研究では、マウスへの全身(尾静脈注射)および経口投与後、HP OMVが脳にアクセスし、星状細胞を反応性へと変化させて神経損傷を促進することが確認されました。
また、アストロサイトに対するOMVの効果はインビトロでも確認され、NF-κB依存性であることが示されました。本研究は、HpOMVがニューロンと星状細胞など、胃外の疾患を引き起こすことを明らかにした最初の報告であると著者らは述べています。
OMVは、直径20〜450 nmの球形の二層膜由来のナノサイズの小胞で、正常な成長の一部として分泌されますが、この侵襲性の低い細菌の病原性を増幅する要因として機能する可能性があります。
＊
NF-κB（核内因子κB、nuclear factor-kappa B）はタンパク質複合体であり、免疫反応において中心的役割を果たす転写因子の一つであり、動物のほとんど全ての細胞に発現している。NF-κBはストレスやサイトカイン、紫外線などの刺激により活性化され、急性および慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシスなど多くの生理現象に関与している。NF-κB活性制御の不良はクローン病や関節リウマチなどの炎症性疾患をはじめとし、癌や敗血症性ショックなどの原因となり、特に悪性腫瘍では多くの場合NF-κBの恒常的活性化が認められる。さらにNF-κBはサイトメガロウイルス (CMV) やヒト免疫不全ウイルス (HIV) の増殖にも関与している。
＊
インターフェロンγ（IFN γ）は、II型インターフェロンとして知られるサイトカインで、抗原や炎症のトリガー後に、種々の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞、エフェクターリンパ球T細胞等）によって産生され、細菌、ウイルス、原虫感染症に対する免疫機構に関連して炎症反応に関与する。
出典文献
Helicobacter pylori outer membrane vesicles induce astrocyte reactivity through nuclear factor-κappa B activation and cause neuronal damage in vivo in a murine model
Esteban Palacios, Lorena Lobos-González, Simón Guerrero, Marcelo J. Kogan, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 66 (2023)
1.
Bravo D, Hoare A, Soto C, Valenzuela MA, Quest AF. Helicobacter pylori in human health and disease: mechanisms for local gastric and systemic effects. World J Gastroenterol. 2018;24(28):3071–89.
2.
Doulberis M, Kotronis G, Thomann R, Polyzos SA, Boziki M, Gialamprinou D, et al. Review: impact of Helicobacter pylori on Alzheimer’s disease: what do we know so far? Helicobacter. 2018;23(1):e12451.
3.
Franceschi F, Gasbarrini A, Polyzos SA, Kountouras J. Extragastric diseases and Helicobacter pylori. Helicobacter. 2015;20(Suppl 1):40–6.
4..
Dardiotis E, Tsouris Z, Mentis AA, Siokas V, Michalopoulou A, Sokratous M, et al. H. pylori and Parkinson’s disease: meta-analyses including clinical severity. Clin Neurol Neurosurg. 2018;175:16–24.
5.
Fu P, Gao M, Yung KKL. Association of intestinal disorders with Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. ACS Chem Neurosci. 2020;11(3):395–405.
また、最近の研究では、Hp感染と神経変性疾患を含むいくつかの胃外病状との間に直接的な関係が存在することが示されています(1.2.3.)。症例対照研究では、HPとアルツハイマー病およびパーキンソン病の重症度との関係性が明らかになっています(4.5.)。
細菌またはそれらが産生するナノサイズの外膜小胞(OMV)が脳に到達し、ニューロン/星状細胞に影響を与えるかは不明でした。本研究では、マウスへの全身(尾静脈注射)および経口投与後、HP OMVが脳にアクセスし、星状細胞を反応性へと変化させて神経損傷を促進することが確認されました。
また、アストロサイトに対するOMVの効果はインビトロでも確認され、NF-κB依存性であることが示されました。本研究は、HpOMVがニューロンと星状細胞など、胃外の疾患を引き起こすことを明らかにした最初の報告であると著者らは述べています。
OMVは、直径20〜450 nmの球形の二層膜由来のナノサイズの小胞で、正常な成長の一部として分泌されますが、この侵襲性の低い細菌の病原性を増幅する要因として機能する可能性があります。
＊
NF-κB（核内因子κB、nuclear factor-kappa B）はタンパク質複合体であり、免疫反応において中心的役割を果たす転写因子の一つであり、動物のほとんど全ての細胞に発現している。NF-κBはストレスやサイトカイン、紫外線などの刺激により活性化され、急性および慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシスなど多くの生理現象に関与している。NF-κB活性制御の不良はクローン病や関節リウマチなどの炎症性疾患をはじめとし、癌や敗血症性ショックなどの原因となり、特に悪性腫瘍では多くの場合NF-κBの恒常的活性化が認められる。さらにNF-κBはサイトメガロウイルス (CMV) やヒト免疫不全ウイルス (HIV) の増殖にも関与している。
＊
インターフェロンγ（IFN γ）は、II型インターフェロンとして知られるサイトカインで、抗原や炎症のトリガー後に、種々の免疫細胞（ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞、エフェクターリンパ球T細胞等）によって産生され、細菌、ウイルス、原虫感染症に対する免疫機構に関連して炎症反応に関与する。
出典文献
Helicobacter pylori outer membrane vesicles induce astrocyte reactivity through nuclear factor-κappa B activation and cause neuronal damage in vivo in a murine model
Esteban Palacios, Lorena Lobos-González, Simón Guerrero, Marcelo J. Kogan, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 66 (2023)
1.
Bravo D, Hoare A, Soto C, Valenzuela MA, Quest AF. Helicobacter pylori in human health and disease: mechanisms for local gastric and systemic effects. World J Gastroenterol. 2018;24(28):3071–89.
2.
Doulberis M, Kotronis G, Thomann R, Polyzos SA, Boziki M, Gialamprinou D, et al. Review: impact of Helicobacter pylori on Alzheimer’s disease: what do we know so far? Helicobacter. 2018;23(1):e12451.
3.
Franceschi F, Gasbarrini A, Polyzos SA, Kountouras J. Extragastric diseases and Helicobacter pylori. Helicobacter. 2015;20(Suppl 1):40–6.
4..
Dardiotis E, Tsouris Z, Mentis AA, Siokas V, Michalopoulou A, Sokratous M, et al. H. pylori and Parkinson’s disease: meta-analyses including clinical severity. Clin Neurol Neurosurg. 2018;175:16–24.
5.
Fu P, Gao M, Yung KKL. Association of intestinal disorders with Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. ACS Chem Neurosci. 2020;11(3):395–405.
2023-03-10 16:40
コクランレビューが示したマスク効果への疑問 [医学一般の話題]
コクランレビューによれば、地域社会におけるマスク着用は非着用と比較して、インフルエンザ様疾患（ILI）/新型コロナ様疾患の転帰に全く影響しなかった。
オックスフォード大学のTom Jefferson氏らは、急性呼吸器ウイルスの拡散を阻止または軽減するための身体的介入の有効性を評価することを目的に、論文データベース（CENTRAL、PubMed、Embaseほか）および2022年10月に登録された2試験から、後方引用と前方引用によるシステマティックレビューを行った。
論文の選択基準として、呼吸器系のウイルス感染を防ぐための物理的介入（入国時スクリーニング、隔離/検疫、物理的距離、個人保護具、手指衛生、マスク、眼鏡、うがい）を調査したランダム化比較試験（RCT）およびクラスターに関するRCTを検討した。
RCT の総数は 78 件、新規試験のうち 6 件は COVID-19 のパンデミック中に実施された。
医療用/サージカルマスクとマスクなしを比較した12件（うち10件はクラスターRCT、医療従事者による2件と地域での10件）によると、地域社会におけるマスク着用は非着用と比較して、インフルエンザ様疾患（ILI）/新型コロナ様疾患の転帰にほとんどあるいはまったく差がなかった。試験9件（27万6,917例）のリスク比[RR]は0.95（95%信頼区間[CI]：0.84～1.09、証拠の確実性：中程度）だった。
N95/P2人工呼吸器の使用は、医療用/外科用マスクと比較して検査室で確認されたインフルエンザ感染の客観的でより正確な結果にほとんどまたは全く影響を与えません（RR 1.10、95％CI 0.90から1.34; 5つの試験、8407人の参加者; 中程度の確実性の証拠）。
4カ国1,009 人の医療従事者を対象とした大規模な研究で、医療用/外科用マスクは N95 人工呼吸器に劣っていないことが観察された。
手指衛生に関する試験19件（うち9件の5万2,105例）によると、手指衛生の介入はコントロール（介入なし）と比較して、急性呼吸器感染症の患者数は相対的に14%減少した（RR：0.86、95%CI：0.81～0.90、証拠の確実性：中程度）。この大規模な研究は、メタ分析に含めるのに十分なデータがあった。
ガウンと手袋、フェイスシールド、入国時スクリーニングに関するRCTは見つからなかった。
但し、試験における偏りのリスクが高く、結果の測定値にばらつきがあり、研究時の介入群におけるアドヒアランスが比較的低いため、マスクの効果については不確実性が残っており確固たる結論を導き出すことはできない、と述べている。
出典文献
Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses.
Tom Jefferson, Liz Dooley, et al.
The Cochrane database of systematic reviews. 2023 Jan 30;1(1);CD006207. pii: CD006207.
オックスフォード大学のTom Jefferson氏らは、急性呼吸器ウイルスの拡散を阻止または軽減するための身体的介入の有効性を評価することを目的に、論文データベース（CENTRAL、PubMed、Embaseほか）および2022年10月に登録された2試験から、後方引用と前方引用によるシステマティックレビューを行った。
論文の選択基準として、呼吸器系のウイルス感染を防ぐための物理的介入（入国時スクリーニング、隔離/検疫、物理的距離、個人保護具、手指衛生、マスク、眼鏡、うがい）を調査したランダム化比較試験（RCT）およびクラスターに関するRCTを検討した。
RCT の総数は 78 件、新規試験のうち 6 件は COVID-19 のパンデミック中に実施された。
医療用/サージカルマスクとマスクなしを比較した12件（うち10件はクラスターRCT、医療従事者による2件と地域での10件）によると、地域社会におけるマスク着用は非着用と比較して、インフルエンザ様疾患（ILI）/新型コロナ様疾患の転帰にほとんどあるいはまったく差がなかった。試験9件（27万6,917例）のリスク比[RR]は0.95（95%信頼区間[CI]：0.84～1.09、証拠の確実性：中程度）だった。
N95/P2人工呼吸器の使用は、医療用/外科用マスクと比較して検査室で確認されたインフルエンザ感染の客観的でより正確な結果にほとんどまたは全く影響を与えません（RR 1.10、95％CI 0.90から1.34; 5つの試験、8407人の参加者; 中程度の確実性の証拠）。
4カ国1,009 人の医療従事者を対象とした大規模な研究で、医療用/外科用マスクは N95 人工呼吸器に劣っていないことが観察された。
手指衛生に関する試験19件（うち9件の5万2,105例）によると、手指衛生の介入はコントロール（介入なし）と比較して、急性呼吸器感染症の患者数は相対的に14%減少した（RR：0.86、95%CI：0.81～0.90、証拠の確実性：中程度）。この大規模な研究は、メタ分析に含めるのに十分なデータがあった。
ガウンと手袋、フェイスシールド、入国時スクリーニングに関するRCTは見つからなかった。
但し、試験における偏りのリスクが高く、結果の測定値にばらつきがあり、研究時の介入群におけるアドヒアランスが比較的低いため、マスクの効果については不確実性が残っており確固たる結論を導き出すことはできない、と述べている。
出典文献
Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses.
Tom Jefferson, Liz Dooley, et al.
The Cochrane database of systematic reviews. 2023 Jan 30;1(1);CD006207. pii: CD006207.
2023-02-19 11:47
早期乳癌における乳房温存手術後の放射線照射の省略は有害性に影響しない [医学一般の話題]
低リスクの早期乳癌患者における乳房温存手術後の放射線療法の省略は局所再発発生率の増加と関連していたが、遠隔再発や全生存率に有害な影響は認められなかった。
対象は、ホルモン受容体陽性、リンパ節陰性、T1またはT2原発性乳癌(最大寸法≤2cmの腫瘍)を有する65歳以上の女性。合計1326人の女性が登録され、乳房温存手術および補助内分泌療法で治療された。658人が乳房全体の照射(40〜50Gy)を受け、668人が照射を受けないようランダムに割り当てられた。
主要エンドポイントは局所乳癌再発。局所再発、乳癌特異的生存期間、最初のイベントとしての遠隔再発、および全生存期間を評価。
追跡期間中央値は9.1年で、10年以内の局所乳癌再発の累積発生率は、非放射線療法群で9.5%(95%信頼区間[CI]、6.8〜12.3)、放射線療法群で0.9%(95%CI、0.1〜1.7)で、非放射線療法群では10倍高くなった(ハザード比、10.4;95%CI、4.1〜26.1;P<0.001)。
非放射線治療群では局所再発は多かったが、10年間の遠隔再発発生率は非放射線治療群で1.6%(95%CI,0.4〜2.8)、放射線治療群で3.0%(95%CI,1.4〜4.5)と、非放射線治療群の方が低かった。
10年時点での全生存率は、非放射線治療群で80.8%(95%CI、77.2〜84.3)であったのに対し、放射線治療群では80.7%(95%CI、76.9〜84.3)と両群でほぼ同程度であった。局所再発の発生率および乳癌特異的生存率も両群間で有意差はなかった。
出典文献
Breast-Conserving Surgery with or without Irradiation in Early Breast Cancer
List of authors.
Ian H. Kunkler, Linda J. Williams, Wilma J.L. Jack, David A. Cameron, et al.
N Engl J Med 2023; 388:585-594 DOI: 10.1056/NEJMoa2207586
対象は、ホルモン受容体陽性、リンパ節陰性、T1またはT2原発性乳癌(最大寸法≤2cmの腫瘍)を有する65歳以上の女性。合計1326人の女性が登録され、乳房温存手術および補助内分泌療法で治療された。658人が乳房全体の照射(40〜50Gy)を受け、668人が照射を受けないようランダムに割り当てられた。
主要エンドポイントは局所乳癌再発。局所再発、乳癌特異的生存期間、最初のイベントとしての遠隔再発、および全生存期間を評価。
追跡期間中央値は9.1年で、10年以内の局所乳癌再発の累積発生率は、非放射線療法群で9.5%(95%信頼区間[CI]、6.8〜12.3)、放射線療法群で0.9%(95%CI、0.1〜1.7)で、非放射線療法群では10倍高くなった(ハザード比、10.4;95%CI、4.1〜26.1;P<0.001)。
非放射線治療群では局所再発は多かったが、10年間の遠隔再発発生率は非放射線治療群で1.6%(95%CI,0.4〜2.8)、放射線治療群で3.0%(95%CI,1.4〜4.5)と、非放射線治療群の方が低かった。
10年時点での全生存率は、非放射線治療群で80.8%(95%CI、77.2〜84.3)であったのに対し、放射線治療群では80.7%(95%CI、76.9〜84.3)と両群でほぼ同程度であった。局所再発の発生率および乳癌特異的生存率も両群間で有意差はなかった。
出典文献
Breast-Conserving Surgery with or without Irradiation in Early Breast Cancer
List of authors.
Ian H. Kunkler, Linda J. Williams, Wilma J.L. Jack, David A. Cameron, et al.
N Engl J Med 2023; 388:585-594 DOI: 10.1056/NEJMoa2207586
2023-02-16 14:10
慢性疼痛に対する抗うつ薬の有効性は示されなかった [医学一般の話題]
慢性疼痛状態に対する抗うつ薬の有効性、安全性、および忍容性に関する研究26件(156 件の独自の試験と 25,000 人を超える参加者を含む)におけるシステマティックレビューの結果、有効性に関する確実性の高いエビデンスを示したものはなかった。
4種の疼痛において、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）の有効性を示す確実性が「中」のエビデンスが確認された
研究グループは、病態別の疼痛に対する抗うつ薬の有効性、安全性、忍容性に関する包括的な概要を提示する目的で、系統的レビューのデータを統合して要約。
成人の疼痛について、抗うつ薬とプラシーボを比較した系統的レビューを対象として、PubMed、Embase、PsycINFO、Cochrane Central Register of Controlled Trialsなどのデータベースを基に（創設から2022年6月20日までに登録された文献）検索した。
主要アウトカムは疼痛。疼痛の連続アウトカムは、0（痛みなし）～100（最悪の痛み）の尺度に変換され、平均差（95％信頼区間[CI]）を求めた。2値アウトカムはリスク比が提示され、副次アウトカムは安全性と忍容性（有害事象による投与中止）であった。
得られた結果を、「有効」「有効でない」「結論に至らない」に分類した。エビデンスの確実性は、GRADE（grading of recommendations assessment, development, and evaluation）によって、推奨評価、発達、およびフレームワークの等級付けで評価した。
9件のレビューで、11の比較において、9種の疼痛に対していくつかの抗うつ薬がプラセボと比較して「有効」とのエビデンスが示された。その多くはSNRIの有効性を示すもので、6件のレビューで7種の疼痛に有効であった。
このうち確実性が「中」のエビデンスが得られたのは、いずれもSNRIの有効性が示されたのは、背部痛（平均差：－5.3、95％CI：－7.3～－3.3）、術後疼痛（多くが整形外科手術）（－7.3、－12.9～－1.7）、神経障害性疼痛（－6.8、－8.7～－4.8）、線維筋痛症（リスク比：1.4、95％CI：1.3～1.6）であった。
安全性および忍容性のデータのほとんどは不明確だった。SNRIは、化学療法による疼痛、背部痛、坐骨神経痛、変形性関節症の患者において有害事象のリスクを増加させたが、術後疼痛や緊張型頭痛ではそのようなことはなかった。
また、背部痛、坐骨神経痛、変形性関節症、機能性ディスペプシア、神経障害性疼痛、線維筋痛症のレビューでは、SNRIはプラセボより忍容性が低かった。
このシステマティックレビューの目的は、抗うつ薬の有効性について、疼痛状態のタイプの不均一性を考慮して各状態の有効性推定値を個別に評価することであった。
著者は、「これらの知見は、痛みに対して抗うつ薬を処方する際には、より微妙なアプローチが必要であることを示唆している」と述べている。
慢性疼痛は一般的で衰弱性があり、世界で約 5 人に 1 人が罹患しているとされている（？）。最も一般的には、腰痛などの筋骨格疾患であり、頭痛、口腔顔面痛、および内臓痛 (例: 腹部、骨盤、または性器）などがある。2021年の、国立衛生研究所による慢性原発性疼痛ガイドラインでは、抗うつ薬を除き、鎮痛剤の使用を明示的に推奨していない。
慢性疼痛は治療が困難であり、たとえば、最も一般的な非オピオイド薬治療であるパラセタモール (アセトアミノフェン) の有効性は不明です。非ステロイド性抗炎症薬は、有効性に対して、長期間使用した場合には深刻な有害事象が発生するリスクが高い。
このレビューの結果を見ても、抗うつ薬に明確な効果が認められなかった事実から、慢性疼痛の原因にうつ傾向が関与するという考えは否定されるべきだ。慢性疼痛を訴えている患者の脳における変化を理由として、脳に原因を求める拙速な考えには疑問を持つ。脳が信号を受けて痛み感覚が生まれ、それが長引けば何らかの変化も起きるだろう。しかし、そのことを持って、脳に原因があるとするのは本末転倒である。私には、原因を突き止められない故のごまかしに見える。真摯に原因を追及すべきであると言いたい。
出典文献
Efficacy, safety, and tolerability of antidepressants for pain in adults: overview of systematic reviews
Giovanni E Ferreira, Christina Abdel-Shaheed, Martin Underwood, et al.
BMJ 2023; 380 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-072415 (Published 01 February 2023)
4種の疼痛において、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）の有効性を示す確実性が「中」のエビデンスが確認された
研究グループは、病態別の疼痛に対する抗うつ薬の有効性、安全性、忍容性に関する包括的な概要を提示する目的で、系統的レビューのデータを統合して要約。
成人の疼痛について、抗うつ薬とプラシーボを比較した系統的レビューを対象として、PubMed、Embase、PsycINFO、Cochrane Central Register of Controlled Trialsなどのデータベースを基に（創設から2022年6月20日までに登録された文献）検索した。
主要アウトカムは疼痛。疼痛の連続アウトカムは、0（痛みなし）～100（最悪の痛み）の尺度に変換され、平均差（95％信頼区間[CI]）を求めた。2値アウトカムはリスク比が提示され、副次アウトカムは安全性と忍容性（有害事象による投与中止）であった。
得られた結果を、「有効」「有効でない」「結論に至らない」に分類した。エビデンスの確実性は、GRADE（grading of recommendations assessment, development, and evaluation）によって、推奨評価、発達、およびフレームワークの等級付けで評価した。
9件のレビューで、11の比較において、9種の疼痛に対していくつかの抗うつ薬がプラセボと比較して「有効」とのエビデンスが示された。その多くはSNRIの有効性を示すもので、6件のレビューで7種の疼痛に有効であった。
このうち確実性が「中」のエビデンスが得られたのは、いずれもSNRIの有効性が示されたのは、背部痛（平均差：－5.3、95％CI：－7.3～－3.3）、術後疼痛（多くが整形外科手術）（－7.3、－12.9～－1.7）、神経障害性疼痛（－6.8、－8.7～－4.8）、線維筋痛症（リスク比：1.4、95％CI：1.3～1.6）であった。
安全性および忍容性のデータのほとんどは不明確だった。SNRIは、化学療法による疼痛、背部痛、坐骨神経痛、変形性関節症の患者において有害事象のリスクを増加させたが、術後疼痛や緊張型頭痛ではそのようなことはなかった。
また、背部痛、坐骨神経痛、変形性関節症、機能性ディスペプシア、神経障害性疼痛、線維筋痛症のレビューでは、SNRIはプラセボより忍容性が低かった。
このシステマティックレビューの目的は、抗うつ薬の有効性について、疼痛状態のタイプの不均一性を考慮して各状態の有効性推定値を個別に評価することであった。
著者は、「これらの知見は、痛みに対して抗うつ薬を処方する際には、より微妙なアプローチが必要であることを示唆している」と述べている。
慢性疼痛は一般的で衰弱性があり、世界で約 5 人に 1 人が罹患しているとされている（？）。最も一般的には、腰痛などの筋骨格疾患であり、頭痛、口腔顔面痛、および内臓痛 (例: 腹部、骨盤、または性器）などがある。2021年の、国立衛生研究所による慢性原発性疼痛ガイドラインでは、抗うつ薬を除き、鎮痛剤の使用を明示的に推奨していない。
慢性疼痛は治療が困難であり、たとえば、最も一般的な非オピオイド薬治療であるパラセタモール (アセトアミノフェン) の有効性は不明です。非ステロイド性抗炎症薬は、有効性に対して、長期間使用した場合には深刻な有害事象が発生するリスクが高い。
このレビューの結果を見ても、抗うつ薬に明確な効果が認められなかった事実から、慢性疼痛の原因にうつ傾向が関与するという考えは否定されるべきだ。慢性疼痛を訴えている患者の脳における変化を理由として、脳に原因を求める拙速な考えには疑問を持つ。脳が信号を受けて痛み感覚が生まれ、それが長引けば何らかの変化も起きるだろう。しかし、そのことを持って、脳に原因があるとするのは本末転倒である。私には、原因を突き止められない故のごまかしに見える。真摯に原因を追及すべきであると言いたい。
出典文献
Efficacy, safety, and tolerability of antidepressants for pain in adults: overview of systematic reviews
Giovanni E Ferreira, Christina Abdel-Shaheed, Martin Underwood, et al.
BMJ 2023; 380 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-072415 (Published 01 February 2023)
2023-02-15 11:36
ウイルスへの曝露と神経変性疾患のリスク [医学一般の話題]
最近の調査結果では、エプスタイン- バーウイルスが多発性硬化症のリスク増加に関連付けられています。ウイルスへの暴露と神経変性疾患のリスクとの関連性を調べた本研究の結果、特に、肺炎を伴うインフルエンザは、研究された6つの神経変性疾患のうちの5つと有意に関連しました。
この研究では、FinnGen プロジェクトと UK Biobank (UKB) のリソースに問い合わせて、ウイルスへの曝露と、アルツハイマー病 (AD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、全般性認知症 (DEM) など、さまざまな一般的な神経変性疾患（NDD）との潜在的な関連性を調査。
（FinnGenのコホートは、300,000 人を超える個人のジェノタイピング データを利用できるフィンランドの全国的なバイオバンク）で、 UK Biobank (UKB)は英国の約 500,000 人の個人からのジェノタイピング データをホストする 。）
UKBの複製コホートの対照として、いかなる種類のNDDの罹患が無く、年齢が一致した（ベースライン年齢が60歳を超える）血縁関係のないヨーロッパ人の祖先96,390人のサブセットを使用。
FinnGen で 45 の重要な NDDとウイルスの関連が見つかり、UKB でこれらの関連付けのうち 22 が複製された。ハザード比が高いのは、viral encephalitis（FinnGen）の 30.72、 meningitisa（UKB）では62.20。
FinnGen では、ウイルス性脳炎の 406 例中 24 例が AD を発症 (5.9%)。 これは、同じ集団におけるADの一般的な有病率3%未満に比べて高い。認知症は、複数回のテスト修正後に最も再現性の高い関連性があり、ウイルス性脳炎、その他のウイルス性疾患、ウイルス性疣贅、すべてのインフルエンザ、インフルエンザと肺炎、およびウイルス性肺炎の 6 つのウイルス グループで有意な結果が示され、保護効果に関連するウイルスは無く、全てがNDDのリスク増加と関連した。
関連するウイルスの一部に対して現在ワクチンが利用可能であるため、ワクチン接種は神経変性疾患のリスクを軽減する方法となる可能性があります。インフルエンザと肺炎のワクチン接種は、AD と PD のリスクを軽減することがわかっています。しかし、これらの調査結果にもかかわらず、米国でのインフルエンザワクチン接種率は通常 50% 未満であり、帯状疱疹ワクチンの接種では、60 歳以上の人々の約 35%です。
但し、予防接種が NDD の予防に果たす役割についてはさらなる研究が必要です。NDD の臨床試験は一般的に長い追跡期間を必要とし、しばしば失敗に終わります。 その理由の 1 つは、疾患の進行の不均一性による可能性があります。 考えられる戦略の 1 つは、病気の進行が早い参加者で研究コホートを充実させることです。
体からウイルスを完全に除去することは極めて困難な課題ですが、ウイルスの複製を迅速に停止できる方法を特定することは危険因子の低減のための効果的な解決策になる可能性がある、と述べています。
しかし、ヒトの細胞の総数が60兆であるのに対し、共生しているウイルスは380兆と言われている。さらに、ヒトのDNAの半数以上はウイルス由来であり、全てを除去したいと考えること自体が誤りである。
出典文献
Virus exposure and neurodegenerative disease risk across national biobanks
Kristin S. Levine , Hampton L. Leonard, Cornelis Blauwendraat, et al.
Neuron 2023; DOI: 10.1016/j.neuron.2022.12.029.
この研究では、FinnGen プロジェクトと UK Biobank (UKB) のリソースに問い合わせて、ウイルスへの曝露と、アルツハイマー病 (AD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、全般性認知症 (DEM) など、さまざまな一般的な神経変性疾患（NDD）との潜在的な関連性を調査。
（FinnGenのコホートは、300,000 人を超える個人のジェノタイピング データを利用できるフィンランドの全国的なバイオバンク）で、 UK Biobank (UKB)は英国の約 500,000 人の個人からのジェノタイピング データをホストする 。）
UKBの複製コホートの対照として、いかなる種類のNDDの罹患が無く、年齢が一致した（ベースライン年齢が60歳を超える）血縁関係のないヨーロッパ人の祖先96,390人のサブセットを使用。
FinnGen で 45 の重要な NDDとウイルスの関連が見つかり、UKB でこれらの関連付けのうち 22 が複製された。ハザード比が高いのは、viral encephalitis（FinnGen）の 30.72、 meningitisa（UKB）では62.20。
FinnGen では、ウイルス性脳炎の 406 例中 24 例が AD を発症 (5.9%)。 これは、同じ集団におけるADの一般的な有病率3%未満に比べて高い。認知症は、複数回のテスト修正後に最も再現性の高い関連性があり、ウイルス性脳炎、その他のウイルス性疾患、ウイルス性疣贅、すべてのインフルエンザ、インフルエンザと肺炎、およびウイルス性肺炎の 6 つのウイルス グループで有意な結果が示され、保護効果に関連するウイルスは無く、全てがNDDのリスク増加と関連した。
関連するウイルスの一部に対して現在ワクチンが利用可能であるため、ワクチン接種は神経変性疾患のリスクを軽減する方法となる可能性があります。インフルエンザと肺炎のワクチン接種は、AD と PD のリスクを軽減することがわかっています。しかし、これらの調査結果にもかかわらず、米国でのインフルエンザワクチン接種率は通常 50% 未満であり、帯状疱疹ワクチンの接種では、60 歳以上の人々の約 35%です。
但し、予防接種が NDD の予防に果たす役割についてはさらなる研究が必要です。NDD の臨床試験は一般的に長い追跡期間を必要とし、しばしば失敗に終わります。 その理由の 1 つは、疾患の進行の不均一性による可能性があります。 考えられる戦略の 1 つは、病気の進行が早い参加者で研究コホートを充実させることです。
体からウイルスを完全に除去することは極めて困難な課題ですが、ウイルスの複製を迅速に停止できる方法を特定することは危険因子の低減のための効果的な解決策になる可能性がある、と述べています。
しかし、ヒトの細胞の総数が60兆であるのに対し、共生しているウイルスは380兆と言われている。さらに、ヒトのDNAの半数以上はウイルス由来であり、全てを除去したいと考えること自体が誤りである。
出典文献
Virus exposure and neurodegenerative disease risk across national biobanks
Kristin S. Levine , Hampton L. Leonard, Cornelis Blauwendraat, et al.
Neuron 2023; DOI: 10.1016/j.neuron.2022.12.029.
2023-01-31 15:49
肺の炎症が認知障害につながる [医学一般の話題]
最近の研究では、末梢炎症と中枢炎症の間のクロストークが脳機能障害と神経変性につながる可能性を示す証拠が増えている(1.2.)。本研究において、SiO2(シリカ)粒子の気管内単回投与によって誘発された、肺珪肺症のマウスモデルにおける肺の炎症と記憶の間のクロストークを調査した結果、海馬の炎症、シナプスの損傷、および記憶障害を引き起こすことが確認された。
2.5 mgシリカ/kgを気管内へ単回投与して珪肺症を作成し、シリカ投与から24時間後および15日後に行動測定を実施。肺および海馬の炎症は、組織学的分析および炎症誘発性サイトカインの測定によって評価。海馬シナプス損傷、アミロイドβ(Aβ)ペプチド含量、および海馬インスリンシグナル伝達の代理であるAktのリン酸化を、ウエスタンブロッティングおよびELISAにより測定。記憶は、オープンフィールドおよび物体認識テストを使用して評価。
シリカの投与によって、肺胞虚脱、多形核(PMN)細胞による肺浸潤、および肺炎症誘発性サイトカインが増加。肺の炎症に続いて、海馬の炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーション、シナプス損傷、Aβペプチドの蓄積、およびマウスの記憶障害が引き起こされた。
末梢炎症と中枢炎症間のクロストークの例として、慢性腎臓病が認知障害、せん妄、脳症、および認知症と関連し(3.4.)、2型糖尿病と肥満は認知症(5.6.)および大うつ病性障害の危険因子(7.)となっている。
腸内細菌叢も脳と末梢のクロストークに関与しており(8.)、消化管内の微生物アミロイドへの曝露が腸と脳でのα-シヌクレイン凝集を加速してミクログリオーシスとアストログリオーシスの増強につながる可能性がある。細菌性アミロイドが脳の炎症とシヌクレイノパチーにおけるα-シヌクレイン凝集を開始するトリガーとして機能する可能性がある
ウイルス感染や細菌感染を含む急性末梢炎症状態が脳の炎症や機能障害を引き起こし、認知機能低下や神経精神障害を引き起こす可能性がある(9.)。
また最近では、COVID-19の病因ウイルスである、SARS-CoV-2によって誘発される全身性炎症が脳トール様受容体(TLR)を活性化し、脳腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン-6(IL-6)シグナル伝達をアップレギュレートすることでシナプス損傷を引き起こし、COVID-19患者の抑うつ症状および認知症状を引き起こすことが示唆されている。(10.)
複数の証拠から、急性および慢性の両方の低悪性度の末梢炎症が脳の炎症を引き起こし、脳機能障害を徐々に引き起こすことが認知機能低下と認知症発症の根底にある可能性がある。
出典文献
Lung inflammation induced by silica particles triggers hippocampal inflammation, synapse damage and memory impairment in mice
Patrick R. Suman, Lisiane S. Souza, Grasielle C. et.al.
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 303 (2022)
1.
Ferreira ST, Clarke JR, Bomfim TR, De Felice FG. Inflammation, defective insulin signaling, and neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014;10(1 Suppl):S76-83.
2.
Lyra ESNM, Goncalves RA, Pascoal TA, Lima-Filho RAS, Resende EPF, Vieira ELM, et al. Pro-inflammatory interleukin-6 signaling links cognitive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry. 2021;11(1):251.
3.
Lu R, Kiernan MC, Murray A, Rosner MH, Ronco C. Kidney–brain crosstalk in the acute and chronic setting. Nat Rev Nephrol. 2015;11(12):707–19.
4.
Kurella Tamura M, Yaffe K. Dementia and cognitive impairment in ESRD: diagnostic and therapeutic strategies. Kidney Int. 2011;79(1):14–22.
5.
Bobbo VC, Engel DF, Jara CP, Mendes NF, Haddad-Tovolli R, Prado TP, et al. Interleukin-6 actions in the hypothalamus protects against obesity and is involved in the regulation of neurogenesis. J Neuroinflammation. 2021;18(1):192.
6.
De Felice FG, Goncalves RA, Ferreira ST. Impaired insulin signalling and allostatic load in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci. 2022;23(4):215–30.
7.
Watson KT, Simard JF, Henderson VW, Nutkiewicz L, Lamers F, Nasca C, et al. Incident major depressive disorder predicted by three measures of insulin resistance: a Dutch cohort study. Am J Psychiatry. 2021;178(10):914–20.
8.
Friedland RP. Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J Alzheimer’s Dis. 2015;45(2):349–62.
9.
Chen SG, Stribinskis V, Rane MJ, Demuth DR, Gozal E, Roberts AM, et al. Exposure to the functional bacterial amyloid protein curli enhances alpha-synuclein aggregation in aged Fischer 344 rats and Caenorhabditis elegans. Sci Rep. 2016;6:34477.
10.
Lyra ESNM, Barros-Aragao FGQ, De Felice FG, Ferreira ST. Inflammation at the crossroads of COVID-19, cognitive deficits and depression. Neuropharmacology. 2022;209: 109023.
2.5 mgシリカ/kgを気管内へ単回投与して珪肺症を作成し、シリカ投与から24時間後および15日後に行動測定を実施。肺および海馬の炎症は、組織学的分析および炎症誘発性サイトカインの測定によって評価。海馬シナプス損傷、アミロイドβ(Aβ)ペプチド含量、および海馬インスリンシグナル伝達の代理であるAktのリン酸化を、ウエスタンブロッティングおよびELISAにより測定。記憶は、オープンフィールドおよび物体認識テストを使用して評価。
シリカの投与によって、肺胞虚脱、多形核(PMN)細胞による肺浸潤、および肺炎症誘発性サイトカインが増加。肺の炎症に続いて、海馬の炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーション、シナプス損傷、Aβペプチドの蓄積、およびマウスの記憶障害が引き起こされた。
末梢炎症と中枢炎症間のクロストークの例として、慢性腎臓病が認知障害、せん妄、脳症、および認知症と関連し(3.4.)、2型糖尿病と肥満は認知症(5.6.)および大うつ病性障害の危険因子(7.)となっている。
腸内細菌叢も脳と末梢のクロストークに関与しており(8.)、消化管内の微生物アミロイドへの曝露が腸と脳でのα-シヌクレイン凝集を加速してミクログリオーシスとアストログリオーシスの増強につながる可能性がある。細菌性アミロイドが脳の炎症とシヌクレイノパチーにおけるα-シヌクレイン凝集を開始するトリガーとして機能する可能性がある
ウイルス感染や細菌感染を含む急性末梢炎症状態が脳の炎症や機能障害を引き起こし、認知機能低下や神経精神障害を引き起こす可能性がある(9.)。
また最近では、COVID-19の病因ウイルスである、SARS-CoV-2によって誘発される全身性炎症が脳トール様受容体(TLR)を活性化し、脳腫瘍壊死因子α(TNF-α)およびインターロイキン-6(IL-6)シグナル伝達をアップレギュレートすることでシナプス損傷を引き起こし、COVID-19患者の抑うつ症状および認知症状を引き起こすことが示唆されている。(10.)
複数の証拠から、急性および慢性の両方の低悪性度の末梢炎症が脳の炎症を引き起こし、脳機能障害を徐々に引き起こすことが認知機能低下と認知症発症の根底にある可能性がある。
出典文献
Lung inflammation induced by silica particles triggers hippocampal inflammation, synapse damage and memory impairment in mice
Patrick R. Suman, Lisiane S. Souza, Grasielle C. et.al.
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 303 (2022)
1.
Ferreira ST, Clarke JR, Bomfim TR, De Felice FG. Inflammation, defective insulin signaling, and neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014;10(1 Suppl):S76-83.
2.
Lyra ESNM, Goncalves RA, Pascoal TA, Lima-Filho RAS, Resende EPF, Vieira ELM, et al. Pro-inflammatory interleukin-6 signaling links cognitive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry. 2021;11(1):251.
3.
Lu R, Kiernan MC, Murray A, Rosner MH, Ronco C. Kidney–brain crosstalk in the acute and chronic setting. Nat Rev Nephrol. 2015;11(12):707–19.
4.
Kurella Tamura M, Yaffe K. Dementia and cognitive impairment in ESRD: diagnostic and therapeutic strategies. Kidney Int. 2011;79(1):14–22.
5.
Bobbo VC, Engel DF, Jara CP, Mendes NF, Haddad-Tovolli R, Prado TP, et al. Interleukin-6 actions in the hypothalamus protects against obesity and is involved in the regulation of neurogenesis. J Neuroinflammation. 2021;18(1):192.
6.
De Felice FG, Goncalves RA, Ferreira ST. Impaired insulin signalling and allostatic load in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci. 2022;23(4):215–30.
7.
Watson KT, Simard JF, Henderson VW, Nutkiewicz L, Lamers F, Nasca C, et al. Incident major depressive disorder predicted by three measures of insulin resistance: a Dutch cohort study. Am J Psychiatry. 2021;178(10):914–20.
8.
Friedland RP. Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J Alzheimer’s Dis. 2015;45(2):349–62.
9.
Chen SG, Stribinskis V, Rane MJ, Demuth DR, Gozal E, Roberts AM, et al. Exposure to the functional bacterial amyloid protein curli enhances alpha-synuclein aggregation in aged Fischer 344 rats and Caenorhabditis elegans. Sci Rep. 2016;6:34477.
10.
Lyra ESNM, Barros-Aragao FGQ, De Felice FG, Ferreira ST. Inflammation at the crossroads of COVID-19, cognitive deficits and depression. Neuropharmacology. 2022;209: 109023.
2022-12-19 10:44
パーキンソン病の前駆症状は線条体外および脳外病変との関連性を反映している [医学一般の話題]
症例対照研究の結果、パーキンソン病(PD) と特定の危険因子、併存疾患、代表的な集団における前駆症状との間に見られる関連性から、初期の線条体外および脳外病変を反映している可能性があることが示唆されている。
これは、PDとの遺伝的リスクの共有、投薬への曝露、または直接的な因果関係など、病態生理学的に関連する要因を表している可能性が考えられる。
本報告は、2011 年 1 月 1 日から 2020 年 12 月 31 日までの、ドイツの法定健康保険に加入している患者の外来診察の保険請求を使用したケースコントロール研究。
合計 138,345 人の患者に発生した PD (平均 [SD] 年齢、75.1 [9.8] 歳; 73,720 人の男性 [53.3%]) と 276,690 人の一致した対照 (平均 [SD] 年齢、75.1 (9.8) 歳; 147 440 人の男性 [53.3%])を特定し、平均 (SD) 6.0 (2.0) 年間追跡調査。
調査されたPDに関連する危険因子と前駆症状について、特にオッズ比が高かったのは。
＊PDの疑いのある前駆症状
振戦 (OR、11.38; 95% CI、10.51-12.32), 歩行障害 (OR、1.90; 95% CI、1.83-1.98), 神経因性膀胱 (OR、1.72; 95% CI、1.52-1.94), めまい (OR、1.60; 95% CI、1.55-1.66)、起立性低血圧 (OR、1.40; 95% CI、1.32-1.49), 便秘 (OR、1.84; 95% CI、1.76-1.93), むずむず脚症候群の睡眠障害 (OR, 4.19; 95% CI, 3.91-4.50), 睡眠時随伴症 (RBD を含む; OR, 1.62; 95% CI, 1.42-1.84), 睡眠時無呼吸 (OR, 1.45; 95% CI, 1.37-1.54), 不眠症 (OR, 1.40; 95% C,I 1.31-1.49), その他の睡眠障害 (OR, 1.41; 95% CI, 1.35-1.47), まれではあるが過眠症 (OR, 2.16; 95) % CI、1.27-3.68), 嗅覚障害 (OR、2.16; 95% CI、1.59-2.93), 皮膚感覚の変化 (OR、1.31; 95% CI、 1.21-1.43), 主観的視覚障害 (OR、1.26; 95% CI、1.01-1.57), 脂漏性皮膚炎 (OR, 1.30; 95% CI, 1.15-1.46)。
初期の運動機能の中で、振戦がオッズ比11倍と最も高い関連があり、対照集団ではめったに発生しなかった。
＊疑われる危険因子および併存疾患との関連
先行するアルコール乱用 (OR, 1.32; 95% CI, 1.21-1.44), 外傷性脳損傷 (OR, 1.62; 95% CI, 1.36-1.92), 高血圧 (OR, 1.29; 95)
統合失調症 (OR, 4.48; 95% CI, 3.82-5.25) および双極性障害 (OR, 3.81; 95% CI, 3.11-4.67)でPD と併存症との関連が見られ、てんかん (OR , 2.26; 95% CI, 2.07-2.46), 片頭痛 (OR, 1.21; 95% CI, 1.12-1.29), 変形性関節症 (OR, 1.20; 95% CI, 1.17-1.23), 血清陽性炎症性関節炎 (OR, 1.21; 95% CI, 1.12-1.29) 95% CI、1.03-1.43), 胃食道逆流症 (OR、1.29; 95% CI、1.25-1.33), 胃炎 (OR、1.28; 95% CI、1.24-1.33)、および胃潰瘍 (OR、1.24)などの胃腸併存疾患の OR も増加。
さらに、1 型糖尿病 (OR、1.32; 95% CI、1.21-1.43) と 2 型糖尿病 (OR、1.24; 95% CI、1.20-1.27) の両方が、全体的およびすべての期間において、その後の PD 診断と関連。
一方、ニコチンではOR は減少 (OR、0.92; 95% CI、0.86-0.98)。
研究結果は、外傷性脳損傷やアルコール乱用などの危険因子がPDの診断と正の関連があり、ニコチンの使用は PD と負の関連があることを示唆している（このことは、既に、40年以上前に報告されている）。また、PD と診断された患者では、高血圧および高コレステロール血症の以前の診断の ORが増加した。診断前に 1型糖尿病が増加することはこれまでには報告されておらず、この関連性は PDの潜在的に修正可能なリスク要因を表している可能性があり、PDの進行に寄与する潜在的なメカニズムを示唆している可能性もある。血管の病理は、基礎となるα-シヌクレイン障害とは関係のないパーキンソン症候群の発症につながる可能性がありますが、メンデルランダム化と前臨床研究は、糖尿病がPDの発生と進行に関係することを示唆している。
出典文献
Widening the Spectrum of Risk Factors, Comorbidities, and Prodromal Features of Parkinson Disease
Anette Schrag, Jens Bohlken, Lotte Dammertz, et al.
JAMA Neurol. Published online November 7, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2022.3902
これは、PDとの遺伝的リスクの共有、投薬への曝露、または直接的な因果関係など、病態生理学的に関連する要因を表している可能性が考えられる。
本報告は、2011 年 1 月 1 日から 2020 年 12 月 31 日までの、ドイツの法定健康保険に加入している患者の外来診察の保険請求を使用したケースコントロール研究。
合計 138,345 人の患者に発生した PD (平均 [SD] 年齢、75.1 [9.8] 歳; 73,720 人の男性 [53.3%]) と 276,690 人の一致した対照 (平均 [SD] 年齢、75.1 (9.8) 歳; 147 440 人の男性 [53.3%])を特定し、平均 (SD) 6.0 (2.0) 年間追跡調査。
調査されたPDに関連する危険因子と前駆症状について、特にオッズ比が高かったのは。
＊PDの疑いのある前駆症状
振戦 (OR、11.38; 95% CI、10.51-12.32), 歩行障害 (OR、1.90; 95% CI、1.83-1.98), 神経因性膀胱 (OR、1.72; 95% CI、1.52-1.94), めまい (OR、1.60; 95% CI、1.55-1.66)、起立性低血圧 (OR、1.40; 95% CI、1.32-1.49), 便秘 (OR、1.84; 95% CI、1.76-1.93), むずむず脚症候群の睡眠障害 (OR, 4.19; 95% CI, 3.91-4.50), 睡眠時随伴症 (RBD を含む; OR, 1.62; 95% CI, 1.42-1.84), 睡眠時無呼吸 (OR, 1.45; 95% CI, 1.37-1.54), 不眠症 (OR, 1.40; 95% C,I 1.31-1.49), その他の睡眠障害 (OR, 1.41; 95% CI, 1.35-1.47), まれではあるが過眠症 (OR, 2.16; 95) % CI、1.27-3.68), 嗅覚障害 (OR、2.16; 95% CI、1.59-2.93), 皮膚感覚の変化 (OR、1.31; 95% CI、 1.21-1.43), 主観的視覚障害 (OR、1.26; 95% CI、1.01-1.57), 脂漏性皮膚炎 (OR, 1.30; 95% CI, 1.15-1.46)。
初期の運動機能の中で、振戦がオッズ比11倍と最も高い関連があり、対照集団ではめったに発生しなかった。
＊疑われる危険因子および併存疾患との関連
先行するアルコール乱用 (OR, 1.32; 95% CI, 1.21-1.44), 外傷性脳損傷 (OR, 1.62; 95% CI, 1.36-1.92), 高血圧 (OR, 1.29; 95)
統合失調症 (OR, 4.48; 95% CI, 3.82-5.25) および双極性障害 (OR, 3.81; 95% CI, 3.11-4.67)でPD と併存症との関連が見られ、てんかん (OR , 2.26; 95% CI, 2.07-2.46), 片頭痛 (OR, 1.21; 95% CI, 1.12-1.29), 変形性関節症 (OR, 1.20; 95% CI, 1.17-1.23), 血清陽性炎症性関節炎 (OR, 1.21; 95% CI, 1.12-1.29) 95% CI、1.03-1.43), 胃食道逆流症 (OR、1.29; 95% CI、1.25-1.33), 胃炎 (OR、1.28; 95% CI、1.24-1.33)、および胃潰瘍 (OR、1.24)などの胃腸併存疾患の OR も増加。
さらに、1 型糖尿病 (OR、1.32; 95% CI、1.21-1.43) と 2 型糖尿病 (OR、1.24; 95% CI、1.20-1.27) の両方が、全体的およびすべての期間において、その後の PD 診断と関連。
一方、ニコチンではOR は減少 (OR、0.92; 95% CI、0.86-0.98)。
研究結果は、外傷性脳損傷やアルコール乱用などの危険因子がPDの診断と正の関連があり、ニコチンの使用は PD と負の関連があることを示唆している（このことは、既に、40年以上前に報告されている）。また、PD と診断された患者では、高血圧および高コレステロール血症の以前の診断の ORが増加した。診断前に 1型糖尿病が増加することはこれまでには報告されておらず、この関連性は PDの潜在的に修正可能なリスク要因を表している可能性があり、PDの進行に寄与する潜在的なメカニズムを示唆している可能性もある。血管の病理は、基礎となるα-シヌクレイン障害とは関係のないパーキンソン症候群の発症につながる可能性がありますが、メンデルランダム化と前臨床研究は、糖尿病がPDの発生と進行に関係することを示唆している。
出典文献
Widening the Spectrum of Risk Factors, Comorbidities, and Prodromal Features of Parkinson Disease
Anette Schrag, Jens Bohlken, Lotte Dammertz, et al.
JAMA Neurol. Published online November 7, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2022.3902
2022-11-18 15:48
乳がん患者の化学療法誘発性末梢神経障害に対する手の冷却と圧迫の有効性 [医学一般の話題]
化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）は、タキサンベースの化学療法の一般的な用量制限副作用です。現在、予防または治療のための確立された方法はありません。小規模な研究によって、冷却または圧縮に予防効果の可能性があることが示唆されています。
CIPN の予防として、片側の手冷却または圧縮の有効性を調査したこの無作為化試験の結果、どちらの介入も非常に効果的で、グレード 2 以上の CIPN のリスクをほぼ半減させました。これらの知見は、今後、婦人科腫瘍学を超えて重要な役割を果たす可能性があります。
本研究では、毎週 、(nab-) パクリタキセルベースの (neo-)パクリタキセルベースの補助化学療法を受けた 122 人の乳癌患者に対し、利き手の冷却または圧迫のいずれかを実施（1:1で無作為化）。一方、反対側の手は介入しませんでした。冷却は凍結した手袋 (Elasto-Gel; 84400APT Cedex、Akromed) を使用して行い、圧迫はタキサン治療の 30 分前、治療中、および治療の 30 分後に 2 枚の手術用手袋 (ぴったりとフィットするサイズより 1 サイズ小さいもの) を使用しました。
主要評価項目は、有害事象共通用語基準 v4.0 (CTCAE) によって評価されたグレード 2 以上の感覚性多発神経障害の予防効果と、総ニューロパシー スコア (TNSc)。患者の自己申告アンケート (EORTC-QLQ-CIPN20)、MR ニューログラフィー (n = 21)、および神経伝導速度によって評価。さらに、爪甲剥離症、皮膚毒性、生活の質、CIPN に伴う減量、治療の中止、および潜在的な危険因子を評価。
その結果、冷却と圧迫は、グレード 2 以上の CIPN の予防に効果的でした(cooling: 25 vs. 46%; p-value=0.0008; compression: 23 vs. 39%; p-value=0.0016)。また、冷却と圧縮では有効性に有意差は認められなかった（p値=0.7303)。尚、MR−ニューログラフィーは、浮腫性神経変化を示すT2神経対筋肉信号比の増加を示すCIPNを検出するために高感度でした。
また、化学療法が完了した後の特定の時点での発生率も評価されており、1 か月の時点で、CIPN の発生率は冷却手で10% 、対照手では19%、圧迫手で19%、対照手で28% でした。
6 ～ 8 か月の時点では、CIPN 率は冷却手で3% であったのに対し、対照手では8%、圧迫手と対照手の両方で 5% でした。
但し、この研究に参加した122人の患者のうちの21人が脱落した。冷却群で脱落した9人の患者の主な理由は冷却の不耐性でした。また、合計 24 人（約19.7％)の患者が化学療法を中止しましたが、その原因の 3 分の 2 は CIPNによるものです。したがって、これらの問題をさらに調査することが求められます。
出典文献
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) prevention trial evaluating the efficacy of hand-cooling and compression in patients undergoing taxan-based (neo-)adjuvant chemotherapy for primary breast cancer: First results of the prospective, randomized
L. Michel1, P. Romar, M. Feisst, D. Hamberger, et al.
European Society for Medical Oncology, 2022; Abstract 15520.
CIPN の予防として、片側の手冷却または圧縮の有効性を調査したこの無作為化試験の結果、どちらの介入も非常に効果的で、グレード 2 以上の CIPN のリスクをほぼ半減させました。これらの知見は、今後、婦人科腫瘍学を超えて重要な役割を果たす可能性があります。
本研究では、毎週 、(nab-) パクリタキセルベースの (neo-)パクリタキセルベースの補助化学療法を受けた 122 人の乳癌患者に対し、利き手の冷却または圧迫のいずれかを実施（1:1で無作為化）。一方、反対側の手は介入しませんでした。冷却は凍結した手袋 (Elasto-Gel; 84400APT Cedex、Akromed) を使用して行い、圧迫はタキサン治療の 30 分前、治療中、および治療の 30 分後に 2 枚の手術用手袋 (ぴったりとフィットするサイズより 1 サイズ小さいもの) を使用しました。
主要評価項目は、有害事象共通用語基準 v4.0 (CTCAE) によって評価されたグレード 2 以上の感覚性多発神経障害の予防効果と、総ニューロパシー スコア (TNSc)。患者の自己申告アンケート (EORTC-QLQ-CIPN20)、MR ニューログラフィー (n = 21)、および神経伝導速度によって評価。さらに、爪甲剥離症、皮膚毒性、生活の質、CIPN に伴う減量、治療の中止、および潜在的な危険因子を評価。
その結果、冷却と圧迫は、グレード 2 以上の CIPN の予防に効果的でした(cooling: 25 vs. 46%; p-value=0.0008; compression: 23 vs. 39%; p-value=0.0016)。また、冷却と圧縮では有効性に有意差は認められなかった（p値=0.7303)。尚、MR−ニューログラフィーは、浮腫性神経変化を示すT2神経対筋肉信号比の増加を示すCIPNを検出するために高感度でした。
また、化学療法が完了した後の特定の時点での発生率も評価されており、1 か月の時点で、CIPN の発生率は冷却手で10% 、対照手では19%、圧迫手で19%、対照手で28% でした。
6 ～ 8 か月の時点では、CIPN 率は冷却手で3% であったのに対し、対照手では8%、圧迫手と対照手の両方で 5% でした。
但し、この研究に参加した122人の患者のうちの21人が脱落した。冷却群で脱落した9人の患者の主な理由は冷却の不耐性でした。また、合計 24 人（約19.7％)の患者が化学療法を中止しましたが、その原因の 3 分の 2 は CIPNによるものです。したがって、これらの問題をさらに調査することが求められます。
出典文献
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) prevention trial evaluating the efficacy of hand-cooling and compression in patients undergoing taxan-based (neo-)adjuvant chemotherapy for primary breast cancer: First results of the prospective, randomized
L. Michel1, P. Romar, M. Feisst, D. Hamberger, et al.
European Society for Medical Oncology, 2022; Abstract 15520.
2022-09-15 10:25
心理的ストレスは海馬への骨髄由来単球浸潤を誘発して抑うつ様行動に寄与すると報告 [医学一般の話題]
心理的ストレスは、血液脳関門の破壊とは無関係に、海馬への骨髄由来単球浸潤に関連する抑うつ様行動を誘発すると報告されており、うつ病の新たな細胞機構を示している可能性がある。
心理的ストレスはうつ病や不安などの感情障害を引き起こす要因として重要であり、末梢免疫系と中枢神経系との双方向通信によって神経炎症を悪化させ、精神症状を促進することが示唆されている。
本研究では、慢性心理的ストレス(CPS)マウスモデルを作成し、抑うつ様行動の調節における役割を調査した。さらに、これらの末梢骨髄(BM)由来単球細胞の中央遊走が血液脳関門(BBB)の破壊に依存するかどうかも調査している。
その結果、CPSが末梢BM由来単球の海馬への遊走を誘導することを実証した。これらの単球は、脳に浸潤した後にミクログリア様細胞に分化する。一方、BM由来単球の海馬への浸潤を阻害すると抑うつ様行動変化が緩和された。さらに重要なことに、脳血管のタイトジャンクションタンパク質の発現およびその透過性がCPS下で変化しなかったことから、末梢BM由来細胞の中央遊走はBBB破壊と関連しないことが確認された。さらに、C-Cケモカイン受容体2(CCR2)アンタゴニスト(RS102895)による治療によって、BM由来単球の海馬への動員が抑制されて抑うつ様症状が緩和された。
実験は、合計136匹の雄C57BL/6Jマウスを4種類のコホートに分類し、CPSによって誘導されるBM由来細胞およびBBB破壊の中央遊走について、40匹のマウスを含む第1のコホート(コホート1)において調査した。BMTの4週間後、これらのマウスを2群に無作為に割り付けた。CPS群（n=20匹）を5日間連続して避けられない足ショックで処置した。一方、対照群(n=20匹)は足ショックを与えず同じ行動室に置いた2群のそれぞれにおいて、海馬にリクルートされたGFP細胞の定量に5匹、浸潤したミクログリア様細胞の鑑別特性の観察に3匹、濃縮された微細血管の遺伝子発現に4匹、単離された微細血管のオクルジンおよびZO-1免疫染色に5匹のマウスを用い、3匹のマウスをエバンスブルー色素によるBBB透過性の測定に使用した。
心理的ストレスとして、マウスは、マルチコンディショニングチャンバー内の帯電グリッド床上で、様々な強度および持続時間の避けられないフットショックストレスを受けた。5分間の適応段階の後、強度0.2mA、可変持続時間1~5秒、可変間隔1~15秒の断続的で避けられないフットショック360回をCPS群のマウスに5日間連続して60分間与えた。対照群のマウスを同じチャンバー内に65分間偽の暴露の後、元のケージに戻して放置した。
しかし、実験対象がマウスであることに根本的な問題があることや、物理的刺激である電気ショックを心理的ストレスと言うことには無理がある。また、慢性心理的ストレス(CPS)マウスモデルが、人における心理的ストレス状態と同様と言えるのか。さらに、測定用に分類して使用したマウスはそれぞれ数匹と少なく、これで正しい評価が得られるのかなど、疑問が残る。
大うつ病は多因子性の精神障害であり、抑うつ気分、無快感(興味と喜びの喪失)、認知機能障害、自殺傾向のエピソードを特徴とする。慢性的な身体的および心理的ストレスなどの刺激は、この精神疾患の発症に寄与する重要な要素と考えられている。うつ病患者の死後および神経画像研究では、前頭前野(PFC)、海馬、線条体、および扁桃体を含む様々な領域が関与していることが示されており、そのうち海馬は、宣言的記憶、空間学習、および神経栄養因子の産生などに関与している。
出典文献
Psychological stress induces depressive-like behavior associated with bone marrow-derived monocyte infiltration into the hippocampus independent of blood–brain barrier disruption
Huiling Hu, Xue Yang, Yuqing He,Chaohui Duan, Nannan Sun
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 208 (2022)
心理的ストレスはうつ病や不安などの感情障害を引き起こす要因として重要であり、末梢免疫系と中枢神経系との双方向通信によって神経炎症を悪化させ、精神症状を促進することが示唆されている。
本研究では、慢性心理的ストレス(CPS)マウスモデルを作成し、抑うつ様行動の調節における役割を調査した。さらに、これらの末梢骨髄(BM)由来単球細胞の中央遊走が血液脳関門(BBB)の破壊に依存するかどうかも調査している。
その結果、CPSが末梢BM由来単球の海馬への遊走を誘導することを実証した。これらの単球は、脳に浸潤した後にミクログリア様細胞に分化する。一方、BM由来単球の海馬への浸潤を阻害すると抑うつ様行動変化が緩和された。さらに重要なことに、脳血管のタイトジャンクションタンパク質の発現およびその透過性がCPS下で変化しなかったことから、末梢BM由来細胞の中央遊走はBBB破壊と関連しないことが確認された。さらに、C-Cケモカイン受容体2(CCR2)アンタゴニスト(RS102895)による治療によって、BM由来単球の海馬への動員が抑制されて抑うつ様症状が緩和された。
実験は、合計136匹の雄C57BL/6Jマウスを4種類のコホートに分類し、CPSによって誘導されるBM由来細胞およびBBB破壊の中央遊走について、40匹のマウスを含む第1のコホート(コホート1)において調査した。BMTの4週間後、これらのマウスを2群に無作為に割り付けた。CPS群（n=20匹）を5日間連続して避けられない足ショックで処置した。一方、対照群(n=20匹)は足ショックを与えず同じ行動室に置いた2群のそれぞれにおいて、海馬にリクルートされたGFP細胞の定量に5匹、浸潤したミクログリア様細胞の鑑別特性の観察に3匹、濃縮された微細血管の遺伝子発現に4匹、単離された微細血管のオクルジンおよびZO-1免疫染色に5匹のマウスを用い、3匹のマウスをエバンスブルー色素によるBBB透過性の測定に使用した。
心理的ストレスとして、マウスは、マルチコンディショニングチャンバー内の帯電グリッド床上で、様々な強度および持続時間の避けられないフットショックストレスを受けた。5分間の適応段階の後、強度0.2mA、可変持続時間1~5秒、可変間隔1~15秒の断続的で避けられないフットショック360回をCPS群のマウスに5日間連続して60分間与えた。対照群のマウスを同じチャンバー内に65分間偽の暴露の後、元のケージに戻して放置した。
しかし、実験対象がマウスであることに根本的な問題があることや、物理的刺激である電気ショックを心理的ストレスと言うことには無理がある。また、慢性心理的ストレス(CPS)マウスモデルが、人における心理的ストレス状態と同様と言えるのか。さらに、測定用に分類して使用したマウスはそれぞれ数匹と少なく、これで正しい評価が得られるのかなど、疑問が残る。
大うつ病は多因子性の精神障害であり、抑うつ気分、無快感(興味と喜びの喪失)、認知機能障害、自殺傾向のエピソードを特徴とする。慢性的な身体的および心理的ストレスなどの刺激は、この精神疾患の発症に寄与する重要な要素と考えられている。うつ病患者の死後および神経画像研究では、前頭前野(PFC)、海馬、線条体、および扁桃体を含む様々な領域が関与していることが示されており、そのうち海馬は、宣言的記憶、空間学習、および神経栄養因子の産生などに関与している。
出典文献
Psychological stress induces depressive-like behavior associated with bone marrow-derived monocyte infiltration into the hippocampus independent of blood–brain barrier disruption
Huiling Hu, Xue Yang, Yuqing He,Chaohui Duan, Nannan Sun
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 208 (2022)
2022-08-25 20:52
頭蓋内アテローム性動脈硬化に対する血管形成術およびステント留置は推奨されない [医学一般の話題]
症候性重症の頭蓋内アテローム性動脈硬化狭窄症による一過性虚血発作または虚血性脳卒中の患者に対し、事象の3週間以上後に標準療法とともに血管形成術およびステント留置を追加することで、脳卒中または死亡のリスクを低減できるかを調査した研究の結果優位性はなく、3年時の死亡率は約3倍以上高くなった。
本研究は、中国における8つのセンターで実施された多施設、オープンラベル、無作為化、結果評価者 - 盲検試験。期間は、2014年3月5日から2016年11月10日まで。重度の頭蓋内狭窄症(70%~99%)に起因する虚血性脳卒中の患者(非脳幹または非大脳神経節末動脈と定義)380人中、適格と判断された358人を対象として実施し、3年間追跡調査した(最終追跡調査: 2019年11月10日)。
介入は、内科的療法+ステント留置(n = 176)または内科的療法単独(n = 182)。内科的療法には、90日間の二重抗血小板療法(その後の単一抗血小板療法)および脳卒中危険因子制御が含まれていた。
343人(95.8%)が試験を完了し、ステント留置+内科療法群と内科療法単独群では、脳卒中または死亡のリスクの主要転帰について有意差は認められなかった(8.0% [14/176] vs 7.2% [13/181];差、0.4% [95% CI, -5.0% to 5.9%]; ハザード比、1.10 [95% CI, 0.52-2.35];P = 0.82)。
3年時の死亡率は、ステント留置+内科療法群では4.4%(7/160)であったのに対し、内科療法単独群では1.3%(2/159)と、その差は3.2%（95%CI、-0.5%~6.9%）で、ハザード比は3.75（95%CI、0.77-18.13;P = 0.08)。
要約のみであることや、評価が脳卒中の発生と死亡のみで脳機能については触れていないため、詳しいことは判らないが、血管形成術とステント留置後の3年時点の死亡率が高くなったことは問題であり、その原因を追求すべきである。
出典文献
Effect of Stenting Plus Medical Therapy vs Medical Therapy Alone on Risk of Stroke and Death in Patients With Symptomatic Intracranial Stenosis
The CASSISS Randomized Clinical Trial
Peng Gao, Tao Wang, Daming Wang, et al.
JAMA. 2022;328(6):534-542. doi:10.1001/jama.2022.12000
本研究は、中国における8つのセンターで実施された多施設、オープンラベル、無作為化、結果評価者 - 盲検試験。期間は、2014年3月5日から2016年11月10日まで。重度の頭蓋内狭窄症(70%~99%)に起因する虚血性脳卒中の患者(非脳幹または非大脳神経節末動脈と定義)380人中、適格と判断された358人を対象として実施し、3年間追跡調査した(最終追跡調査: 2019年11月10日)。
介入は、内科的療法+ステント留置(n = 176)または内科的療法単独(n = 182)。内科的療法には、90日間の二重抗血小板療法(その後の単一抗血小板療法)および脳卒中危険因子制御が含まれていた。
343人(95.8%)が試験を完了し、ステント留置+内科療法群と内科療法単独群では、脳卒中または死亡のリスクの主要転帰について有意差は認められなかった(8.0% [14/176] vs 7.2% [13/181];差、0.4% [95% CI, -5.0% to 5.9%]; ハザード比、1.10 [95% CI, 0.52-2.35];P = 0.82)。
3年時の死亡率は、ステント留置+内科療法群では4.4%(7/160)であったのに対し、内科療法単独群では1.3%(2/159)と、その差は3.2%（95%CI、-0.5%~6.9%）で、ハザード比は3.75（95%CI、0.77-18.13;P = 0.08)。
要約のみであることや、評価が脳卒中の発生と死亡のみで脳機能については触れていないため、詳しいことは判らないが、血管形成術とステント留置後の3年時点の死亡率が高くなったことは問題であり、その原因を追求すべきである。
出典文献
Effect of Stenting Plus Medical Therapy vs Medical Therapy Alone on Risk of Stroke and Death in Patients With Symptomatic Intracranial Stenosis
The CASSISS Randomized Clinical Trial
Peng Gao, Tao Wang, Daming Wang, et al.
JAMA. 2022;328(6):534-542. doi:10.1001/jama.2022.12000
2022-08-11 11:45
シグレック-Eは虚血性脳卒中後の抗炎症および神経保護に働く [医学一般の話題]
シアル酸免疫グロブリン様レクチンE（Siglec-E）は、骨髄細胞の表面に見られるパターン認識受容体のサブタイプで、免疫抑制チェックポイント分子として機能する。
シアル酸は、9炭素骨格を持つ単糖のグループであり、一般的にはN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）とN-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）で表されます。これらのシアログリカン構造は、宿主細胞の特定の「アイデンティティコード」リガンドとして機能し、免疫細胞の対応する膜受容体を認識します。
Siglec-Eとリガンドα2,8結合ジシアリルグリカンの間の関与は、その細胞内ドメインの免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ITIM）を活性化し、寄生虫、細菌、および癌腫に対する自然免疫攻撃の中での自己免疫の潜在的なリスクを軽減します。最近の研究では、Siglec-Eは脳に存在する免疫細胞であるミクログリアでも発現していることが示唆されていますが、脳の炎症や損傷におけるの機能はほとんど不明でした。
この研究では、先ず、リポ多糖（LPS）によって引き起こされるミクログリアの活性化におけるSiglec-Eの抗炎症作用を明らかにしました。次に、Siglec-EがマウスのLPSによる全身治療によって用量依存的に脳内に誘導され、その除去によって、LPS治療動物の海馬反応性ミクログリオーシスを悪化させることを発見しました。
また、Siglec-Eの遺伝的欠損は、ニューロンとグリア細胞の両方を含むマウス初代皮質培養において、酸素-グルコース欠乏（OGD）によって誘発されるニューロン死も悪化させました。さらに、神経学的欠損と脳梗塞は、野生型動物と比較した場合、中程度のMCAO後のSiglec-Eノックアウトマウスで増強されました。
要約すると、ミクログリアのSiglec-Eは、LPSと虚血性脳卒中によって急速に誘発され、これらの神経炎症条件下において抗炎症効果と神経保護効果をもたらすことを示しています。 これは、選択的アゴニストによるSiglec-Eの活性化が、脳における炎症の消散および自己修復のメカニズムの根底にある可能性を示唆しており、新しい免疫調節戦略となる可能性があることを示唆しています。
出典文献
Ablation of Siglec-E augments brain inflammation and ischemic injury
Lexiao Li, Yu Chen, Madison N. Sluter, Ruida Hou, Jiukuan Hao, Yin Wu, Guo-Yun Chen, Ying Yu & Jianxiong Jiang
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 191 (2022)
シアル酸は、9炭素骨格を持つ単糖のグループであり、一般的にはN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）とN-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）で表されます。これらのシアログリカン構造は、宿主細胞の特定の「アイデンティティコード」リガンドとして機能し、免疫細胞の対応する膜受容体を認識します。
Siglec-Eとリガンドα2,8結合ジシアリルグリカンの間の関与は、その細胞内ドメインの免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ITIM）を活性化し、寄生虫、細菌、および癌腫に対する自然免疫攻撃の中での自己免疫の潜在的なリスクを軽減します。最近の研究では、Siglec-Eは脳に存在する免疫細胞であるミクログリアでも発現していることが示唆されていますが、脳の炎症や損傷におけるの機能はほとんど不明でした。
この研究では、先ず、リポ多糖（LPS）によって引き起こされるミクログリアの活性化におけるSiglec-Eの抗炎症作用を明らかにしました。次に、Siglec-EがマウスのLPSによる全身治療によって用量依存的に脳内に誘導され、その除去によって、LPS治療動物の海馬反応性ミクログリオーシスを悪化させることを発見しました。
また、Siglec-Eの遺伝的欠損は、ニューロンとグリア細胞の両方を含むマウス初代皮質培養において、酸素-グルコース欠乏（OGD）によって誘発されるニューロン死も悪化させました。さらに、神経学的欠損と脳梗塞は、野生型動物と比較した場合、中程度のMCAO後のSiglec-Eノックアウトマウスで増強されました。
要約すると、ミクログリアのSiglec-Eは、LPSと虚血性脳卒中によって急速に誘発され、これらの神経炎症条件下において抗炎症効果と神経保護効果をもたらすことを示しています。 これは、選択的アゴニストによるSiglec-Eの活性化が、脳における炎症の消散および自己修復のメカニズムの根底にある可能性を示唆しており、新しい免疫調節戦略となる可能性があることを示唆しています。
出典文献
Ablation of Siglec-E augments brain inflammation and ischemic injury
Lexiao Li, Yu Chen, Madison N. Sluter, Ruida Hou, Jiukuan Hao, Yin Wu, Guo-Yun Chen, Ying Yu & Jianxiong Jiang
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 191 (2022)
2022-07-26 17:00
RAの無症候性炎症状態に破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネルが関連する [医学一般の話題]
骨癌、骨粗鬆症性骨折、関節リウマチ（RA）など、さまざまな骨の病態は持続性の痛みの発症に関連しています。RAは診断前に前臨床段階にあり、循環する自己抗体のレベルは上昇していますが、疾患の臨床的兆候は見られないか、まばらです。
蓄積されたデータでは、骨侵食が疾患活動性および滑膜炎症と相関するだけでなく、関節炎の発症前に発生する可能性があることを示唆しています。B02 / B09モノクローナル抗体（mAbs）を注射したマウスは、関節浮腫や滑膜炎がない状態において骨侵食を伴う長期的な機械的過敏症を発症することが判明しています。その結果、2つの破骨細胞阻害剤であるゾレドロネートとT06,71は、B02/B09によって誘発される機械的過敏症の発症を完全に予防しました。
ナプロキセンの鎮痛効果の欠如と足関節の炎症性因子の適度な上昇に注目すると、B02/B09によって誘発される疼痛様行動が古典的な炎症過程に依存しないことを示唆しています。対照的に、破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネル3シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した機械的過敏症の発症が予防されます。
一方、破骨細胞阻害薬によって破骨細胞の活動と酸感知イオンチャネル3（ASIC3）シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した痛みに関連する行動が抑制されます。したがって、破骨細胞活性の増加は、骨吸収の増加および骨微細構造の変化をもたらすだけでなく、骨を神経支配する侵害受容器を感作する発痛性因子の産生をもたらす可能性があります。
さらに、secretory phospholipase A2 (sPLA2)とLysophosphatidylcholine (LPC) が感作に寄与しており、破骨細胞活性の増加とASIC3を介した過敏症との間の潜在的な関連性が示唆されます。
歴史的に、RAの骨量減少は滑膜の炎症の結果であると考えられてきましたが、最近の報告では、臨床症状が現れる前から骨の分解が始まることが示唆されています。RAの多くの患者は、抗リウマチ治療に反応して炎症と疾患活動性が著しく低下しているにもかかわらず、中等度から重度の痛みを訴えます。
注目すべきことに、モルヒネはB02 / B09マウスの過敏症に効果的ですが、ナプロキセンは効果がないことから、プロスタグランジンに依存しないメカニズムが示唆されます。 古典的な炎症過程がB02 / B09誘発性の機械的過敏症を引き起こす可能性は低く、破骨細胞活性を含む他のメカニズムがより顕著な役割を果たしていることを示しています。しかし、B02 / B09マウスの他の疼痛モダリティについては評価していないため、今後は、自発的な行動の変化を評価する研究が必要となります。
invitro研究では、B09は破骨細胞に対する刺激効果を欠いているが、活性化された好中球の核抗原に結合し、ストレスを受けた線維芽細胞様滑膜細胞の遊走を刺激することが示されています。マウスへの全身投与では、B09は骨量減少がない場合に一過性の機械的過敏症を誘発します。
著者らの仮説では、マウス関節におけるB02/B09誘発性骨侵食および機械的過敏症のメカニズムとして、B02およびB09mAbが破骨細胞および線維芽細胞上のエピトープに結合し、破骨細胞上のFcγ受容体を刺激して破骨細胞形成を促進する免疫複合体（IC）を形成する。B02とB09の結合の結果、骨を神経支配する感覚神経終末にあるASIC3をさらに活性化するLPC 16：0の形成を触媒し、sPLA2を含むいくつかの侵害受容因子が放出されて機械的過敏症が誘発される。但し、sPLA2の正確な細胞源はまだ解明されていません。
本研究は、無症候性炎症状態における骨侵食と痛みとの潜在的な関連性を示唆し、RAなどの疾患における骨痛のメカニズムを理解する上での一歩を提供します。
出典文献
Antibody-induced pain-like behavior and bone erosion: links to subclinical inflammation, osteoclast activity, and acid-sensing ion channel 3–dependent sensitization
Jurczak, Alexandra, Delay, Lauriane, Barbier, Julie, Simon, Nils, et al.
PAIN: August 2022 - Volume 163 - Issue 8 - p 1542-1559
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002543
蓄積されたデータでは、骨侵食が疾患活動性および滑膜炎症と相関するだけでなく、関節炎の発症前に発生する可能性があることを示唆しています。B02 / B09モノクローナル抗体（mAbs）を注射したマウスは、関節浮腫や滑膜炎がない状態において骨侵食を伴う長期的な機械的過敏症を発症することが判明しています。その結果、2つの破骨細胞阻害剤であるゾレドロネートとT06,71は、B02/B09によって誘発される機械的過敏症の発症を完全に予防しました。
ナプロキセンの鎮痛効果の欠如と足関節の炎症性因子の適度な上昇に注目すると、B02/B09によって誘発される疼痛様行動が古典的な炎症過程に依存しないことを示唆しています。対照的に、破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネル3シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した機械的過敏症の発症が予防されます。
一方、破骨細胞阻害薬によって破骨細胞の活動と酸感知イオンチャネル3（ASIC3）シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した痛みに関連する行動が抑制されます。したがって、破骨細胞活性の増加は、骨吸収の増加および骨微細構造の変化をもたらすだけでなく、骨を神経支配する侵害受容器を感作する発痛性因子の産生をもたらす可能性があります。
さらに、secretory phospholipase A2 (sPLA2)とLysophosphatidylcholine (LPC) が感作に寄与しており、破骨細胞活性の増加とASIC3を介した過敏症との間の潜在的な関連性が示唆されます。
歴史的に、RAの骨量減少は滑膜の炎症の結果であると考えられてきましたが、最近の報告では、臨床症状が現れる前から骨の分解が始まることが示唆されています。RAの多くの患者は、抗リウマチ治療に反応して炎症と疾患活動性が著しく低下しているにもかかわらず、中等度から重度の痛みを訴えます。
注目すべきことに、モルヒネはB02 / B09マウスの過敏症に効果的ですが、ナプロキセンは効果がないことから、プロスタグランジンに依存しないメカニズムが示唆されます。 古典的な炎症過程がB02 / B09誘発性の機械的過敏症を引き起こす可能性は低く、破骨細胞活性を含む他のメカニズムがより顕著な役割を果たしていることを示しています。しかし、B02 / B09マウスの他の疼痛モダリティについては評価していないため、今後は、自発的な行動の変化を評価する研究が必要となります。
invitro研究では、B09は破骨細胞に対する刺激効果を欠いているが、活性化された好中球の核抗原に結合し、ストレスを受けた線維芽細胞様滑膜細胞の遊走を刺激することが示されています。マウスへの全身投与では、B09は骨量減少がない場合に一過性の機械的過敏症を誘発します。
著者らの仮説では、マウス関節におけるB02/B09誘発性骨侵食および機械的過敏症のメカニズムとして、B02およびB09mAbが破骨細胞および線維芽細胞上のエピトープに結合し、破骨細胞上のFcγ受容体を刺激して破骨細胞形成を促進する免疫複合体（IC）を形成する。B02とB09の結合の結果、骨を神経支配する感覚神経終末にあるASIC3をさらに活性化するLPC 16：0の形成を触媒し、sPLA2を含むいくつかの侵害受容因子が放出されて機械的過敏症が誘発される。但し、sPLA2の正確な細胞源はまだ解明されていません。
本研究は、無症候性炎症状態における骨侵食と痛みとの潜在的な関連性を示唆し、RAなどの疾患における骨痛のメカニズムを理解する上での一歩を提供します。
出典文献
Antibody-induced pain-like behavior and bone erosion: links to subclinical inflammation, osteoclast activity, and acid-sensing ion channel 3–dependent sensitization
Jurczak, Alexandra, Delay, Lauriane, Barbier, Julie, Simon, Nils, et al.
PAIN: August 2022 - Volume 163 - Issue 8 - p 1542-1559
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002543
2022-07-22 20:55
新生児の低酸素性虚血性脳症に対するエリスロポエチンの投与は有害 [医学一般の話題]
低酸素性虚血性脳症で治療的低体温療法を受けている新生児に対するエリスロポエチンの投与は、プラシーボよりも死亡および神経発達障害のリスクは低下せず、重篤な有害事象の発生率が高くなった。
新生児低酸素性虚血性脳症は重要な死因であると同時に、生存者の長期的な障害を引き起こす。エリスロポエチンは、低酸素性虚血性脳症の乳児に神経保護効果があると仮定されていますが、低体温療法と併用した場合の神経発達転帰への影響は不明。
研究デザインは、多施設二重盲検ランダム化プラシーボ対照試験。妊娠36週以上で生まれた中等度または重度の低酸素性虚血性脳症の乳児501人を対象として、標準的な低体温療法と併せてエリスロポエチンまたはプラシーボの投与に割り当てた。エリスロポエチン（体重1キログラムあたり1000 U）または生理食塩水プラシーボを生後26時間以内、および生後2、3、4、7日目に静脈内投与。
主な結果は、生後22〜36か月における死亡または神経発達障害。神経発達障害は、脳性麻痺、少なくとも1の総運動機能分類システムレベル（0[正常]から5[最も障害のある]）、または90未満の認知スコア（0.67 SDに対応）として定義。
修正ITT解析の500人の乳児に対し、257人にエリスロポエチンを投与、243人にプラシーボを投与。死亡または神経発達障害の発生率は、エリスロポエチン群で52.5％、プラシーボ群で49.5％（相対リスク、1.03; 95％信頼区間[CI]、0.86〜1.24; P = 0.74）。
子供1人あたりの重篤な有害事象の平均数は、プラシーボ群よりもエリスロポエチン群の方が26％高かった（0.86対0.67;相対リスク1.26; 95％CI 1.01〜1.57）。
エリスロポエチンは腎臓から分泌される糖タンパク質ホルモンで、体内の酸素レベルの低下に応答して赤血球の産生を刺激する。いくつかの国では、少数の病院がすでに低体温症の有無にかかわらず、乳児の低酸素虚血性脳症を治療するためにエリスロポエチンを使用していると報告されている。
研究者たちは、エリスロポエチンがより重篤な有害事象と関連する理由は不明であると述べている。これは、成人におけるエリスロポエチンの長期使用における3つの確立された副作用である、高血圧、血栓症、および赤血球増加症のような事象においても有意な過剰がなかったからである。
出典文献
Trial of Erythropoietin for Hypoxic–Ischemic Encephalopathy in Newborns
List of authors.
Yvonne W. Wu, Bryan A. Comstock, M.S., Fernando F. Gonzalez, Dennis E. Mayock, et al.
N Engl J Med 2022; 387:148-159 DOI: 10.1056/NEJMoa2119660
新生児低酸素性虚血性脳症は重要な死因であると同時に、生存者の長期的な障害を引き起こす。エリスロポエチンは、低酸素性虚血性脳症の乳児に神経保護効果があると仮定されていますが、低体温療法と併用した場合の神経発達転帰への影響は不明。
研究デザインは、多施設二重盲検ランダム化プラシーボ対照試験。妊娠36週以上で生まれた中等度または重度の低酸素性虚血性脳症の乳児501人を対象として、標準的な低体温療法と併せてエリスロポエチンまたはプラシーボの投与に割り当てた。エリスロポエチン（体重1キログラムあたり1000 U）または生理食塩水プラシーボを生後26時間以内、および生後2、3、4、7日目に静脈内投与。
主な結果は、生後22〜36か月における死亡または神経発達障害。神経発達障害は、脳性麻痺、少なくとも1の総運動機能分類システムレベル（0[正常]から5[最も障害のある]）、または90未満の認知スコア（0.67 SDに対応）として定義。
修正ITT解析の500人の乳児に対し、257人にエリスロポエチンを投与、243人にプラシーボを投与。死亡または神経発達障害の発生率は、エリスロポエチン群で52.5％、プラシーボ群で49.5％（相対リスク、1.03; 95％信頼区間[CI]、0.86〜1.24; P = 0.74）。
子供1人あたりの重篤な有害事象の平均数は、プラシーボ群よりもエリスロポエチン群の方が26％高かった（0.86対0.67;相対リスク1.26; 95％CI 1.01〜1.57）。
エリスロポエチンは腎臓から分泌される糖タンパク質ホルモンで、体内の酸素レベルの低下に応答して赤血球の産生を刺激する。いくつかの国では、少数の病院がすでに低体温症の有無にかかわらず、乳児の低酸素虚血性脳症を治療するためにエリスロポエチンを使用していると報告されている。
研究者たちは、エリスロポエチンがより重篤な有害事象と関連する理由は不明であると述べている。これは、成人におけるエリスロポエチンの長期使用における3つの確立された副作用である、高血圧、血栓症、および赤血球増加症のような事象においても有意な過剰がなかったからである。
出典文献
Trial of Erythropoietin for Hypoxic–Ischemic Encephalopathy in Newborns
List of authors.
Yvonne W. Wu, Bryan A. Comstock, M.S., Fernando F. Gonzalez, Dennis E. Mayock, et al.
N Engl J Med 2022; 387:148-159 DOI: 10.1056/NEJMoa2119660
2022-07-14 09:51
mGFRとeGFRは個人レベルで大きな不一致が存在する [医学一般の話題]
推定糸球体濾過率（eGFR）と測定糸球体濾過率（mGFR）の人口レベルの違いは認識されているが、個人レベルにおける違いの大きさおよび臨床的影響は明らかではなかった。本研究によって、推定糸球体濾過率eGFRと測定糸球体濾過率mGFRは個人レベルにおいて一致しないことが明らかになった。したがって、eGFRはmGFRの代替になり得ないことを認識し、集団健康指標に使用することを再検討すべきであると指摘されている。
この研究では、mGFRを使用した4つの米国コミュニティベースの疫学コホート研究によって、mGFRとeGFRの個人レベルの違いの大きさを定量化して評価した。
4つの研究の参加者は3223人で、集団レベルにおけるeGFRとmGFRの差はわずかであったが、個人レベルでは測定値の差が大きかった。
参加者の平均年齢は59歳で、32％が黒人、55％が女性、平均mGFRは68。mGFRとeGFRCRの人口レベルの差は小さく、中央値の差（mGFR-eGFR）は-0.6（95％CI、-1.2から-0.2）であった。
しかし、個人レベルの違いは大きく、eGFRCRが60の場合、mGFRの50％は52から67、80％は45から76、95％は36から87の範囲。eGFRCRが30の場合、mGFRの50％は27から38、80％は23から44、および95％では17から54。
mGFRおよびeGFRCRによる慢性腎臓病の病期分類に実質的な不一致が存在した。 eGFRCRが45〜59の人のうち、36％のmGFRは60を超えていたが、20％のmGFRは45未満。 eGFRCRが15〜29の患者のうち、30％はmGFRが30を超え、5％はmGFRが15未満。シスタチンCに基づくeGFRは実質的な改善を示さなかった。
慢性腎臓病(CKD)をステージ3A(eGFRが45-59)として格付けすると、36%がmGFRが60を超え、20%がmGFRが45未満。CKDをステージ4(eGFRが15~29)と格付けした場合、患者の30%がmGFRが30を超え、5%がmGFRが15未満。
eGFR CRが60 mL/min/1.73 m 2の人の場合、直接測定されたGFRの95%は、36 mL/min/1.73m2という低い値から87 mL/min/1.73 m2までの範囲で、ステージ3B CKDからCKDなしまでの範囲と予想されると述べている。mGFRとeGFRの間のこれらの違いは、mGFRとeGFRに基ずくCKD段階間で約50%の一致しかもたらさなかった。
eGFRの計算を提出する検査室の報告書は、この不確実性の分布を含めることを検討すべきであり、直接的なGFR測定を必要とする患者が利用できるようにすべきであると述べられている。
GFRは、GENOAおよびECACにおける非放射性標識イオタラメートの尿中クリアランス、CRICにおける放射性標識イオタラメート、およびALTOLDにおけるイオヘキソールの血漿クリアランスを用いて測定。一方、血清クレアチニンからのeGFRは、慢性腎臓病疫学連携レースフリー式と欧州腎機能コンソーシアム式を用いて算出。
出典文献
Quantifying Individual-Level Inaccuracy in Glomerular Filtration Rate Estimation
A Cross-Sectional Study
Tariq Shafi, Xiaoqian Zhu, Seth T. Lirette, et al.
Ann Intern Med 2022; DOI: 10.7326/M22-0610.
この研究では、mGFRを使用した4つの米国コミュニティベースの疫学コホート研究によって、mGFRとeGFRの個人レベルの違いの大きさを定量化して評価した。
4つの研究の参加者は3223人で、集団レベルにおけるeGFRとmGFRの差はわずかであったが、個人レベルでは測定値の差が大きかった。
参加者の平均年齢は59歳で、32％が黒人、55％が女性、平均mGFRは68。mGFRとeGFRCRの人口レベルの差は小さく、中央値の差（mGFR-eGFR）は-0.6（95％CI、-1.2から-0.2）であった。
しかし、個人レベルの違いは大きく、eGFRCRが60の場合、mGFRの50％は52から67、80％は45から76、95％は36から87の範囲。eGFRCRが30の場合、mGFRの50％は27から38、80％は23から44、および95％では17から54。
mGFRおよびeGFRCRによる慢性腎臓病の病期分類に実質的な不一致が存在した。 eGFRCRが45〜59の人のうち、36％のmGFRは60を超えていたが、20％のmGFRは45未満。 eGFRCRが15〜29の患者のうち、30％はmGFRが30を超え、5％はmGFRが15未満。シスタチンCに基づくeGFRは実質的な改善を示さなかった。
慢性腎臓病(CKD)をステージ3A(eGFRが45-59)として格付けすると、36%がmGFRが60を超え、20%がmGFRが45未満。CKDをステージ4(eGFRが15~29)と格付けした場合、患者の30%がmGFRが30を超え、5%がmGFRが15未満。
eGFR CRが60 mL/min/1.73 m 2の人の場合、直接測定されたGFRの95%は、36 mL/min/1.73m2という低い値から87 mL/min/1.73 m2までの範囲で、ステージ3B CKDからCKDなしまでの範囲と予想されると述べている。mGFRとeGFRの間のこれらの違いは、mGFRとeGFRに基ずくCKD段階間で約50%の一致しかもたらさなかった。
eGFRの計算を提出する検査室の報告書は、この不確実性の分布を含めることを検討すべきであり、直接的なGFR測定を必要とする患者が利用できるようにすべきであると述べられている。
GFRは、GENOAおよびECACにおける非放射性標識イオタラメートの尿中クリアランス、CRICにおける放射性標識イオタラメート、およびALTOLDにおけるイオヘキソールの血漿クリアランスを用いて測定。一方、血清クレアチニンからのeGFRは、慢性腎臓病疫学連携レースフリー式と欧州腎機能コンソーシアム式を用いて算出。
出典文献
Quantifying Individual-Level Inaccuracy in Glomerular Filtration Rate Estimation
A Cross-Sectional Study
Tariq Shafi, Xiaoqian Zhu, Seth T. Lirette, et al.
Ann Intern Med 2022; DOI: 10.7326/M22-0610.
2022-07-06 13:53
乳癌の転移は睡眠中に加速する [医学一般の話題]
癌の転移性の広がりは循環腫瘍細胞（CTC）の血行性播種によって達成される。一般的に、転移能のあるCTCの生成を指示する時間的ダイナミクスはほとんど特徴付けられておらず、CTCは成長中の腫瘍から絶えず脱落するか、機械的傷害の結果として脱落すると想定されている。しかし、乳癌患者とマウスモデルの両方において、そのほとんどの自発的な血管内イベントが睡眠中に発生するという、印象的で予想外のパターンが観察された。
さらに、休止期のCTCが転移しやすいのに対し、活動期の間に生成されたCTCは転移能力を欠いていること。また、CTCの単一細胞RNAシーケンス分析では、患者とマウスモデルの両方で、休止期にのみ有糸分裂遺伝子の顕著なアップレギュレーションが明らかになっている。
血液サンプルは、乳がん患者30人の身体安静期(午前4時)および活動期(午前10時)から収集。驚くことに、単一CTC、CTCクラスター、CTC-白血球クラスターなど、ほとんどのCTC(78.3%)が休息期の夜間に得られたサンプルで発見された。
マウスの休息期と活動期の2つの最も代表的な時点に焦点を当てたところ、CTCレベルはベースラインよりも最大88倍高い濃度で日中にピークに達した（マウスはヒトとは反対の概日リズムを持つ）。
Acetoたちの研究グループは、概日周期のさまざまな段階で、休息期と活動期のCTCを健康な腫瘍のないマウスに注射することによって、異なる概日リズム期に生成されたCTCが転移を成功させる能力が異なるかを調べた。その結果、休止期のCTCが活動期に得られるCTCと比較して「異常な転移形成能を示す」ことを見出した。さらに、これらのCTCは、活動性マウスよりも安静時マウスに注射すると腫瘍を形成する可能性が高かった。
この研究結果が乳癌以外の腫瘍に当てはまるか否かは未だ不明だが、CTC研究や、医療従事者が生検を行う時間を体系的に記録する必要性があること、および今後の癌治療に大きく影響することは明らか。
著者らは、癌転移のダイナミクスを完全に理解するために、継続的なin vivoモニタリングのための技術を含むCTCを研究するためのより包括的なアプローチが必要であることを示唆していると、述べている。
出典文献
The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep.
Zoi Diamantopoulou, Francesc Castro-Giner, Fabienne Dominique Schwab, et al.
Nature 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04875-y.
さらに、休止期のCTCが転移しやすいのに対し、活動期の間に生成されたCTCは転移能力を欠いていること。また、CTCの単一細胞RNAシーケンス分析では、患者とマウスモデルの両方で、休止期にのみ有糸分裂遺伝子の顕著なアップレギュレーションが明らかになっている。
血液サンプルは、乳がん患者30人の身体安静期(午前4時)および活動期(午前10時)から収集。驚くことに、単一CTC、CTCクラスター、CTC-白血球クラスターなど、ほとんどのCTC(78.3%)が休息期の夜間に得られたサンプルで発見された。
マウスの休息期と活動期の2つの最も代表的な時点に焦点を当てたところ、CTCレベルはベースラインよりも最大88倍高い濃度で日中にピークに達した（マウスはヒトとは反対の概日リズムを持つ）。
Acetoたちの研究グループは、概日周期のさまざまな段階で、休息期と活動期のCTCを健康な腫瘍のないマウスに注射することによって、異なる概日リズム期に生成されたCTCが転移を成功させる能力が異なるかを調べた。その結果、休止期のCTCが活動期に得られるCTCと比較して「異常な転移形成能を示す」ことを見出した。さらに、これらのCTCは、活動性マウスよりも安静時マウスに注射すると腫瘍を形成する可能性が高かった。
この研究結果が乳癌以外の腫瘍に当てはまるか否かは未だ不明だが、CTC研究や、医療従事者が生検を行う時間を体系的に記録する必要性があること、および今後の癌治療に大きく影響することは明らか。
著者らは、癌転移のダイナミクスを完全に理解するために、継続的なin vivoモニタリングのための技術を含むCTCを研究するためのより包括的なアプローチが必要であることを示唆していると、述べている。
出典文献
The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep.
Zoi Diamantopoulou, Francesc Castro-Giner, Fabienne Dominique Schwab, et al.
Nature 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04875-y.
2022-06-29 11:03
