Long COVID患者の症状は可溶性C5bC6複合体の増加が原因になっている [免疫・炎症]
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 感染後、一部の人は、数ヶ月にわたって持続的な衰弱性の症状を訴える。 しかし、Long COVID（ロングコロナ）と呼ばれるこれらの健康問題の根底にある要因はほとんど理解されていない。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の急性感染は、無症状から生命を脅かす新型コロナウイルス感染症まで、さまざまな臨床表現型を引き起こす。 全感染者の約 5% は急性疾患から回復せず、Long Covid と呼ばれる長期合併症を発症する。 Long Covid の原因となる要因に関する現在の仮説には、組織損傷、ウイルスの保有源、自己免疫、持続的な炎症などが含まれます。 現在、影響を受けた患者に対する診断検査や治療法はない。
本研究では、Long Covidに関連するバイオマーカーを特定するために、急性SARS-CoV-2感染の最初の確認後、39人の健康な対照者と113人の新型コロナウイルス感染症患者を最長1年間追跡調査した。
6か月の追跡調査では、40人の患者がロングコロナの症状を示した。臨床評価と採血の組み合わせを繰り返し、合計268個の縦方向の血液サンプルを採取。プロテオミクスにより血清中の >6500 タンパク質を測定。 バイオマーカーの最有力候補は計算ツールを使用して特定され、さらに実験的に評価。
長期にわたる新型コロナウイルス感染症患者は、可溶性C5bC6複合体の増加と細胞膜に取り込まれるC7含有末端補体複合体 (TCC)形成レベルの低下を特徴とする不均衡なTCC形成を示した。このことから、Long Covid患者においてTCCの膜挿入が増加し、組織損傷の一因となっていることが示唆された。
補体系はさまざまなトリガーによって活性化され、補体成分 C5b - 9（細菌の菌体膜に穴を開ける溶解作用を有する）からなる末端補体複合体 (TCC) が形成される。 これらの複合体は細胞膜に組み込まれ、細胞の活性化または溶解を誘導する。
さらに、補体の活性化は、自己抗体やヘルペスウイルスに対する抗体を含む抗原抗体複合体、および調節不全の凝固系とのクロストークによって引き起こされる可能性がある。 著者らは、この研究によって、新しい診断ソリューションの基礎を提供することに加え、Long Covidに苦しむ患者のための補体調節因子に関する臨床研究のサポートも提供すると述べている。
あくまでも私見ですが、免疫研究が臨床に役立ったという記憶はありません。
出典文献
Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid
CARLO CERVIA-HASLER, SARAH C. BRÜNINGK, TOBIAS HOCH et al.
SCIENCE, 19 Jan 2024, Vol 383, Issue 6680, DOI: 10.1126/science.adg7942
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の急性感染は、無症状から生命を脅かす新型コロナウイルス感染症まで、さまざまな臨床表現型を引き起こす。 全感染者の約 5% は急性疾患から回復せず、Long Covid と呼ばれる長期合併症を発症する。 Long Covid の原因となる要因に関する現在の仮説には、組織損傷、ウイルスの保有源、自己免疫、持続的な炎症などが含まれます。 現在、影響を受けた患者に対する診断検査や治療法はない。
本研究では、Long Covidに関連するバイオマーカーを特定するために、急性SARS-CoV-2感染の最初の確認後、39人の健康な対照者と113人の新型コロナウイルス感染症患者を最長1年間追跡調査した。
6か月の追跡調査では、40人の患者がロングコロナの症状を示した。臨床評価と採血の組み合わせを繰り返し、合計268個の縦方向の血液サンプルを採取。プロテオミクスにより血清中の >6500 タンパク質を測定。 バイオマーカーの最有力候補は計算ツールを使用して特定され、さらに実験的に評価。
長期にわたる新型コロナウイルス感染症患者は、可溶性C5bC6複合体の増加と細胞膜に取り込まれるC7含有末端補体複合体 (TCC)形成レベルの低下を特徴とする不均衡なTCC形成を示した。このことから、Long Covid患者においてTCCの膜挿入が増加し、組織損傷の一因となっていることが示唆された。
補体系はさまざまなトリガーによって活性化され、補体成分 C5b - 9（細菌の菌体膜に穴を開ける溶解作用を有する）からなる末端補体複合体 (TCC) が形成される。 これらの複合体は細胞膜に組み込まれ、細胞の活性化または溶解を誘導する。
さらに、補体の活性化は、自己抗体やヘルペスウイルスに対する抗体を含む抗原抗体複合体、および調節不全の凝固系とのクロストークによって引き起こされる可能性がある。 著者らは、この研究によって、新しい診断ソリューションの基礎を提供することに加え、Long Covidに苦しむ患者のための補体調節因子に関する臨床研究のサポートも提供すると述べている。
あくまでも私見ですが、免疫研究が臨床に役立ったという記憶はありません。
出典文献
Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid
CARLO CERVIA-HASLER, SARAH C. BRÜNINGK, TOBIAS HOCH et al.
SCIENCE, 19 Jan 2024, Vol 383, Issue 6680, DOI: 10.1126/science.adg7942
2024-01-20 15:54
IBDに対するTNF阻害薬は免疫介在性疾患のリスク増加と関連 [免疫・炎症]
デンマーク（2005～2018年）とフランス（2008～2018年）における、炎症性腸疾患；inflammatory bowel disease (IBD)患者を対象とした2つの全国コホート研究の結果、腫瘍壊死因子阻害剤 (抗 TNF)療法は関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎のリスク増加と関連していた。
抗 TNF療法は、いくつかの免疫介在性炎症性疾患immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs)患者に対する効果的な治療法ですが、抗TNF薬で治療された患者においてIMIDの発生が確認されている。本研究は、IBDに対する抗TNF療法による関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎発症リスクを研究。
デンマークとフランスのコホートは、それぞれ IBD 患者 18,258 名と 88,786 名で構成され、合計 516,055 人年の追跡調査を実施。 抗TNF療法は、デンマーク人コホート（HR 1.66、95％CI 1.34-2.07）とフランス人コホート（HR 1.78、95％CI 1.63-1.94）の両方において、関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎のリスクが増加し、総合HRは1.76（95％CI 1.63-1）。
分析は、性別、IBDのサブタイプと重症度、IBD関連の処置、さまざまな併存疾患や薬剤など、複数の潜在的な交絡因子に合わせて調整された。
さらに、TNF阻害剤単独療法とアザチオプリン単独療法のアクティブ・コンパレータ分析を実施することにより、研究結果の強さを評価した。 TNF 阻害剤の使用は、アザチオプリンの使用と比較した場合、IMID のリスクは約3倍増加した (HR 2.94、95% CI 2.33-3.70)。
この研究は、抗TNF薬とIMIDとの真の因果関係を示しているわけではなく、抗TNF薬の摂取とIMID発症との関連性を示していることに注意が必要。
しかし、他の研究で、TNF阻害剤の抗炎症作用にもかかわらず、パラクリンシグナル伝達の変化を通じて免疫系の調節不全を引き起こす可能性があることが示唆されている。さらに、以前の研究で、IBD患者における抗TNF曝露と中枢神経系の脱髄疾患との関連性が報告されており、TNF阻害剤が感受性のある個人の免疫系の制御を変化させる可能性があることも示唆されている。
本研究による知見は予想外であり、通常は抗TNF療法の適応となる疾患におけるIMID発症の背後にあるメカニズムをさらに研究する必要がある。本研究の結果が正しければ、抗TNF薬の逆説的な効果は臨床的に重大な影響を与える可能性がある。
出典文献
Tumour necrosis factor inhibitors in inflammatory bowel disease and risk of immune mediated inflammatory diseases.
Daniel Ward, Nynne Nyboe Andersen, Sanne Gortz, et al.
Clinical Gastroenterology and Hepatology,
Published:July 10, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2023.06.025
引用文献
TNF Blockers for IBD Tied to Risk for Immune-Mediated Diseases
— "Paradoxical" finding puzzles researchers
by Jeff Minerd, Contributing Writer, MedPage Today July 22, 2023
抗 TNF療法は、いくつかの免疫介在性炎症性疾患immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs)患者に対する効果的な治療法ですが、抗TNF薬で治療された患者においてIMIDの発生が確認されている。本研究は、IBDに対する抗TNF療法による関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎発症リスクを研究。
デンマークとフランスのコホートは、それぞれ IBD 患者 18,258 名と 88,786 名で構成され、合計 516,055 人年の追跡調査を実施。 抗TNF療法は、デンマーク人コホート（HR 1.66、95％CI 1.34-2.07）とフランス人コホート（HR 1.78、95％CI 1.63-1.94）の両方において、関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎のリスクが増加し、総合HRは1.76（95％CI 1.63-1）。
分析は、性別、IBDのサブタイプと重症度、IBD関連の処置、さまざまな併存疾患や薬剤など、複数の潜在的な交絡因子に合わせて調整された。
さらに、TNF阻害剤単独療法とアザチオプリン単独療法のアクティブ・コンパレータ分析を実施することにより、研究結果の強さを評価した。 TNF 阻害剤の使用は、アザチオプリンの使用と比較した場合、IMID のリスクは約3倍増加した (HR 2.94、95% CI 2.33-3.70)。
この研究は、抗TNF薬とIMIDとの真の因果関係を示しているわけではなく、抗TNF薬の摂取とIMID発症との関連性を示していることに注意が必要。
しかし、他の研究で、TNF阻害剤の抗炎症作用にもかかわらず、パラクリンシグナル伝達の変化を通じて免疫系の調節不全を引き起こす可能性があることが示唆されている。さらに、以前の研究で、IBD患者における抗TNF曝露と中枢神経系の脱髄疾患との関連性が報告されており、TNF阻害剤が感受性のある個人の免疫系の制御を変化させる可能性があることも示唆されている。
本研究による知見は予想外であり、通常は抗TNF療法の適応となる疾患におけるIMID発症の背後にあるメカニズムをさらに研究する必要がある。本研究の結果が正しければ、抗TNF薬の逆説的な効果は臨床的に重大な影響を与える可能性がある。
出典文献
Tumour necrosis factor inhibitors in inflammatory bowel disease and risk of immune mediated inflammatory diseases.
Daniel Ward, Nynne Nyboe Andersen, Sanne Gortz, et al.
Clinical Gastroenterology and Hepatology,
Published:July 10, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2023.06.025
引用文献
TNF Blockers for IBD Tied to Risk for Immune-Mediated Diseases
— "Paradoxical" finding puzzles researchers
by Jeff Minerd, Contributing Writer, MedPage Today July 22, 2023
2023-07-23 20:40
低強度パルス超音波による脾臓神経刺激が自己免疫性心筋炎を緩和する [免疫・炎症]
非侵襲的な低強度パルス超音波 (LIPUS)を使用した脾臓神経への刺激が、免疫応答を緩和してコリン作動性抗炎症経路を活性化することにより、CD4+ Treg およびマクロファージの割合と機能を調節し、最終的に心臓の炎症性損傷を軽減してリモデリングを改善できたと報告されています。
超音波治療の有効性は音圧と照射時間に大きく依存し、効果的な標的臓器は心臓ではなく脾臓であったことは注目に値します。 この研究は、LIPUSによる治療の可能性に関する新しい洞察を提供します。
コリン作動性抗炎症経路 (CAP)は、脳で発生して脾臓で終了する迷走神経刺激 (VNS) シグナル伝達を誘発する反射弧で、免疫細胞の活性化と炎症性サイトカインの産生を減少させるため、適切な刺激ツールの提供によって心筋炎を含む多くの炎症性疾患に対する有望な治療戦略となります。
CAPは、ニコチンまたはα7-nAChRアゴニスト、および電気刺激によって非薬理学的に刺激することができます。 ニコチンアゴニストは広範にアセチルコリン (ACh) を生成するため、全身投与すると多くの副作用が生じます。
一方、埋め込み型迷走神経電極カフなどの非薬理学的オプションによって刺激を特異的にできます。遠心性迷走神経を介したコリン作動性シグナルは、炎症反射を介して免疫機能と炎症誘発性反応を制御して抗炎症反応を引き起こすため、敗血症、腎虚血、大腸炎、関節炎などに治療効果があります。経口薬による全身調節と比較して、特定の迷走神経セグメントは、全身の迷走神経の活性化によって引き起こされる他の重要な組織や器官の機能不全を回避できます。
しかし、移植された電極による刺激は脾臓に対して正確に刺激することは困難であり、他の臓器に影響して生理学的および生命維持機能に副作用を誘発します。さらに、脾臓に電極を埋め込むことは脾臓神経の解剖学的構造のために侵襲的であり、臨床的および技術的に困難です。
これまでの、迷走神経の物理的刺激部位のほとんどは頸部迷走神経、または腹腔神経節が選択されましたが、呼吸困難、痛み、咳などの副作用があります。 頸部迷走神経の刺激は心臓の求心性神経の興奮を引き起こし、心拍数の長期的な減少と心拍数変動の増加につながります。さらに、電極は外科的に埋め込む必要があるため、出血、感染、永続的な声帯麻痺、昏睡など、多くの術後合併症が発生する可能性があります。
一方、超音波は、マイクロバブルまたは他の超音波応答キャリアを使用した BBB (血液脳関門)の開口部、標的薬物/遺伝子送達において効果的かつ安全であることが証明されています。
治療用低強度パルス超音波 (LIPUS)は神経活動を可逆的に刺激および阻害することが報告されており、関節炎やリポ多糖類 (LPS) 誘発性敗血症など、急性および慢性炎症に対して保護的役割が示唆されています。
LIPUS療法の効果は心臓への直接的な影響ではなく、脾臓に依存するCAPを介した免疫調節によって媒介されます。さらに、超音波刺激はα7nAChRアゴニストであるGTS-21と同様の治療効果を示し、マウスウイルスおよび自己免疫性心筋炎モデルの心臓の炎症を軽減しました。 一方、右頸部迷走神経切除術は CAP を阻害して心筋病変を悪化させ、TNF-α、IL-1β、および IL-6の発現をアップレギュレートし、マウスのウイルス性心筋炎における左心室機能障害を悪化させました。さらに、これらの変化はCAPを活性化することによるニコチンとの共治療によって逆転しました。したがって、超音波刺激は迷走神経刺激のように CAP を介して機能し、生存率を改善し、心機能障害とリモデリングの進行を防ぐことが実証されました。
出典文献
Noninvasive ultrasound stimulation to treat myocarditis through splenic neuro-immune regulation
Tianshu Liu, Yanan Fu, Jiawei Shi, Shukun He, Dandan Chen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 94 (2023)
超音波治療の有効性は音圧と照射時間に大きく依存し、効果的な標的臓器は心臓ではなく脾臓であったことは注目に値します。 この研究は、LIPUSによる治療の可能性に関する新しい洞察を提供します。
コリン作動性抗炎症経路 (CAP)は、脳で発生して脾臓で終了する迷走神経刺激 (VNS) シグナル伝達を誘発する反射弧で、免疫細胞の活性化と炎症性サイトカインの産生を減少させるため、適切な刺激ツールの提供によって心筋炎を含む多くの炎症性疾患に対する有望な治療戦略となります。
CAPは、ニコチンまたはα7-nAChRアゴニスト、および電気刺激によって非薬理学的に刺激することができます。 ニコチンアゴニストは広範にアセチルコリン (ACh) を生成するため、全身投与すると多くの副作用が生じます。
一方、埋め込み型迷走神経電極カフなどの非薬理学的オプションによって刺激を特異的にできます。遠心性迷走神経を介したコリン作動性シグナルは、炎症反射を介して免疫機能と炎症誘発性反応を制御して抗炎症反応を引き起こすため、敗血症、腎虚血、大腸炎、関節炎などに治療効果があります。経口薬による全身調節と比較して、特定の迷走神経セグメントは、全身の迷走神経の活性化によって引き起こされる他の重要な組織や器官の機能不全を回避できます。
しかし、移植された電極による刺激は脾臓に対して正確に刺激することは困難であり、他の臓器に影響して生理学的および生命維持機能に副作用を誘発します。さらに、脾臓に電極を埋め込むことは脾臓神経の解剖学的構造のために侵襲的であり、臨床的および技術的に困難です。
これまでの、迷走神経の物理的刺激部位のほとんどは頸部迷走神経、または腹腔神経節が選択されましたが、呼吸困難、痛み、咳などの副作用があります。 頸部迷走神経の刺激は心臓の求心性神経の興奮を引き起こし、心拍数の長期的な減少と心拍数変動の増加につながります。さらに、電極は外科的に埋め込む必要があるため、出血、感染、永続的な声帯麻痺、昏睡など、多くの術後合併症が発生する可能性があります。
一方、超音波は、マイクロバブルまたは他の超音波応答キャリアを使用した BBB (血液脳関門)の開口部、標的薬物/遺伝子送達において効果的かつ安全であることが証明されています。
治療用低強度パルス超音波 (LIPUS)は神経活動を可逆的に刺激および阻害することが報告されており、関節炎やリポ多糖類 (LPS) 誘発性敗血症など、急性および慢性炎症に対して保護的役割が示唆されています。
LIPUS療法の効果は心臓への直接的な影響ではなく、脾臓に依存するCAPを介した免疫調節によって媒介されます。さらに、超音波刺激はα7nAChRアゴニストであるGTS-21と同様の治療効果を示し、マウスウイルスおよび自己免疫性心筋炎モデルの心臓の炎症を軽減しました。 一方、右頸部迷走神経切除術は CAP を阻害して心筋病変を悪化させ、TNF-α、IL-1β、および IL-6の発現をアップレギュレートし、マウスのウイルス性心筋炎における左心室機能障害を悪化させました。さらに、これらの変化はCAPを活性化することによるニコチンとの共治療によって逆転しました。したがって、超音波刺激は迷走神経刺激のように CAP を介して機能し、生存率を改善し、心機能障害とリモデリングの進行を防ぐことが実証されました。
出典文献
Noninvasive ultrasound stimulation to treat myocarditis through splenic neuro-immune regulation
Tianshu Liu, Yanan Fu, Jiawei Shi, Shukun He, Dandan Chen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 94 (2023)
2023-04-20 10:01
うつ病患者とマッチングした健常者との脳脊髄液サイトカインの比較 [免疫・炎症]
106 人の最近発症したうつ病患者と、個別にマッチングした106 人の健常者の脳脊髄液（CSF）のサイトカイン25種類を比較調査した症例対照研究の結果、主要転帰であるIL-6およびIL-8のレベルに有意差は認められなかった。
副次的転帰のIL-4 は、健常対照者と比較してうつ病患者で 40% 高く (MD: 1.40; 95% CI 1.14–1.72; p = 0.001)、複数のテストの補正後も有意であった (p = 0.025)。 MCP-1 は 25% 高く (MD: 1.25; 95% CI 1.06–1.47; p = 0.009)、MIP-1β は 16% 高かった (MD: 1.16; 95% CI 1.02–1.33; p = 0.025)。
但し、副次的結果の複数のテストの修正後、IL-4 の上昇のみが有意であった(p = 0.025)。
5,083 人の健常対照者と合計 5,166 人のうつ病患者を比較した、107 の研究に基づく血
液中のサイトカイン変化のメタ分析では、IL-3、IL-6、IL-12、IL-18、および TNF-α血中濃度がうつ病患者で高いことが報告されている。また、うつ病の段階の影響を調査したメタアナリシスでは、血液中の IL-6 レベルが疾患の急性期および慢性うつ病患者でのみ増加することが報告されている。
しかし、血液で測定された末梢サイトカインレベルとは対照的に、CSFで測定されたバイオマーカーは神経炎症をより直接的に反映するが、これまでは広く調査されていなかった。
IL-4（interleukin-4）は、活性化されたTh2細胞から産生される抗炎症性サイトカインであり、液性免疫や抗原提示に重要で、B細胞の抗体産生細胞へのクラスチェンジを誘導する。マクロファージからのTNF-α，IL-1，IL-6，IL-8などの炎症性サイトカインの産生を抑制する強力な抗炎症性作用を有する。
IL-4 は分子量約 20KDa の糖蛋白質で、主に活性化T 細胞、肥満細胞によって産生される。B細胞、T細胞、胸腺細胞、肥満細胞、マクロファ-ジなど、種々の免疫細胞や造血系細胞に作用する。また、IgEの産生促進やCD23の誘導、好酸球の成熟などの作用から即時型アレルギ-の発症と密接に関係しているなど、その機能は複雑。
MCP-1は、単球/マクロファージ浸潤の調節に関与する重要なケモカインであり、倦怠感に潜在的な役割を果たす。MIP-1βはCCケモカインリガンド4(CCL4)とも呼ばれ、T細胞走化性を含む炎症の調節に不可欠。
主要な炎症誘発性サイトカインであるIL-6のレベルに有意差が見られず、以前のメタアナリシスとは対照的な結果となった。今後は、うつ病の後期段階に関連する神経炎症反応、経時的な変化、およびうつ病患者の他のサブグループでより顕著な反応が見られるかどうかを調べることを検討すろと述べている。
果たして、うつ病の病態に炎症が寄与するのか疑問が沸いてきた。それにしても、サイトカインの作用は複雑過ぎて理解できないことが多い。
出典文献
Comparisons of 25 cerebrospinal fluid cytokines in a case–control study of 106 patients with recent-onset depression and 106 individually matched healthy subjects
Nina Vindegaard Sørensen, Nis Borbye-Lorenzen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 90 (2023)
副次的転帰のIL-4 は、健常対照者と比較してうつ病患者で 40% 高く (MD: 1.40; 95% CI 1.14–1.72; p = 0.001)、複数のテストの補正後も有意であった (p = 0.025)。 MCP-1 は 25% 高く (MD: 1.25; 95% CI 1.06–1.47; p = 0.009)、MIP-1β は 16% 高かった (MD: 1.16; 95% CI 1.02–1.33; p = 0.025)。
但し、副次的結果の複数のテストの修正後、IL-4 の上昇のみが有意であった(p = 0.025)。
5,083 人の健常対照者と合計 5,166 人のうつ病患者を比較した、107 の研究に基づく血
液中のサイトカイン変化のメタ分析では、IL-3、IL-6、IL-12、IL-18、および TNF-α血中濃度がうつ病患者で高いことが報告されている。また、うつ病の段階の影響を調査したメタアナリシスでは、血液中の IL-6 レベルが疾患の急性期および慢性うつ病患者でのみ増加することが報告されている。
しかし、血液で測定された末梢サイトカインレベルとは対照的に、CSFで測定されたバイオマーカーは神経炎症をより直接的に反映するが、これまでは広く調査されていなかった。
IL-4（interleukin-4）は、活性化されたTh2細胞から産生される抗炎症性サイトカインであり、液性免疫や抗原提示に重要で、B細胞の抗体産生細胞へのクラスチェンジを誘導する。マクロファージからのTNF-α，IL-1，IL-6，IL-8などの炎症性サイトカインの産生を抑制する強力な抗炎症性作用を有する。
IL-4 は分子量約 20KDa の糖蛋白質で、主に活性化T 細胞、肥満細胞によって産生される。B細胞、T細胞、胸腺細胞、肥満細胞、マクロファ-ジなど、種々の免疫細胞や造血系細胞に作用する。また、IgEの産生促進やCD23の誘導、好酸球の成熟などの作用から即時型アレルギ-の発症と密接に関係しているなど、その機能は複雑。
MCP-1は、単球/マクロファージ浸潤の調節に関与する重要なケモカインであり、倦怠感に潜在的な役割を果たす。MIP-1βはCCケモカインリガンド4(CCL4)とも呼ばれ、T細胞走化性を含む炎症の調節に不可欠。
主要な炎症誘発性サイトカインであるIL-6のレベルに有意差が見られず、以前のメタアナリシスとは対照的な結果となった。今後は、うつ病の後期段階に関連する神経炎症反応、経時的な変化、およびうつ病患者の他のサブグループでより顕著な反応が見られるかどうかを調べることを検討すろと述べている。
果たして、うつ病の病態に炎症が寄与するのか疑問が沸いてきた。それにしても、サイトカインの作用は複雑過ぎて理解できないことが多い。
出典文献
Comparisons of 25 cerebrospinal fluid cytokines in a case–control study of 106 patients with recent-onset depression and 106 individually matched healthy subjects
Nina Vindegaard Sørensen, Nis Borbye-Lorenzen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 90 (2023)
2023-04-10 15:55
乾燥肌やエイトピック皮膚炎の乳児への保湿剤の塗布はその種類によっては食物アレルギーリスクを高める [免疫・炎症]
重度の早期発症エイトピック皮膚炎または湿疹の乳児の約5人に1人は、小児期にピーナッツまたは他の食品に対するアレルギーを発症する。
（日本では一般的に、医師でさえ“アトピー性皮膚炎”と言っているが、これは全くの誤り。本稿では、正しい発音に近いカタカナで表記している。）
乾燥肌やエイトピック皮膚炎の赤ちゃんに保湿剤や皮膚軟化剤を塗布することは一般的な方法。しかし、2020 年の EAT 研究データの二次分析で、乳児期の保湿剤の頻繁な使用が食物アレルギーの発症リスクを高める可能性があることが示唆されている。
一方、保湿剤の使用とその後の食物感作との間に有意な関連性は示されなかったとする報告もある。結果の違いの要因として、使用する皮膚軟化剤の種類がサブ分析の結果を左右する可能性がある。
イギリスでは、オリーブオイルまたはベビーオイルによるベビーマッサージが一般的な方法だが、これらのオイルは皮膚バリアを強化するのではなく、ラウリル硫酸ナトリウムを含む保湿剤とともに、皮膚バリアを破壊して皮膚を細菌感染しやすくする可能性があると示唆されている（Brough）。マウスの研究では、皮膚に油があると、皮膚を介した細菌やその他の病原体の移動を促進することも示されている（特に、塗布する手指の清潔に注意）。
2020年、Sayantani Sindher, Helen A Brough,らによるパイロットスタディで、乾燥肌または湿疹のある45人の子供(3か月〜7歳)に対し、ワセリンベースの保湿剤ではなく、トリ脂質ベースの保湿剤を5週間毎日使用すると皮膚バリア機能が改善されることを発見した。
別の小規模な研究では、乾燥肌または湿疹のある16人の乳児にトリ脂質ベースの保湿剤（EpiCeram）を12週間の全身塗布によって、血漿IgG4:IgE比が増加し、一方、ワセリンベースの保湿剤（Aveen：最も頻繁に使用される皮膚軟化剤）の使用はIgG4:IgGの低下と関連した。
（アレルギーから保護するための自然耐性は、血漿 IgG4／IgE 比の増加と関連している。）
“EpiCeram”は、皮膚の自然な pH と脂質組成 (セラミド、コレステロール、遊離脂肪酸の比率が 3:1:1) を模倣したトリリピッド スキン バリア クリームで、従来の保湿剤よりも皮膚バリア機能の改善に優れていることが示されている。
Aveenoと比較して、EpiCeramは寛容原性 IL-10+ 発現 (p<0.0001) および LAP+発現 CD4+ (p=0.002) T 細胞の有意な増加と、炎症誘発性 IL-4+ 発現 CD4+ T 細胞の有意な減少と関連していた (p = 0.004)。
このパイロット研究の結果は、AD の免疫病因と上皮の役割、およびそれに続く T 細胞活性化経路に関与するサイトカインの理解を深め、トランスレーショナル臨床研究と治療の設計に向けての予備的な調査となる。
ピーナツ特異的 IgG4 (EpiCeram で増加) と牧草特異的 IgG4 (変化なし) に対して異なる効果が見られる。著者らは、これは、食物 (皮膚) と吸入アレルゲン (気道)との異なる暴露経路に関連している可能性があると推測している。また、IL-4 などの炎症誘発性サイトカインの減少、および IL-10 や LAP などの抗炎症性サイトカインの増加に伴う、Th2 と Th1 のシフトの違いも検出されており、TGF-β を介して媒介される免疫抑制効果があることも示されている。
これらのデータは、適切な皮膚軟化剤の使用によってエイトピック性疾患を予防できる可能性があり、予防ガイドラインで食品の早期導入に追加されるモダリティになる可能性があることを示唆している。
出典文献
Finding Potential Ties Between Baby-Soft Skin and Risk for Food Allergy Later On
— Are moisturizers to blame for increased chances for childhood food allergies?
by Salynn Boyles, Contributing Writer November 13, 2022, MEDPAGE TODAY
Increases in plasma IgG4/IgE with trilipid versus paraffin/petrolatum-based emollients for dry skin/eczema
Sayantani Sindher, Shifaa S Alkotob, Melanie N Shojinaga, Helen A Brough,et al.
Pediatr Allergy Immunol. 2020 Aug; 31(6): 699–703.
Published online 2020 May 6. doi: 10.1111/pai.13253
（日本では一般的に、医師でさえ“アトピー性皮膚炎”と言っているが、これは全くの誤り。本稿では、正しい発音に近いカタカナで表記している。）
乾燥肌やエイトピック皮膚炎の赤ちゃんに保湿剤や皮膚軟化剤を塗布することは一般的な方法。しかし、2020 年の EAT 研究データの二次分析で、乳児期の保湿剤の頻繁な使用が食物アレルギーの発症リスクを高める可能性があることが示唆されている。
一方、保湿剤の使用とその後の食物感作との間に有意な関連性は示されなかったとする報告もある。結果の違いの要因として、使用する皮膚軟化剤の種類がサブ分析の結果を左右する可能性がある。
イギリスでは、オリーブオイルまたはベビーオイルによるベビーマッサージが一般的な方法だが、これらのオイルは皮膚バリアを強化するのではなく、ラウリル硫酸ナトリウムを含む保湿剤とともに、皮膚バリアを破壊して皮膚を細菌感染しやすくする可能性があると示唆されている（Brough）。マウスの研究では、皮膚に油があると、皮膚を介した細菌やその他の病原体の移動を促進することも示されている（特に、塗布する手指の清潔に注意）。
2020年、Sayantani Sindher, Helen A Brough,らによるパイロットスタディで、乾燥肌または湿疹のある45人の子供(3か月〜7歳)に対し、ワセリンベースの保湿剤ではなく、トリ脂質ベースの保湿剤を5週間毎日使用すると皮膚バリア機能が改善されることを発見した。
別の小規模な研究では、乾燥肌または湿疹のある16人の乳児にトリ脂質ベースの保湿剤（EpiCeram）を12週間の全身塗布によって、血漿IgG4:IgE比が増加し、一方、ワセリンベースの保湿剤（Aveen：最も頻繁に使用される皮膚軟化剤）の使用はIgG4:IgGの低下と関連した。
（アレルギーから保護するための自然耐性は、血漿 IgG4／IgE 比の増加と関連している。）
“EpiCeram”は、皮膚の自然な pH と脂質組成 (セラミド、コレステロール、遊離脂肪酸の比率が 3:1:1) を模倣したトリリピッド スキン バリア クリームで、従来の保湿剤よりも皮膚バリア機能の改善に優れていることが示されている。
Aveenoと比較して、EpiCeramは寛容原性 IL-10+ 発現 (p<0.0001) および LAP+発現 CD4+ (p=0.002) T 細胞の有意な増加と、炎症誘発性 IL-4+ 発現 CD4+ T 細胞の有意な減少と関連していた (p = 0.004)。
このパイロット研究の結果は、AD の免疫病因と上皮の役割、およびそれに続く T 細胞活性化経路に関与するサイトカインの理解を深め、トランスレーショナル臨床研究と治療の設計に向けての予備的な調査となる。
ピーナツ特異的 IgG4 (EpiCeram で増加) と牧草特異的 IgG4 (変化なし) に対して異なる効果が見られる。著者らは、これは、食物 (皮膚) と吸入アレルゲン (気道)との異なる暴露経路に関連している可能性があると推測している。また、IL-4 などの炎症誘発性サイトカインの減少、および IL-10 や LAP などの抗炎症性サイトカインの増加に伴う、Th2 と Th1 のシフトの違いも検出されており、TGF-β を介して媒介される免疫抑制効果があることも示されている。
これらのデータは、適切な皮膚軟化剤の使用によってエイトピック性疾患を予防できる可能性があり、予防ガイドラインで食品の早期導入に追加されるモダリティになる可能性があることを示唆している。
出典文献
Finding Potential Ties Between Baby-Soft Skin and Risk for Food Allergy Later On
— Are moisturizers to blame for increased chances for childhood food allergies?
by Salynn Boyles, Contributing Writer November 13, 2022, MEDPAGE TODAY
Increases in plasma IgG4/IgE with trilipid versus paraffin/petrolatum-based emollients for dry skin/eczema
Sayantani Sindher, Shifaa S Alkotob, Melanie N Shojinaga, Helen A Brough,et al.
Pediatr Allergy Immunol. 2020 Aug; 31(6): 699–703.
Published online 2020 May 6. doi: 10.1111/pai.13253
2022-11-14 11:43
抗生物質による腸内微生物叢の枯渇はマウスの体細胞性神経因性疼痛を改善する [免疫・炎症]
腸内微生物叢は、神経機能および神経学的障害に関与することが見出されているものの不明な点が多い。本研究では、腸内微生物叢が慢性的な体細胞性疼痛障害にどのような影響を与えるかを調査し、末梢神経損傷、化学療法、および糖尿病性神経障害を有するマウスにおける神経因性疼痛の発症および維持に重要な役割を持っていることを示した。
マウスにおけるさまざまな形態の傷害または疾患、坐骨神経の慢性狭窄傷害(CCI)、オキサリプラチン(OXA)化学療法、およびストレプトゾシン(STZ)誘発糖尿病によって生じた神経因性疼痛は、腸内微生物叢の枯渇によって予防または大幅に抑制することができた。
抗生物質カクテルの継続的な摂食は、腸内微生物叢の大枯渇を引き起こした。腸内微生物叢の枯渇は、CCI-、OXA-、およびSTZ誘発性熱痛覚過敏または機械的アロデニアを防止または完全に抑制し、ならびに脊髄におけるCCIまたはSTZ治療誘発グリア細胞活性化およびDRGにおけるOXA誘導サイトカイン産生を阻害する。
また、SPFマウスからABX処理マウスへの糞便細菌の移植は、腸内微生物叢を部分的に回復させて神経因性疼痛を完全に回復させた。行動的に発現された疼痛症候群の回復は腸内微生物叢の完全回復を必要としないことを示しており、微生物叢の特定の細菌またはサブコミュニティが疼痛行動調節に特異的に関与している可能性があることを示唆している。Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みの発症に重要な腸内微生物叢に属する可能性がある。
興味深いことに、微生物叢の枯渇は、高血糖として現れるSTZ誘発性糖尿病の発症を完全に防止した。この予期せぬ発見は、腸内微生物叢がSTZ誘発性糖尿病自体の発症と糖尿病性神経因性疼痛症状の両方に重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、糖尿病の病因および糖尿病性疼痛におけるその役割を理解するためのさらなる研究が必要となる。
この研究におけるもう一つの重要な発見は、腸内微生物叢の部分的な回復が、以前は腸内微生物叢の枯渇によって予防または抑制されていた神経因性疼痛を完全に回復させたことである。
Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みを伴う症状の発症において重要な役割を果たし得る。腸内微生物叢を操作することによって疼痛管理の道を拡張するためには、腸内細菌とニューロン経路との間の正確な関連性を見つける必要がある。神経系と腸内微生物叢の他のいくつかの特定の細菌との相互作用は以前に同定されている。微生物代謝産物の循環または迷走神経によるニューロン形質導入の変化によって、腸内微生物叢はDRG、脊髄および脳を含む腸の遠位にある系と相互作用することができる。腸内のグラム陰性菌からのLPSが血液中に放出され、DGRと脊髄に循環することがわかっている。
細菌によって産生される短鎖脂肪酸がミクログリアの成熟に重要であることが判明している。腸内で産生されるサイトカインは腸内微生物叢の影響を強く受け、中枢神経系におけるアストロサイトの機能を調節する。腸内微生物叢のバクテロイデス・フラギリスは、スフィンゴ脂質と多糖類を産生して神経の髄鞘形成、神経炎症、慢性疼痛に重要な役割を果たす。
腸内微生物叢は、さらに、GABA やセロトニン(5-HT)などの神経伝達物質または神経調節物質のレベルを調節して神経機能に影響を与える。この新知見は、腸内微生物叢が神経系とどのように相互作用するかについての知識を広げるものである。また今後は、腸内微生物叢の特定の細菌が脊髄およびDRGにおける疼痛処理とどのように相互作用するかについての同定が必要となる。
腸は体内環境と外部環境との直接的な界面として免疫活動において非常に活発であり、さまざまな種類の先天的な適応免疫細胞を特徴とし、これらのシステムの複雑さによって相互作用する。要約すると、この研究は、体細胞性慢性疼痛の異なる形態における腸内微生物叢の明確な役割を明らかにしており、疼痛処理におけるグリア機能およびニューロン-免疫相互作用に対する腸内微生物叢の影響についてさらなる研究が必要である。
出典文献
Gut microbiota depletion by antibiotics ameliorates somatic neuropathic pain induced by nerve injury, chemotherapy, and diabetes in mice
Pingchuan Ma, Rufan Mo, Huabao Liao, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 169 (2022)
マウスにおけるさまざまな形態の傷害または疾患、坐骨神経の慢性狭窄傷害(CCI)、オキサリプラチン(OXA)化学療法、およびストレプトゾシン(STZ)誘発糖尿病によって生じた神経因性疼痛は、腸内微生物叢の枯渇によって予防または大幅に抑制することができた。
抗生物質カクテルの継続的な摂食は、腸内微生物叢の大枯渇を引き起こした。腸内微生物叢の枯渇は、CCI-、OXA-、およびSTZ誘発性熱痛覚過敏または機械的アロデニアを防止または完全に抑制し、ならびに脊髄におけるCCIまたはSTZ治療誘発グリア細胞活性化およびDRGにおけるOXA誘導サイトカイン産生を阻害する。
また、SPFマウスからABX処理マウスへの糞便細菌の移植は、腸内微生物叢を部分的に回復させて神経因性疼痛を完全に回復させた。行動的に発現された疼痛症候群の回復は腸内微生物叢の完全回復を必要としないことを示しており、微生物叢の特定の細菌またはサブコミュニティが疼痛行動調節に特異的に関与している可能性があることを示唆している。Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みの発症に重要な腸内微生物叢に属する可能性がある。
興味深いことに、微生物叢の枯渇は、高血糖として現れるSTZ誘発性糖尿病の発症を完全に防止した。この予期せぬ発見は、腸内微生物叢がSTZ誘発性糖尿病自体の発症と糖尿病性神経因性疼痛症状の両方に重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、糖尿病の病因および糖尿病性疼痛におけるその役割を理解するためのさらなる研究が必要となる。
この研究におけるもう一つの重要な発見は、腸内微生物叢の部分的な回復が、以前は腸内微生物叢の枯渇によって予防または抑制されていた神経因性疼痛を完全に回復させたことである。
Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みを伴う症状の発症において重要な役割を果たし得る。腸内微生物叢を操作することによって疼痛管理の道を拡張するためには、腸内細菌とニューロン経路との間の正確な関連性を見つける必要がある。神経系と腸内微生物叢の他のいくつかの特定の細菌との相互作用は以前に同定されている。微生物代謝産物の循環または迷走神経によるニューロン形質導入の変化によって、腸内微生物叢はDRG、脊髄および脳を含む腸の遠位にある系と相互作用することができる。腸内のグラム陰性菌からのLPSが血液中に放出され、DGRと脊髄に循環することがわかっている。
細菌によって産生される短鎖脂肪酸がミクログリアの成熟に重要であることが判明している。腸内で産生されるサイトカインは腸内微生物叢の影響を強く受け、中枢神経系におけるアストロサイトの機能を調節する。腸内微生物叢のバクテロイデス・フラギリスは、スフィンゴ脂質と多糖類を産生して神経の髄鞘形成、神経炎症、慢性疼痛に重要な役割を果たす。
腸内微生物叢は、さらに、GABA やセロトニン(5-HT)などの神経伝達物質または神経調節物質のレベルを調節して神経機能に影響を与える。この新知見は、腸内微生物叢が神経系とどのように相互作用するかについての知識を広げるものである。また今後は、腸内微生物叢の特定の細菌が脊髄およびDRGにおける疼痛処理とどのように相互作用するかについての同定が必要となる。
腸は体内環境と外部環境との直接的な界面として免疫活動において非常に活発であり、さまざまな種類の先天的な適応免疫細胞を特徴とし、これらのシステムの複雑さによって相互作用する。要約すると、この研究は、体細胞性慢性疼痛の異なる形態における腸内微生物叢の明確な役割を明らかにしており、疼痛処理におけるグリア機能およびニューロン-免疫相互作用に対する腸内微生物叢の影響についてさらなる研究が必要である。
出典文献
Gut microbiota depletion by antibiotics ameliorates somatic neuropathic pain induced by nerve injury, chemotherapy, and diabetes in mice
Pingchuan Ma, Rufan Mo, Huabao Liao, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 169 (2022)
2022-07-05 17:35
ギランバレー症候群における自己抗体のスクリーニング [免疫・炎症]
ギランバレー症候群（GBS）患者で最も頻度の高い抗原はガングリオシドであり、予後的価値がある。しかし、GBS患者は、神経細胞と構造を標的とする自己抗体の不均一なレパートリーを持っていることが示唆された。今後、さらなる抗原発見実験によってGBSの他の潜在的な抗原が解明される可能性もある。
GBSは、さまざまな臨床的変異を含む不均一な症状を伴う急性炎症性ニューロパチーであり、診断はバイオマーカーが適応できないため臨床基準に基づいている。GBSは、典型的な感染後の自己免疫疾患と考えられているが、体液性および細胞性免疫応答、自己抗体および補体、活性化マクロファージおよびリンパ球など多様なメカニズムが病因に関係しており、その正確な免疫病原性メカニズムは未だ不明。
本研究における自己抗体スクリーニングは、11の異なるスペインのセンターにおける、国際GBS転帰研究に含まれるすべてのGBS患者からの血清サンプルで実施された。スクリーニングには、抗ガングリオシド抗体、抗結節/傍結節抗体、神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンおよびマウス後根神経節（DRG）ニューロンの免疫細胞化学、サル末梢神経切片の免疫組織化学検査が含まれ、患者とコントロールの染色パターンを分析し、抗ガングリオシド抗体の予後的価値も評価された。
GBS患者（n = 100）のいずれも、テストされた結節/傍結節タンパク質に対して反応せず、61人（61％）が少なくとも1つの抗ガングリオシド抗体に対して陽性であった。 GBS血清は、IgG（6％vs 0％; p = 0.03）およびIgM（11％vs 2.2％; p = 0.02）免疫検出の両方で、コントロールよりも頻繁にDRGニューロンに対して強く反応した。神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンに対して反応する患者の割合に違いは観察されなかった。サルの神経組織に対する反応性は患者とコントロールの両方で頻繁に検出されたが、特定のパターンはGBS患者でのみ検出された。13人（13％）の患者のIgGはシュワン細胞に対して強く反応し、IgG抗GM1抗体は他の既知の予後因子とは無関係に、より不良な結果と関連していることが確認された。
コホートで最も頻繁に見られた抗ガングリオシド抗体は、aGM1、GM1、GD1b、GQ1bで、IgG抗aGM1抗体は患者の40％で検出された。 IgGおよびIgM抗GM1抗体はそれぞれ27％および15％の患者で検出され、IgG抗GD1b抗体は30％、IgG抗GQ1b抗体は21％の患者で検出された。
抗ガングリオシド抗体を有する患者、およびシュワン細胞およびミエリン鞘を標的とする抗体を有する患者のマイナーサブセットを除いて、対照と質的に異ならない。IgGとIgMの両方のアイソタイプの末梢神経細胞を標的とする抗体は対照よりも患者で有意に頻度が高いが、サルの神経標本で免疫組織化学を使用して抗体をテストした場合に明確な違いは見られない。全神経サル調製物が、系統発生的にヒト神経のそれに近いコンフォメーションでタンパク質抗原を表示する可能性があることを考慮すると、神経構造を標的とする自己抗体がより低い力価で正常なヒトレパートリーに存在し、それらが自然なエピフェノメノンとして生じることを意味し得る。それは、T細胞を介した損傷であって病原性ではない。
これらの自己抗体が分子模倣のプロセスから生じるのか、既存のB細胞の非特異的でポリクローナルな活性化から生じるのかは不明。一般的なパターンの欠如は後者を示唆しているが、抗ガングリオシド関連GBSで説明されている分子模倣プロセスでは前者がサポートされる。抗GM1関連GBSでは、一連の病原性イベントには、末梢神経および神経根ガングリオシドと交差反応して感染後の炎症を引き起こす免疫応答が含まれる。
興味深いことに、このスクリーニングでは、抗ガングリオシド抗体の有無にかかわらずGBS患者間の反応性パターンに明確な違いは見られなかったが、両グループで、対照よりも患者で神経構造を染色する量が多いことが観察された。これらの発見は、GBSの免疫応答が抗ガングリオシド抗体の産生に限定されないだけでなく、他の末梢神経構造も標的にしていることを示唆している。
この観察結果は、抗原駆動ではなく、一部の患者ではガングリオシドを含む既存のレパートリーのポリクローナル再活性化の存在、または、ガングリオシド駆動の抗原特異的応答に加えて、非特異的B細胞の同時活性化（エピトープ拡散またはバイスタンダー活性化による）のいずれかを反映している可能性がある。
いくつかの研究では、IgG抗GM1抗体と抗GD1a抗体の相関関係が報告されており、GBS患者の転帰は不良だが、この研究のコホートでは、IgG抗GD1a抗体は不良な転帰とは関連していない。しかし、IgG抗GM1抗体が1年後の予後不良と関連する独立した予後因子であることを確認しており、長期的な軸索損傷のマーカーである可能性があることを裏付けている。補体結合抗GM1抗体の存在がこの長期的な障害の原因であるかどうか、重要な治療上の問題として、これらの患者に補体阻害剤の使用が有効かはまだ解明されていない。
出典文献
Autoantibody screening in Guillain–Barré syndrome
Cinta Lleixà, Lorena Martín-Aguilar, Elba Pascual-Goñi, Teresa Franco, Marta Caballero, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 251 (2021)
ガングリオシドとは：
ガングリオシドは、主に、中枢神経系の神経細胞において、原形質膜の外葉に脂質ラフトを形成するスフィンゴ糖脂質。細胞増殖、分化、接着、シグナル伝達、細胞間相互作用腫瘍形成と転移に関与するため。ガングリオシドの蓄積は様々な疾患に関与する。
Ganglioside GM1：カルシウム恒常性を制御するニューロンの細胞膜を構成する。
Ganglioside GM2：神経系に極微量に存在する構成要素。
Ganglioside GM3：哺乳動物において最も多く存在するガングリオシド。上皮細胞の増殖や，イ ンスリンレセプターの活性を阻害する。
Ganglioside GD1b：破傷風毒素レセプターおよびボツリヌス毒素レセプターとして機能すると考 えられている。
Ganglioside GQ1b：ヒト神経芽腫細胞の神経分化を促進する。
GBSは、さまざまな臨床的変異を含む不均一な症状を伴う急性炎症性ニューロパチーであり、診断はバイオマーカーが適応できないため臨床基準に基づいている。GBSは、典型的な感染後の自己免疫疾患と考えられているが、体液性および細胞性免疫応答、自己抗体および補体、活性化マクロファージおよびリンパ球など多様なメカニズムが病因に関係しており、その正確な免疫病原性メカニズムは未だ不明。
本研究における自己抗体スクリーニングは、11の異なるスペインのセンターにおける、国際GBS転帰研究に含まれるすべてのGBS患者からの血清サンプルで実施された。スクリーニングには、抗ガングリオシド抗体、抗結節/傍結節抗体、神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンおよびマウス後根神経節（DRG）ニューロンの免疫細胞化学、サル末梢神経切片の免疫組織化学検査が含まれ、患者とコントロールの染色パターンを分析し、抗ガングリオシド抗体の予後的価値も評価された。
GBS患者（n = 100）のいずれも、テストされた結節/傍結節タンパク質に対して反応せず、61人（61％）が少なくとも1つの抗ガングリオシド抗体に対して陽性であった。 GBS血清は、IgG（6％vs 0％; p = 0.03）およびIgM（11％vs 2.2％; p = 0.02）免疫検出の両方で、コントロールよりも頻繁にDRGニューロンに対して強く反応した。神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンに対して反応する患者の割合に違いは観察されなかった。サルの神経組織に対する反応性は患者とコントロールの両方で頻繁に検出されたが、特定のパターンはGBS患者でのみ検出された。13人（13％）の患者のIgGはシュワン細胞に対して強く反応し、IgG抗GM1抗体は他の既知の予後因子とは無関係に、より不良な結果と関連していることが確認された。
コホートで最も頻繁に見られた抗ガングリオシド抗体は、aGM1、GM1、GD1b、GQ1bで、IgG抗aGM1抗体は患者の40％で検出された。 IgGおよびIgM抗GM1抗体はそれぞれ27％および15％の患者で検出され、IgG抗GD1b抗体は30％、IgG抗GQ1b抗体は21％の患者で検出された。
抗ガングリオシド抗体を有する患者、およびシュワン細胞およびミエリン鞘を標的とする抗体を有する患者のマイナーサブセットを除いて、対照と質的に異ならない。IgGとIgMの両方のアイソタイプの末梢神経細胞を標的とする抗体は対照よりも患者で有意に頻度が高いが、サルの神経標本で免疫組織化学を使用して抗体をテストした場合に明確な違いは見られない。全神経サル調製物が、系統発生的にヒト神経のそれに近いコンフォメーションでタンパク質抗原を表示する可能性があることを考慮すると、神経構造を標的とする自己抗体がより低い力価で正常なヒトレパートリーに存在し、それらが自然なエピフェノメノンとして生じることを意味し得る。それは、T細胞を介した損傷であって病原性ではない。
これらの自己抗体が分子模倣のプロセスから生じるのか、既存のB細胞の非特異的でポリクローナルな活性化から生じるのかは不明。一般的なパターンの欠如は後者を示唆しているが、抗ガングリオシド関連GBSで説明されている分子模倣プロセスでは前者がサポートされる。抗GM1関連GBSでは、一連の病原性イベントには、末梢神経および神経根ガングリオシドと交差反応して感染後の炎症を引き起こす免疫応答が含まれる。
興味深いことに、このスクリーニングでは、抗ガングリオシド抗体の有無にかかわらずGBS患者間の反応性パターンに明確な違いは見られなかったが、両グループで、対照よりも患者で神経構造を染色する量が多いことが観察された。これらの発見は、GBSの免疫応答が抗ガングリオシド抗体の産生に限定されないだけでなく、他の末梢神経構造も標的にしていることを示唆している。
この観察結果は、抗原駆動ではなく、一部の患者ではガングリオシドを含む既存のレパートリーのポリクローナル再活性化の存在、または、ガングリオシド駆動の抗原特異的応答に加えて、非特異的B細胞の同時活性化（エピトープ拡散またはバイスタンダー活性化による）のいずれかを反映している可能性がある。
いくつかの研究では、IgG抗GM1抗体と抗GD1a抗体の相関関係が報告されており、GBS患者の転帰は不良だが、この研究のコホートでは、IgG抗GD1a抗体は不良な転帰とは関連していない。しかし、IgG抗GM1抗体が1年後の予後不良と関連する独立した予後因子であることを確認しており、長期的な軸索損傷のマーカーである可能性があることを裏付けている。補体結合抗GM1抗体の存在がこの長期的な障害の原因であるかどうか、重要な治療上の問題として、これらの患者に補体阻害剤の使用が有効かはまだ解明されていない。
出典文献
Autoantibody screening in Guillain–Barré syndrome
Cinta Lleixà, Lorena Martín-Aguilar, Elba Pascual-Goñi, Teresa Franco, Marta Caballero, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 251 (2021)
ガングリオシドとは：
ガングリオシドは、主に、中枢神経系の神経細胞において、原形質膜の外葉に脂質ラフトを形成するスフィンゴ糖脂質。細胞増殖、分化、接着、シグナル伝達、細胞間相互作用腫瘍形成と転移に関与するため。ガングリオシドの蓄積は様々な疾患に関与する。
Ganglioside GM1：カルシウム恒常性を制御するニューロンの細胞膜を構成する。
Ganglioside GM2：神経系に極微量に存在する構成要素。
Ganglioside GM3：哺乳動物において最も多く存在するガングリオシド。上皮細胞の増殖や，イ ンスリンレセプターの活性を阻害する。
Ganglioside GD1b：破傷風毒素レセプターおよびボツリヌス毒素レセプターとして機能すると考 えられている。
Ganglioside GQ1b：ヒト神経芽腫細胞の神経分化を促進する。
2021-11-06 20:49
抗炎症治療が前庭神経核の適応可塑性メカニズムに悪影響する [免疫・炎症]
急性末梢前庭障害（APV）患者で観察される症候群を模倣した、片側前庭神経切除術の齧歯類モデルを使用した研究で、急性抗炎症治療が求心路遮断された前庭神経核の適応可塑性メカニズムの発現を変化させ、強化された長期の前庭および姿勢の欠損を生成することが示されている。
これらの結果は、急性内因性神経炎症の前庭代償における有益な役割を強く示唆しており、急性期の前庭患者におけるコルチコステロイドの使用に疑問を投げかけており、前庭患者の治療と治療管理のためのドグマの変化が求められる。
齧歯類モデルを使用し、前庭症候群の急性期にプラシーボまたは抗炎症性コルチコステロイドであるメチルプレドニゾロンのいずれかによる治療を実施。細胞レベルでは、内因性可塑性メカニズムに対するメチルプレドニゾロンの影響を、細胞の増殖と生存、グリア反応、ニューロンの膜興奮性、およびストレスマーカーの分析によって評価。行動レベルでは、前庭および後運動機能の回復を定性的および定量的に評価。
その結果、メチルプレドニゾロンによる急性治療は、グリア反応、細胞増殖および生存を有意に減少させた。ストレスと興奮性のマーカーも、治療によって大きな影響を受けた。さらに、前庭症候群の強度が増強し、急性メチルプレドニゾロン治療下で前庭補償が遅れた。
神経炎症は、細胞および分子の複雑なプロセスであり、傷害、感染、ストレスなどのさまざまな攻撃に対する脳の反応をサポートする。中枢神経系（CNS）では、ミクログリア細胞、常在脳マクロファージ、および星状細胞が体系的に関与する。
発作の強度と持続時間に基づいて、炎症状態は2種類に区別される。 急性神経炎症は脳の即時反応であり、一過性の自己調節反応として組織の修復と病変後の回復を促進することにより、神経保護の役割を果たす。 一方、慢性炎症は、持続的なストレスまたは急性炎症解消プロセスの調節不全によって引き起こされ、その反応は自己増殖性で長期にわたる。 慢性炎症は神経変性につながる有害な結果をもたらし、CNS障害に関連する。
脳組織に対する慢性炎症の有害な影響に対して、急性期の患者に抗炎症化合物が投与される。コルチコステロイドは、長年にわたって脳損傷および多くの炎症性疾患への治療であった。しかし、この治療法は患者の回復を改善するようには見えないため、現在、この治療法は疑問視されている(1.2.)。
これは、急性末梢前庭障害（APV）の患者にも当てはまる。APVは、急性期の激しい衰弱性回転性めまい、眼振、およびサイクロトーションと、いわゆる前庭症候群を構成するさまざまな知覚認知、栄養、および運動障害を特徴とする。 根本的な原因はまだ特定されていないが、炎症過程が関与するものと考えられ、コルチコステロイド治療が行われている。 しかし、最近、この治療プロトコルは患者の機能回復を有意に改善しないことが示唆されている(3.4.)。
これは、急性神経炎症プロセスが前庭病変後の回復に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。
メチルプレドニゾロンは合成コルチコステロイドであり、哺乳類のほぼすべての細胞で発現する遍在性受容体である糖質コルチコイド受容体（GR）に対する内因性コルチコステロイド（EC）の作用を模倣する。
機能回復に重要な同病変VNと対病変VNの間の電気物理的バランスの回復は、求心路遮断されたVNにおける多くの神経可塑性メカニズムの発現によって細胞レベルでサポートされている。中枢神経系の炎症反応の特徴と考えられるグリア反応を調べた結果、急性抗炎症治療への曝露が、UVN後の求心路遮断されたVNにおけるアストログリアおよびミクログリア反応を有意に減少させることを観察した。
急性抗炎症治療が求心路遮断された内側VNの細胞増殖と生存を減少させることを観察した。 また、海馬が糖質コルチコイドに過剰に曝露された後、細胞増殖の低下が報告されている(5.)。
神経新生の変化は、UVN後の機能回復障害と関連していることが知られており、急性抗炎症治療後に観察される機能障害の悪化と持続に寄与する。これには、神経前駆細胞に増殖促進効果を及ぼすNF-kBのGRによる阻害が関与している可能性がある(6.)。
結論として、UVN後に求心路遮断された前庭神経核で生成される反応性可塑性メカニズムが急性炎症状態に強く依存することが示唆される。なぜなら、それらの発現は急性抗炎症治療後に妨げられるから。
興味深いことに、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるイブプロフェンの高用量は、海馬の可塑性に有害な影響をもたらすことが報告されている(7.)。
これらの結果は、関与する抗炎症メカニズムが何であれ、炎症反応の過度の阻害が神経可塑性の発現を損なうという見解を支持している。
現在の医学では、急性の炎症および痛みは有害であり、早急に沈静化させることが主流となっている。しかし、前述したように、言われているほどの効果が認められ無いとする報告が増えている。さらに、この報告などが示す様に、抗炎症治療によって多くの有害な結果を招くことが確認されており、従来の治療理念の再考が求められている。
尚、この文献は全文が開示されていますので、実験データなど、詳しくは原文を参照していただきたい。
出典文献
Breaking a dogma: acute anti-inflammatory treatment alters both post-lesional functional recovery and endogenous adaptive plasticity mechanisms in a rodent model of acute peripheral vestibulopathy
Nada El Mahmoudi, Guillaume Rastoldo, Emna Marouane, David Péricat, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 183 (2021)
二次文献
1.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. 2.
Russo MV, McGavern DB. Inflammatory neuroprotection following traumatic brain injury. Science. 2016;353:783–5.
3.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. .
4.
Shupak A, Issa A, Golz A, Kaminer M, Braverman I. Prednisone treatment for vestibular neuritis. Otol Neurotol. 2008;29:368–74. .
5.
Anacker C, Cattaneo A, Luoni A, Musaelyan K, Zunszain PA, Milanesi E, Rybka J, Berry A, Cirulli F, Thuret S, Price J, Riva MA, Gennarelli M, Pariante CM. Glucocorticoid-related molecular signaling pathways regulating hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacol. 2013;38:872–83.
6.
Widera D, Mikenberg I, Elvers M, Kaltschmidt C, Kaltschmidt B. Tumor necrosis factor α triggers proliferation of adult neural stem cells via IKK/NF-κB signaling. BMC Neurosci. 2006;7:64.
7.
Golia, M.T., Poggini, S., Alboni, S., Garofalo, S., et, al. 2019. Interplay between inflammation and neural plasticity: both immune activation and suppression impair LTP and BDNF expression. Brain, Behavior, and Immunity S0889159118312388.
これらの結果は、急性内因性神経炎症の前庭代償における有益な役割を強く示唆しており、急性期の前庭患者におけるコルチコステロイドの使用に疑問を投げかけており、前庭患者の治療と治療管理のためのドグマの変化が求められる。
齧歯類モデルを使用し、前庭症候群の急性期にプラシーボまたは抗炎症性コルチコステロイドであるメチルプレドニゾロンのいずれかによる治療を実施。細胞レベルでは、内因性可塑性メカニズムに対するメチルプレドニゾロンの影響を、細胞の増殖と生存、グリア反応、ニューロンの膜興奮性、およびストレスマーカーの分析によって評価。行動レベルでは、前庭および後運動機能の回復を定性的および定量的に評価。
その結果、メチルプレドニゾロンによる急性治療は、グリア反応、細胞増殖および生存を有意に減少させた。ストレスと興奮性のマーカーも、治療によって大きな影響を受けた。さらに、前庭症候群の強度が増強し、急性メチルプレドニゾロン治療下で前庭補償が遅れた。
神経炎症は、細胞および分子の複雑なプロセスであり、傷害、感染、ストレスなどのさまざまな攻撃に対する脳の反応をサポートする。中枢神経系（CNS）では、ミクログリア細胞、常在脳マクロファージ、および星状細胞が体系的に関与する。
発作の強度と持続時間に基づいて、炎症状態は2種類に区別される。 急性神経炎症は脳の即時反応であり、一過性の自己調節反応として組織の修復と病変後の回復を促進することにより、神経保護の役割を果たす。 一方、慢性炎症は、持続的なストレスまたは急性炎症解消プロセスの調節不全によって引き起こされ、その反応は自己増殖性で長期にわたる。 慢性炎症は神経変性につながる有害な結果をもたらし、CNS障害に関連する。
脳組織に対する慢性炎症の有害な影響に対して、急性期の患者に抗炎症化合物が投与される。コルチコステロイドは、長年にわたって脳損傷および多くの炎症性疾患への治療であった。しかし、この治療法は患者の回復を改善するようには見えないため、現在、この治療法は疑問視されている(1.2.)。
これは、急性末梢前庭障害（APV）の患者にも当てはまる。APVは、急性期の激しい衰弱性回転性めまい、眼振、およびサイクロトーションと、いわゆる前庭症候群を構成するさまざまな知覚認知、栄養、および運動障害を特徴とする。 根本的な原因はまだ特定されていないが、炎症過程が関与するものと考えられ、コルチコステロイド治療が行われている。 しかし、最近、この治療プロトコルは患者の機能回復を有意に改善しないことが示唆されている(3.4.)。
これは、急性神経炎症プロセスが前庭病変後の回復に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。
メチルプレドニゾロンは合成コルチコステロイドであり、哺乳類のほぼすべての細胞で発現する遍在性受容体である糖質コルチコイド受容体（GR）に対する内因性コルチコステロイド（EC）の作用を模倣する。
機能回復に重要な同病変VNと対病変VNの間の電気物理的バランスの回復は、求心路遮断されたVNにおける多くの神経可塑性メカニズムの発現によって細胞レベルでサポートされている。中枢神経系の炎症反応の特徴と考えられるグリア反応を調べた結果、急性抗炎症治療への曝露が、UVN後の求心路遮断されたVNにおけるアストログリアおよびミクログリア反応を有意に減少させることを観察した。
急性抗炎症治療が求心路遮断された内側VNの細胞増殖と生存を減少させることを観察した。 また、海馬が糖質コルチコイドに過剰に曝露された後、細胞増殖の低下が報告されている(5.)。
神経新生の変化は、UVN後の機能回復障害と関連していることが知られており、急性抗炎症治療後に観察される機能障害の悪化と持続に寄与する。これには、神経前駆細胞に増殖促進効果を及ぼすNF-kBのGRによる阻害が関与している可能性がある(6.)。
結論として、UVN後に求心路遮断された前庭神経核で生成される反応性可塑性メカニズムが急性炎症状態に強く依存することが示唆される。なぜなら、それらの発現は急性抗炎症治療後に妨げられるから。
興味深いことに、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるイブプロフェンの高用量は、海馬の可塑性に有害な影響をもたらすことが報告されている(7.)。
これらの結果は、関与する抗炎症メカニズムが何であれ、炎症反応の過度の阻害が神経可塑性の発現を損なうという見解を支持している。
現在の医学では、急性の炎症および痛みは有害であり、早急に沈静化させることが主流となっている。しかし、前述したように、言われているほどの効果が認められ無いとする報告が増えている。さらに、この報告などが示す様に、抗炎症治療によって多くの有害な結果を招くことが確認されており、従来の治療理念の再考が求められている。
尚、この文献は全文が開示されていますので、実験データなど、詳しくは原文を参照していただきたい。
出典文献
Breaking a dogma: acute anti-inflammatory treatment alters both post-lesional functional recovery and endogenous adaptive plasticity mechanisms in a rodent model of acute peripheral vestibulopathy
Nada El Mahmoudi, Guillaume Rastoldo, Emna Marouane, David Péricat, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 183 (2021)
二次文献
1.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. 2.
Russo MV, McGavern DB. Inflammatory neuroprotection following traumatic brain injury. Science. 2016;353:783–5.
3.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. .
4.
Shupak A, Issa A, Golz A, Kaminer M, Braverman I. Prednisone treatment for vestibular neuritis. Otol Neurotol. 2008;29:368–74. .
5.
Anacker C, Cattaneo A, Luoni A, Musaelyan K, Zunszain PA, Milanesi E, Rybka J, Berry A, Cirulli F, Thuret S, Price J, Riva MA, Gennarelli M, Pariante CM. Glucocorticoid-related molecular signaling pathways regulating hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacol. 2013;38:872–83.
6.
Widera D, Mikenberg I, Elvers M, Kaltschmidt C, Kaltschmidt B. Tumor necrosis factor α triggers proliferation of adult neural stem cells via IKK/NF-κB signaling. BMC Neurosci. 2006;7:64.
7.
Golia, M.T., Poggini, S., Alboni, S., Garofalo, S., et, al. 2019. Interplay between inflammation and neural plasticity: both immune activation and suppression impair LTP and BDNF expression. Brain, Behavior, and Immunity S0889159118312388.
2021-08-25 12:07
IL23が実験的自己免疫性脳脊髄炎の悪化と慢性化に関与する [免疫・炎症]
中枢神経系における局所インターロイキン(IL)23産生が、重度の対麻痺と運動失調の表現型を伴う実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の悪化と慢性化を引き起こすことが実証されている。
IL23の星状細胞特異的発現を伴うトランスジェニックマウスモデル（GF-IL23マウス）は、小脳組織破壊を伴う進行性運動失調表現型を自発的に発症し、くも膜下および血管周囲腔で最も顕著な大量のB細胞を伴う炎症性浸潤を示す。
IL23は、多発性硬化症の病因における重要なサイトカインだが、神経炎症の過程に対する局所的な影響はまだ十分には定義されていない。本研究では、自己免疫性神経炎症におけるCNS特異的IL23合成の局所的影響を明らかにするために、GF-IL23マウスとWTマウスでMOG35-55EAEを誘発し、組織学、フローサイトメトリー、トランスクリプトームによる分析を実施した。
中枢神経系局所におけるIL23の産生が、重度の対麻痺と運動失調の表現型を伴うEAEの悪化と慢性化につながることを実証。さらに、増強された多胞性神経炎症は、脊髄だけでなく、前脳、脳幹、および主に脱髄の持続を伴う小脳にも存在した。IL23は、白血球、特にB細胞、CD4+細胞だけでなく、γδT細胞および活性化マイクログリア/マクロファージの蓄積を伴う顕著な炎症誘発性応答を惹起する。さらに、トランスクリプトーム解析により、リンパ球活性化マーカー、ケモカイン、および補体系の構成要素のアップレギュレーションを伴う、炎症誘発性サイトカイン環境を強化されることが示された。
最近、IL-23を欠くマウスを使った実験から、自己免疫性炎症に重要な役割を果たしていることがわかってきている。IL-23のこうした影響は、IL-6、IL-17および腫瘍壊死因子（TNF）を生産する病因性のCD4+T細胞集団の分化を促進することによっていることが、“The Journal of Experimental Medicine”に発表されている。
IL-23は独自のp19サブユニットと、IL-12のp40サブユニットからなるヘテロ二量体。IL-12は、インターフェロンγ（IFN-γ）を生産するヘルパーT（TH1）細胞の分化に重要な働きをするサイトカイン。IL-12とIL-23は共にp40サブユニットを持つが、それぞれの機能は異なっている。例えば、IL-12欠失マウスは炎症性の自己免疫疾患に罹患し易いが、IL-23を欠くマウスはこうした病気に対して抵抗性を示す。
炎症性自己免疫病の治療において、IL-23が新たな治療標的になる可能性がある。
出典文献
Astrocyte-specific expression of interleukin 23 leads to an aggravated phenotype and enhanced inflammatory response with B cell accumulation in the EAE model.
Louisa Nitsch, Simon Petzinna, Julian Zimmermann, Linda Schneider, et al,
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 101 (2021)
IL23の星状細胞特異的発現を伴うトランスジェニックマウスモデル（GF-IL23マウス）は、小脳組織破壊を伴う進行性運動失調表現型を自発的に発症し、くも膜下および血管周囲腔で最も顕著な大量のB細胞を伴う炎症性浸潤を示す。
IL23は、多発性硬化症の病因における重要なサイトカインだが、神経炎症の過程に対する局所的な影響はまだ十分には定義されていない。本研究では、自己免疫性神経炎症におけるCNS特異的IL23合成の局所的影響を明らかにするために、GF-IL23マウスとWTマウスでMOG35-55EAEを誘発し、組織学、フローサイトメトリー、トランスクリプトームによる分析を実施した。
中枢神経系局所におけるIL23の産生が、重度の対麻痺と運動失調の表現型を伴うEAEの悪化と慢性化につながることを実証。さらに、増強された多胞性神経炎症は、脊髄だけでなく、前脳、脳幹、および主に脱髄の持続を伴う小脳にも存在した。IL23は、白血球、特にB細胞、CD4+細胞だけでなく、γδT細胞および活性化マイクログリア/マクロファージの蓄積を伴う顕著な炎症誘発性応答を惹起する。さらに、トランスクリプトーム解析により、リンパ球活性化マーカー、ケモカイン、および補体系の構成要素のアップレギュレーションを伴う、炎症誘発性サイトカイン環境を強化されることが示された。
最近、IL-23を欠くマウスを使った実験から、自己免疫性炎症に重要な役割を果たしていることがわかってきている。IL-23のこうした影響は、IL-6、IL-17および腫瘍壊死因子（TNF）を生産する病因性のCD4+T細胞集団の分化を促進することによっていることが、“The Journal of Experimental Medicine”に発表されている。
IL-23は独自のp19サブユニットと、IL-12のp40サブユニットからなるヘテロ二量体。IL-12は、インターフェロンγ（IFN-γ）を生産するヘルパーT（TH1）細胞の分化に重要な働きをするサイトカイン。IL-12とIL-23は共にp40サブユニットを持つが、それぞれの機能は異なっている。例えば、IL-12欠失マウスは炎症性の自己免疫疾患に罹患し易いが、IL-23を欠くマウスはこうした病気に対して抵抗性を示す。
炎症性自己免疫病の治療において、IL-23が新たな治療標的になる可能性がある。
出典文献
Astrocyte-specific expression of interleukin 23 leads to an aggravated phenotype and enhanced inflammatory response with B cell accumulation in the EAE model.
Louisa Nitsch, Simon Petzinna, Julian Zimmermann, Linda Schneider, et al,
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 101 (2021)
2021-05-05 11:45
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骨髄浮腫はコラーゲン誘発関節炎の滑膜炎に先行する [免疫・炎症]
骨髄浮腫（BME）、滑膜炎、およびコラーゲン侵食の縦方向の関係を、コラーゲン誘発関節炎マウス（CIA）モデルを使用して骨侵食におけるBMEの役割を調査した結果、BMEはCIA発症中の関節炎症状や滑膜炎に先行すると報告されている。
破骨細胞（OC）、OC関連サイトカイン、および骨髄の免疫細胞の発現は、フローサイトメトリー、免疫組織化学、免疫蛍光染色、およびリアルタイムPCRによって決定し、 OCsの形成はin vitroアッセイを使用して推定。
MRIが検出したBMEは、関節炎および滑膜炎がない状態で、最初の免疫後25日目に70％のマウスに出現（n = 10）。28日目には、BMEは90％のマウスで発生し、関節炎の症状と組織学的滑膜炎は、その時点で30および20％のCIAマウスでのみ発生した（n = 10）。
BMEの出現は、骨髄OC数の増加と軟骨下骨表面に付着したOCの分布の変化に関連し、その結果、CIAプロセス中に軟骨下侵食が増加して海綿骨数が減少した。
BMEの出現後に明らかな骨髄環境の変化が確認され、高度に発現したRANKL、炎症性サイトカインとケモカインの増加、高度に活性化されたT細胞と単球などの複数のOC関連シグナルで構成された。
骨浸食は、関節リウマチ(RA)の機能悪化に関連する中心的な病原性事象。滑膜炎は、骨浸食の主要なトリガーと見なされ、線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)は、このプロセスで中心的な役割を果たしている。通常のFLSと比較して、RA-FLSは独特の侵襲的な特性を有している。これらの細胞は過剰に増殖し、細胞外マトリックスを分解する炎症性サイトカイン、ケモカイン、およびプロテアーゼを産生して軟骨および骨に侵入すると考えられている。
しかし、この滑膜炎中心の概念は、RA患者のMRIにおける骨髄浮腫(BME)の発見に基づく骨中心の概念によって変更される可能性がある。
MRI検出のBMEは、当初、RAの早期診断のための組織学的炎症の敏感なマーカーと捉えられていた。しかし、その後の研究から、BMEがRAの侵食進行と密接に関連していることが示唆されている。疾患発症時のBMEは、1~6年後の関節損傷の進行を予測できる(1.2.)。BMEはRA病理の重要な部分であり、恐らく、浸食の初期の病態を直接表している。
BMEは骨炎とも呼ばれ、脂肪組織が炎症状態で骨髄に浸潤する炎症細胞に置き換えられることが示唆されている(2.)。滑膜炎中心の概念によると、BMEは、滑膜炎による滑膜組織と骨髄の間の炎症伝達の結果とされている。骨浸食が滑液包炎によって駆動される場合、軟骨変化は骨変化に選考するはずである。しかし、BMEの発生と浸食は初期のRAにおいて軟骨の薄化に先立つことが示唆されている。最も重要なことは、縦方向MRI研究によって、BMEと侵食進行との関連が局所滑膜炎とは無関係であることが示されている（3.)。さらに、.骨浸食は、滑膜炎の臨床的特徴を持たない関節においても認められている(4.)。
骨免疫学の新たな分野は、骨髄が免疫系の重要な部分であることを証明している(5.)。BMEの出現に伴い、T細胞、単球および炎症性サイトカインの数が骨髄において有意に増加した。これらのデータは、骨髄がRAにおいて、免疫寛容を破壊する「最初のヒット」のための重要な病理学的部位である可能性を示唆している。遺伝的要因と環境要因の相互作用の下で、特定の抗原が骨髄または他のリンパ組織の適応免疫応答を活性化して滑膜炎を引き起こす可能性がある。
本研究の重要な新しい発見は、BMEの出現が、CIAの開発中に骨髄「破骨形成環境」にリンクされていること。骨髄は、造血幹細胞の静止、増殖、分化および自己再生能力を制御する「ニッチ」で構成することが証明されている(6.)。骨髄微小環境信号は、OCsの形成および機能の調節に関与する(7.)。
RAにおける骨浸食に対する骨髄微小環境の重要性が強調され、BMEを「標的治療」戦略として考慮すべきであることが提唱されている。
このように、様々な疾患の発症機序や病態、さらに治療目標としても、「浮腫」の重要性が認識され初めている。
出典文献
The Bone Marrow Edema Links to an Osteoclastic Environment and Precedes Synovitis During the Development of Collagen Induced Arthritis
Fang Wang1, Aishu Luo, Wenhua Xuan, et al.,
Front. Immunol., 24 April 2019 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00884
二次文献
1.
Boyesen P, Haavardsholm EA, van der Heijde D, Ostergaard M, Hammer HB, Sesseng S, et al. Prediction of MRI erosive progression: a comparison of modern imaging modalities in early rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. (2011) 70:176–9. doi: 10.1136/ard.2009.126953
2.
McQueen FM. Bone marrow edema and osteitis in rheumatoid arthritis: the imaging perspective. Arthritis Res. Ther. (2012) 14:224. doi: 10.1186/ar4035
3.
Nieuwenhuis WP, van Steenbergen HW, Stomp W, Stijnen T, Huizinga TW, Bloem JL, et al. The course of bone marrow edema in early undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis: a longitudinal magnetic resonance imaging study at bone level. Arthritis Rheumatol. (2016) 68:1080–8. doi: 10.1002/art.39550
4.
McGonagle D, Tan AL. What magnetic resonance imaging has told us about the pathogenesis of rheumatoid arthritis–the first 50 years. Arthritis Res. Ther. (2008) 10:222. doi: 10.1186/ar2512
5.
Walsh MC, Takegahara N, Kim H, Choi Y. Updating osteoimmunology: regulation of bone cells by innate and adaptive immunity. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14:146–56. doi: 10.1038/nrrheum.2017.213
6.
Morrison SJ, Scadden DT. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature. (2014)505:327–34. doi: 10.1038/nature12984
7.
Amarasekara DS, Yun H, Kim S, Lee N, Kim H, Rho J. Regulation of osteoclast differentiation by cytokine networks. Immune Netw. (2018) 18:e8. doi: 10.4110/in.2018.18.e8
破骨細胞（OC）、OC関連サイトカイン、および骨髄の免疫細胞の発現は、フローサイトメトリー、免疫組織化学、免疫蛍光染色、およびリアルタイムPCRによって決定し、 OCsの形成はin vitroアッセイを使用して推定。
MRIが検出したBMEは、関節炎および滑膜炎がない状態で、最初の免疫後25日目に70％のマウスに出現（n = 10）。28日目には、BMEは90％のマウスで発生し、関節炎の症状と組織学的滑膜炎は、その時点で30および20％のCIAマウスでのみ発生した（n = 10）。
BMEの出現は、骨髄OC数の増加と軟骨下骨表面に付着したOCの分布の変化に関連し、その結果、CIAプロセス中に軟骨下侵食が増加して海綿骨数が減少した。
BMEの出現後に明らかな骨髄環境の変化が確認され、高度に発現したRANKL、炎症性サイトカインとケモカインの増加、高度に活性化されたT細胞と単球などの複数のOC関連シグナルで構成された。
骨浸食は、関節リウマチ(RA)の機能悪化に関連する中心的な病原性事象。滑膜炎は、骨浸食の主要なトリガーと見なされ、線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)は、このプロセスで中心的な役割を果たしている。通常のFLSと比較して、RA-FLSは独特の侵襲的な特性を有している。これらの細胞は過剰に増殖し、細胞外マトリックスを分解する炎症性サイトカイン、ケモカイン、およびプロテアーゼを産生して軟骨および骨に侵入すると考えられている。
しかし、この滑膜炎中心の概念は、RA患者のMRIにおける骨髄浮腫(BME)の発見に基づく骨中心の概念によって変更される可能性がある。
MRI検出のBMEは、当初、RAの早期診断のための組織学的炎症の敏感なマーカーと捉えられていた。しかし、その後の研究から、BMEがRAの侵食進行と密接に関連していることが示唆されている。疾患発症時のBMEは、1~6年後の関節損傷の進行を予測できる(1.2.)。BMEはRA病理の重要な部分であり、恐らく、浸食の初期の病態を直接表している。
BMEは骨炎とも呼ばれ、脂肪組織が炎症状態で骨髄に浸潤する炎症細胞に置き換えられることが示唆されている(2.)。滑膜炎中心の概念によると、BMEは、滑膜炎による滑膜組織と骨髄の間の炎症伝達の結果とされている。骨浸食が滑液包炎によって駆動される場合、軟骨変化は骨変化に選考するはずである。しかし、BMEの発生と浸食は初期のRAにおいて軟骨の薄化に先立つことが示唆されている。最も重要なことは、縦方向MRI研究によって、BMEと侵食進行との関連が局所滑膜炎とは無関係であることが示されている（3.)。さらに、.骨浸食は、滑膜炎の臨床的特徴を持たない関節においても認められている(4.)。
骨免疫学の新たな分野は、骨髄が免疫系の重要な部分であることを証明している(5.)。BMEの出現に伴い、T細胞、単球および炎症性サイトカインの数が骨髄において有意に増加した。これらのデータは、骨髄がRAにおいて、免疫寛容を破壊する「最初のヒット」のための重要な病理学的部位である可能性を示唆している。遺伝的要因と環境要因の相互作用の下で、特定の抗原が骨髄または他のリンパ組織の適応免疫応答を活性化して滑膜炎を引き起こす可能性がある。
本研究の重要な新しい発見は、BMEの出現が、CIAの開発中に骨髄「破骨形成環境」にリンクされていること。骨髄は、造血幹細胞の静止、増殖、分化および自己再生能力を制御する「ニッチ」で構成することが証明されている(6.)。骨髄微小環境信号は、OCsの形成および機能の調節に関与する(7.)。
RAにおける骨浸食に対する骨髄微小環境の重要性が強調され、BMEを「標的治療」戦略として考慮すべきであることが提唱されている。
このように、様々な疾患の発症機序や病態、さらに治療目標としても、「浮腫」の重要性が認識され初めている。
出典文献
The Bone Marrow Edema Links to an Osteoclastic Environment and Precedes Synovitis During the Development of Collagen Induced Arthritis
Fang Wang1, Aishu Luo, Wenhua Xuan, et al.,
Front. Immunol., 24 April 2019 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00884
二次文献
1.
Boyesen P, Haavardsholm EA, van der Heijde D, Ostergaard M, Hammer HB, Sesseng S, et al. Prediction of MRI erosive progression: a comparison of modern imaging modalities in early rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. (2011) 70:176–9. doi: 10.1136/ard.2009.126953
2.
McQueen FM. Bone marrow edema and osteitis in rheumatoid arthritis: the imaging perspective. Arthritis Res. Ther. (2012) 14:224. doi: 10.1186/ar4035
3.
Nieuwenhuis WP, van Steenbergen HW, Stomp W, Stijnen T, Huizinga TW, Bloem JL, et al. The course of bone marrow edema in early undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis: a longitudinal magnetic resonance imaging study at bone level. Arthritis Rheumatol. (2016) 68:1080–8. doi: 10.1002/art.39550
4.
McGonagle D, Tan AL. What magnetic resonance imaging has told us about the pathogenesis of rheumatoid arthritis–the first 50 years. Arthritis Res. Ther. (2008) 10:222. doi: 10.1186/ar2512
5.
Walsh MC, Takegahara N, Kim H, Choi Y. Updating osteoimmunology: regulation of bone cells by innate and adaptive immunity. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14:146–56. doi: 10.1038/nrrheum.2017.213
6.
Morrison SJ, Scadden DT. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature. (2014)505:327–34. doi: 10.1038/nature12984
7.
Amarasekara DS, Yun H, Kim S, Lee N, Kim H, Rho J. Regulation of osteoclast differentiation by cytokine networks. Immune Netw. (2018) 18:e8. doi: 10.4110/in.2018.18.e8
2020-04-24 13:00
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抗ウイルス療法を受けた慢性C 型肝炎患者はパーキンソン病発症リスクが低い [免疫・炎症]
インターフェロン-α-2b およびリバビリンで治療したC 型肝炎ウイルス (HCV) 患者は、未治療の患者よりもパーキンソン病（PD）発症リスクが低いことが報告されている。この知見は、HCV がパーキンソン病の危険因子である可能性を支持するとともに、"抗ウイルス療法が罹患リスクを低減する可能性を示している。
台湾国民健康保険調査データベースによるコホート研究。分析した患者は合計188,152名。
PD の発症密度は処置群で、1000人- 年あたり 1.00 (95% CI, 0.85-1.15)、未処置群では1.39 (95% CI, 1.21-1.57)。
抗ウイルス療法のハザード比 (HR）は0.75（95% CI, 0.59-0.96)で、リスクは25％減少。5年間のフォローアップにおいて統計的有意性に達し、この利点はフォローアップ終了（最大11年）まで増加し続けた (HR, 0.71; 95% CI, 0.58-0.87)。
神経炎症はPDの病理学的に特徴的な所見として示唆されており、先天性免疫反応が PD においてニューロンの喪失をもたらす可能性がある。また、最近の研究では、C 型肝炎ウイルス (HCV) が中枢神経系に侵入する可能性があること、また、HCVおよびパーキンソン病 (PD) の両方において、炎症性バイオマーカーの過剰発現を共通に有していることが示されている。
さらに、B型肝炎ウイルスではなく、C型肝炎ウイルス粒子が中脳ニューロン - グリア共培養において、チロシンヒドロキシラーゼ（+）ニューロンの喪失を誘導することが見出され、ドーパミン細胞に対するHCVの神経毒性効果が示唆されている(Wu WY, et al.,2015)。
脳、血液細胞、肝臓における HCV の遺伝子型は多様であり、脳特異的変異を伴うウイルスは脳内で生存する可能性がある。これらの研究は、HCV 感染と PD 発生との関連の疫学的所見を支持する。さらに、インターフェロンは血液脳と血液脊髄障壁を通過することができることが確認されている。従って、抗ウイルス療法はHCV によって引き起こされる中枢神経系損傷を減少させる可能性がある。
出典文献
Association of Antiviral Therapy With Risk of Parkinson Disease in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection
Wey-Yil Lin, Ming-Shyan Lin, Yi-Hsin Weng, et al.,
JAMA Neurol. Published online June 5, 2019. doi:10.1001/jamaneurol.2019.1368
Hepatitis C virus infection: a risk factor for Parkinson's disease.
Wu WY, Kang KH, Chen SL, Chiu SY, et al.,
J Viral Hepat. 2015 Oct;22(10):784-91. doi: 10.1111/jvh.12392. Epub 2015 Jan 21.
台湾国民健康保険調査データベースによるコホート研究。分析した患者は合計188,152名。
PD の発症密度は処置群で、1000人- 年あたり 1.00 (95% CI, 0.85-1.15)、未処置群では1.39 (95% CI, 1.21-1.57)。
抗ウイルス療法のハザード比 (HR）は0.75（95% CI, 0.59-0.96)で、リスクは25％減少。5年間のフォローアップにおいて統計的有意性に達し、この利点はフォローアップ終了（最大11年）まで増加し続けた (HR, 0.71; 95% CI, 0.58-0.87)。
神経炎症はPDの病理学的に特徴的な所見として示唆されており、先天性免疫反応が PD においてニューロンの喪失をもたらす可能性がある。また、最近の研究では、C 型肝炎ウイルス (HCV) が中枢神経系に侵入する可能性があること、また、HCVおよびパーキンソン病 (PD) の両方において、炎症性バイオマーカーの過剰発現を共通に有していることが示されている。
さらに、B型肝炎ウイルスではなく、C型肝炎ウイルス粒子が中脳ニューロン - グリア共培養において、チロシンヒドロキシラーゼ（+）ニューロンの喪失を誘導することが見出され、ドーパミン細胞に対するHCVの神経毒性効果が示唆されている(Wu WY, et al.,2015)。
脳、血液細胞、肝臓における HCV の遺伝子型は多様であり、脳特異的変異を伴うウイルスは脳内で生存する可能性がある。これらの研究は、HCV 感染と PD 発生との関連の疫学的所見を支持する。さらに、インターフェロンは血液脳と血液脊髄障壁を通過することができることが確認されている。従って、抗ウイルス療法はHCV によって引き起こされる中枢神経系損傷を減少させる可能性がある。
出典文献
Association of Antiviral Therapy With Risk of Parkinson Disease in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Infection
Wey-Yil Lin, Ming-Shyan Lin, Yi-Hsin Weng, et al.,
JAMA Neurol. Published online June 5, 2019. doi:10.1001/jamaneurol.2019.1368
Hepatitis C virus infection: a risk factor for Parkinson's disease.
Wu WY, Kang KH, Chen SL, Chiu SY, et al.,
J Viral Hepat. 2015 Oct;22(10):784-91. doi: 10.1111/jvh.12392. Epub 2015 Jan 21.
2019-06-07 13:13
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妊娠初期のインフルエンザ予防接種は子供の自閉症を予防する [免疫・炎症]
出生前の感染症は、子孫の自閉症などによる発達障害の実質的な危険因子となる。出生前における、インフルエンザの予防接種（VAC）がリポ多糖（lipopolysaccharide ; LPS) 誘発母体免疫活性化 (MIA)マウスモデルにおける、社会的行動および皮質ラミネーションの減損を予防した。したがって、VACは、母体の細菌感染によって引き起こされる自閉症に対する潜在的な予防措置となる可能性が示唆された。
以前の知見でも、出生前 VAC は、妊娠中のマウスとその子孫の両方で神経新生に寄与することが示唆されている(1.2.3.)。
VAC は、8週間で LPS 誘発効果を逆転させ、胎児の中絶を防止した。この効果は、母体の炎症反応の抑制に関連しており、子孫の生理的状態も改善した。
MIA は、高架プラス迷路（elevated plus maze；EPM)のオープンアームへのエントリー数を減少させ、コントロールと比較して中心の総距離を減少させる傾向が示されたが、統計的には有意ではなかった(p = 0.082)。
自閉症スペクトラム障害 (ASD) は、コミュニケーションの重度かつ広汎性障害と社会的相互作用のステレオタイプまたは反復的な行動によって特徴付けられる精神障害。
Lipopolysaccharide（リポ多糖； LPS）は、グラム陰性菌細胞壁外膜の構成成分であり、脂質と多糖によって構成されている物質（糖脂質）。LPSはエンドトキシン（Endotoxin）であり、ヒトや他の生物の細胞に対して多彩な生物活性を発現する。LPSの生理作用発現は、宿主細胞の細胞膜表面に存在するToll様受容体 (Toll-like Receptor4；TLR4) を介して発揮される。
出典文献
Prenatal influenza vaccination rescues impairments of social behavior and lamination in a mouse model of autism
Yingying Wu, Fangfang Qi, Dan Song, Zitian He, Zejie Zuo, et al.,
Journal of Neuroinflammation201815:228
https://doi.org/10.1186/s12974-018-1252-z
1.
Xia Y, Qi F, Zou J, Yang J, Yao Z. Influenza vaccination during early pregnancy contributes to neurogenesis and behavioral function in offspring. Brain Behav Immun. 2014;42:212–21.View ArticlePubMedGoogle Scholar
2.
Qi F, Yang J, Xia Y, Yuan Q, Guo K, Zou J, Yao Z. A (H1N1) vaccination recruits T lymphocytes to the choroid plexus for the promotion of hippocampal neurogenesis and working memory in pregnant mice. Brain Behav Immun. 2016;53:72–83.View ArticlePubMedGoogle Scholar
3.
Xia Y, Qi F, Zou J, Yao Z. Influenza A (H1N1) vaccination during early pregnancy transiently promotes hippocampal neurogenesis and working memory. Involvement of Th1/Th2 balance. Brain Res. 2014;1592:34–43.
以前の知見でも、出生前 VAC は、妊娠中のマウスとその子孫の両方で神経新生に寄与することが示唆されている(1.2.3.)。
VAC は、8週間で LPS 誘発効果を逆転させ、胎児の中絶を防止した。この効果は、母体の炎症反応の抑制に関連しており、子孫の生理的状態も改善した。
MIA は、高架プラス迷路（elevated plus maze；EPM)のオープンアームへのエントリー数を減少させ、コントロールと比較して中心の総距離を減少させる傾向が示されたが、統計的には有意ではなかった(p = 0.082)。
自閉症スペクトラム障害 (ASD) は、コミュニケーションの重度かつ広汎性障害と社会的相互作用のステレオタイプまたは反復的な行動によって特徴付けられる精神障害。
Lipopolysaccharide（リポ多糖； LPS）は、グラム陰性菌細胞壁外膜の構成成分であり、脂質と多糖によって構成されている物質（糖脂質）。LPSはエンドトキシン（Endotoxin）であり、ヒトや他の生物の細胞に対して多彩な生物活性を発現する。LPSの生理作用発現は、宿主細胞の細胞膜表面に存在するToll様受容体 (Toll-like Receptor4；TLR4) を介して発揮される。
出典文献
Prenatal influenza vaccination rescues impairments of social behavior and lamination in a mouse model of autism
Yingying Wu, Fangfang Qi, Dan Song, Zitian He, Zejie Zuo, et al.,
Journal of Neuroinflammation201815:228
https://doi.org/10.1186/s12974-018-1252-z
1.
Xia Y, Qi F, Zou J, Yang J, Yao Z. Influenza vaccination during early pregnancy contributes to neurogenesis and behavioral function in offspring. Brain Behav Immun. 2014;42:212–21.View ArticlePubMedGoogle Scholar
2.
Qi F, Yang J, Xia Y, Yuan Q, Guo K, Zou J, Yao Z. A (H1N1) vaccination recruits T lymphocytes to the choroid plexus for the promotion of hippocampal neurogenesis and working memory in pregnant mice. Brain Behav Immun. 2016;53:72–83.View ArticlePubMedGoogle Scholar
3.
Xia Y, Qi F, Zou J, Yao Z. Influenza A (H1N1) vaccination during early pregnancy transiently promotes hippocampal neurogenesis and working memory. Involvement of Th1/Th2 balance. Brain Res. 2014;1592:34–43.
2018-08-15 16:12
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脾臓は早産児の胚芽出血における二次的脳損傷に寄与する [免疫・炎症]
胚芽出血（GMH）は早産児に発症する一般的な神経学的事象であり、アメリカでは、毎年12,000人の早産児の20％が妊娠32週前までに発症する。GMHは死亡率が高く、精神遅滞、脳性麻痺、精神障害などを含む、水頭症や生涯におよぶ神経機能障害をもたらす。
さらに、脳卒中は単なる脳傷害だけではなく、複数の臓器に全身反応を誘発することが示されており、脳と末梢器官との間の潜在的関係を研究する必要がある。特に、脾臓は炎症応答において、末梢免疫細胞を調節する重要な役割を果たしていることが報告されており、二次的な脳損傷に深く関わっている。
この文献のタイトルは、「ビリベルジンレダクターゼ-Aは、eNOS / NO経路を介したトール様受容体4の阻害によって、脾臓によるGMH誘発炎症反応を減弱させた。」である。
Biliverdin reductase-A (BLVRA)の効果を調べることで、eNOS / NO / TLR4経路を介してGMHに応答する、脾臓炎症を調節するBLVRA依存性シグナル伝達経路を明らかにしている。
BLVRAは、ビリベルジンレダクターゼ（BVR）の主アイソフォームを有する多面発現性酵素で、細胞レドックスサイクルにおいて重要な役割を果たす、 ビルバーデン-IX-アルファ（biliverdin-IX-alpha）をビリルビン-IXアルファ（bilirubin-IX-alpha）に変換する。ビリルビンは、強力な抗酸化性神経保護剤であることが示されている(1.2.)。
BLVRAは、インスリンシグナル伝達を調節し、アルツハイマー病における認知機能障害の軽減に寄与するセリン/トレオニン/チロシンキナーゼを有する。BVRの上流にある誘導性アイソザイムヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の調節は、免疫調節、循環完全性、および細胞生存に関連する多因子機構に関与していた。
マクロファージにおけるHO-1のアップレギュレーションは、抗炎症M2表現型を導くインターロイキン（IL）-10を増加させたが、腫瘍壊死因子（TNF）-αは減少した。
TLR4は炎症誘発性遺伝子の転写を活性化するために、下流経路を誘発することによって先天性免疫系に強く関連する典型的なTLRファミリーメンバー(3.)。 IL-1β、IL-6、およびTNF-αを含むTLR4などの炎症性サイトカインが、GMH傷害脳において著しく増加することが実証された。 これらの効果は、BLVRA治療によって弱められた。 ビリベルジンレダクターゼは、TLR4のような前炎症性エフェクターのAP-1部位に直接結合することにより炎症調節因子として機能する(4.)。 また、BLVRAノックダウンが脾臓炎症を悪化させることからも、BLVRAがGMH誘導性の脾臓炎症反応を減少させるのに重要であることが示唆された。
しかし、私は鍼灸師なので、炎症性疾患に関与する末梢免疫系の調節における脾臓の作用に関心がある。
脾臓は、大量の免疫細胞を貯蔵する二次末梢免疫臓器であり、脳損傷後に炎症誘発反応を生じさせる(5.)。
脾臓が脳卒中後の神経変性を促進するメカニズムとして考えられるのは、脾臓萎縮および末梢免疫細胞の放出に寄与する交感神経系の活性化によるものである(6.)。 これらの炎症誘発性免疫細胞は脳に浸潤し、神経炎症および神経変性を悪化させる。
交感神経活性化(7.)、走化性サイトカイン産生(8.)、抗原提示(9.)など、脳卒中による多くの脾応答が研究されている。脳卒中によって、脾臓収縮が誘発されると脾臓細胞は循環して原発性脳損傷の領域に蓄積する。一方、脾臓摘出術および脾臓照射は、脳損傷によって誘発された脾応答を正常に減弱して脳病変サイズおよび神経変性転帰の減少に寄与する(10,11,12)。
この他にも、肝硬変において、脾動脈の結索や脾臓の摘出によって肝機能が改善する。
出典文献
Biliverdin reductase-A attenuated GMH-induced inflammatory response in the spleen by inhibiting toll-like receptor-4 through eNOS/NO pathway
Yiting Zhang, Yan Ding, Tai Lu, Yixin Zhang, Ningbo Xu, Devin W. et al.,
Journal of Neuroinflammation201815:118 https://doi.org/10.1186/s12974-018-1155-z
二次引用文献
1.
Dore S, Takahashi M, Ferris CD, Zakhary R, Hester LD, Guastella D, Snyder SH. Bilirubin, formed by activation of heme oxygenase-2, protects neurons against oxidative stress injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:2445–50.
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2.
Dore S, Sampei K, Goto S, Alkayed NJ, Guastella D, Blackshaw S, Gallagher M, Traystman RJ, Hurn PD, Koehler RC, Snyder SH. Heme oxygenase-2 is neuroprotective in cerebral ischemia. Mol Med. 1999;5:656–63.
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3.
Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev Immunol. 2001;1:135–45.
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4.
Wegiel B, Gallo D, Csizmadia E, Roger T, Kaczmarek E, Harris C, Zuckerbraun BS, Otterbein LE. Biliverdin inhibits toll-like receptor-4 (TLR4) expression through nitric oxide-dependent nuclear translocation of biliverdin reductase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:18849–54.
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5.
Pennypacker KR, Offner H. The role of the spleen in ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35:186–7.
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6.
Stewart IB, McKenzie DC. The human spleen during physiological stress. Sports Med. 2002;32:361–9.
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7.
Ajmo CT Jr, Collier LA, Leonardo CC, Hall AA, Green SM, Womble TA, Cuevas J, Willing AE, Pennypacker KR. Blockade of adrenoreceptors inhibits the splenic response to stroke. Exp Neurol. 2009;218:47–55.
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8.
Offner H, Subramanian S, Parker SM, Afentoulis ME, Vandenbark AA, Hurn PD. Experimental stroke induces massive, rapid activation of the peripheral immune system. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26:654–65.
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9.
Planas AM, Gomez-Choco M, Urra X, Gorina R, Caballero M, Chamorro A. Brain-derived antigens in lymphoid tissue of patients with acute stroke. J Immunol. 2012;188:2156–63.
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10.
Ostrowski RP, Schulte RW, Nie Y, Ling T, Lee T, Manaenko A, Gridley DS, Zhang JH. Acute splenic irradiation reduces brain injury in the rat focal ischemic stroke model. Transl Stroke Res. 2012;3:473–81.
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11.
Fathali N, Ostrowski RP, Hasegawa Y, Lekic T, Tang J, Zhang JH. Splenic immune cells in experimental neonatal hypoxia-ischemia. Transl Stroke Res. 2013;4:208–19.
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12.
Ajmo CT Jr, Vernon DO, Collier L, Hall AA, Garbuzova-Davis S, Willing A, Pennypacker KR. The spleen contributes to stroke-induced neurodegeneration. J Neurosci Res. 2008;86:2227–34.
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さらに、脳卒中は単なる脳傷害だけではなく、複数の臓器に全身反応を誘発することが示されており、脳と末梢器官との間の潜在的関係を研究する必要がある。特に、脾臓は炎症応答において、末梢免疫細胞を調節する重要な役割を果たしていることが報告されており、二次的な脳損傷に深く関わっている。
この文献のタイトルは、「ビリベルジンレダクターゼ-Aは、eNOS / NO経路を介したトール様受容体4の阻害によって、脾臓によるGMH誘発炎症反応を減弱させた。」である。
Biliverdin reductase-A (BLVRA)の効果を調べることで、eNOS / NO / TLR4経路を介してGMHに応答する、脾臓炎症を調節するBLVRA依存性シグナル伝達経路を明らかにしている。
BLVRAは、ビリベルジンレダクターゼ（BVR）の主アイソフォームを有する多面発現性酵素で、細胞レドックスサイクルにおいて重要な役割を果たす、 ビルバーデン-IX-アルファ（biliverdin-IX-alpha）をビリルビン-IXアルファ（bilirubin-IX-alpha）に変換する。ビリルビンは、強力な抗酸化性神経保護剤であることが示されている(1.2.)。
BLVRAは、インスリンシグナル伝達を調節し、アルツハイマー病における認知機能障害の軽減に寄与するセリン/トレオニン/チロシンキナーゼを有する。BVRの上流にある誘導性アイソザイムヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の調節は、免疫調節、循環完全性、および細胞生存に関連する多因子機構に関与していた。
マクロファージにおけるHO-1のアップレギュレーションは、抗炎症M2表現型を導くインターロイキン（IL）-10を増加させたが、腫瘍壊死因子（TNF）-αは減少した。
TLR4は炎症誘発性遺伝子の転写を活性化するために、下流経路を誘発することによって先天性免疫系に強く関連する典型的なTLRファミリーメンバー(3.)。 IL-1β、IL-6、およびTNF-αを含むTLR4などの炎症性サイトカインが、GMH傷害脳において著しく増加することが実証された。 これらの効果は、BLVRA治療によって弱められた。 ビリベルジンレダクターゼは、TLR4のような前炎症性エフェクターのAP-1部位に直接結合することにより炎症調節因子として機能する(4.)。 また、BLVRAノックダウンが脾臓炎症を悪化させることからも、BLVRAがGMH誘導性の脾臓炎症反応を減少させるのに重要であることが示唆された。
しかし、私は鍼灸師なので、炎症性疾患に関与する末梢免疫系の調節における脾臓の作用に関心がある。
脾臓は、大量の免疫細胞を貯蔵する二次末梢免疫臓器であり、脳損傷後に炎症誘発反応を生じさせる(5.)。
脾臓が脳卒中後の神経変性を促進するメカニズムとして考えられるのは、脾臓萎縮および末梢免疫細胞の放出に寄与する交感神経系の活性化によるものである(6.)。 これらの炎症誘発性免疫細胞は脳に浸潤し、神経炎症および神経変性を悪化させる。
交感神経活性化(7.)、走化性サイトカイン産生(8.)、抗原提示(9.)など、脳卒中による多くの脾応答が研究されている。脳卒中によって、脾臓収縮が誘発されると脾臓細胞は循環して原発性脳損傷の領域に蓄積する。一方、脾臓摘出術および脾臓照射は、脳損傷によって誘発された脾応答を正常に減弱して脳病変サイズおよび神経変性転帰の減少に寄与する(10,11,12)。
この他にも、肝硬変において、脾動脈の結索や脾臓の摘出によって肝機能が改善する。
出典文献
Biliverdin reductase-A attenuated GMH-induced inflammatory response in the spleen by inhibiting toll-like receptor-4 through eNOS/NO pathway
Yiting Zhang, Yan Ding, Tai Lu, Yixin Zhang, Ningbo Xu, Devin W. et al.,
Journal of Neuroinflammation201815:118 https://doi.org/10.1186/s12974-018-1155-z
二次引用文献
1.
Dore S, Takahashi M, Ferris CD, Zakhary R, Hester LD, Guastella D, Snyder SH. Bilirubin, formed by activation of heme oxygenase-2, protects neurons against oxidative stress injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:2445–50.
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Offner H, Subramanian S, Parker SM, Afentoulis ME, Vandenbark AA, Hurn PD. Experimental stroke induces massive, rapid activation of the peripheral immune system. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26:654–65.
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Planas AM, Gomez-Choco M, Urra X, Gorina R, Caballero M, Chamorro A. Brain-derived antigens in lymphoid tissue of patients with acute stroke. J Immunol. 2012;188:2156–63.
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Ostrowski RP, Schulte RW, Nie Y, Ling T, Lee T, Manaenko A, Gridley DS, Zhang JH. Acute splenic irradiation reduces brain injury in the rat focal ischemic stroke model. Transl Stroke Res. 2012;3:473–81.
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12.
Ajmo CT Jr, Vernon DO, Collier L, Hall AA, Garbuzova-Davis S, Willing A, Pennypacker KR. The spleen contributes to stroke-induced neurodegeneration. J Neurosci Res. 2008;86:2227–34.
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2018-04-25 15:31
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新しい抗炎症治療の可能性 [免疫・炎症]
最近では、うつ病や2型糖尿病（T2D）は生物学的起源を共有し、そのメカニズムとして、視床下部下垂体副腎の不全によって誘発された慢性的なサイトカイン媒介性炎症反応であることが示唆されている(1.2.)。T2D はうつ病のより高い感受性と関連付けられ(3.)、うつ病はT2D のリスクを60%増加させると報告されている(4.5.)。
NLRP3は免疫系タンパク質で、タンパク質複合体であるインフラマソームの構成成分であり、自然免疫機構として、病原体の構成成分などを特異的に完治して排除するために炎症応答を惹起する。しかし、その暴走は、2型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、および自己免疫疾患などの重篤な炎症性疾患の発症に寄与する。
糖尿病治療薬のGlyburide は、NLRP3 インフラマソームの阻害剤として有効であり、海馬のインスリンシグナリングと同様に、インスリン不耐性や行動のパフォーマンスを改善することが示されている(6.)。
しかし、Glyburide は、NLRP3 インフラマソーム活性化を防止する最初に同定された化合物だが、その多面効果の正確なメカニズムについては未だ不明確。
パターン認識受容体であるNLRP3は、過栄養によって生体内に蓄積した遊離脂肪酸や尿酸塩などの刺激性の代謝物に反応し、タンパク複合体であるNLRP3インフラソームを形成してIL-1β、IL-18の産生を誘導する。
絶食やカロリー制限、激しい運動、また、低炭水化物ケト原性食によって産生される代謝産物のβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）がNLRP3を直接阻害すると報告されている(7.)。BHBをナノ粒子に封入してから炎症性疾患のマウスモデルに投与すると、血液中のBHBレベルを上昇させるケト原性食を摂取した場合と同じように炎症症状が軽減する。これらの知見から、絶食、ケト原性食の摂取や激しい運動の際に見られる抗炎症効果の一部は、BHB産生とそれによるNLRP3の阻害が関与していると推測される。
BHB とAcAcは、エネルギー欠損状態における哺乳類の生存をサポートし、BHB は、ヒト単球で NLRP3 インフラマソームを媒介するインターロイキン IL-1α,βおよび IL-18 産生を低減する。カロリー制限やケトダイエットの抗炎症作用は、NLRP3インフラマソームの BHB 媒介阻害にリンクすることを示唆している。
さらに別の報告では、MCC950がNLRP3を直接阻害し、ヒト細胞、あるいは自己免疫疾患や自己炎症性疾患のマウスモデルにおいて炎症応答の抑制に効果が示されている。また、MCC950の抗炎症作用は、インフラマソーム複合体中の感染制御に重要な働きをする成分には影響を与えないことも示唆されている。
引用文献
1.
Moulton CD, Pickup JC, Ismail K. Depression and diabetes 2 the link between depression and diabetes: the search for shared mechanisms. Lancet Diabetes & Endocrinology. 2015;3:461–71.
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2.
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3.
Demakakos P, Pierce MB, Hardy R. Depressive symptoms and risk of type 2 diabetes in a national sample of middle-aged and older adults: the English longitudinal study of aging. Diabetes Care. 2010;33:792–7.
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Campayo A, de Jonge P, Roy JF, Saz P, de la Camara C, Quintanilla MA, Marcos G, Santabarbara J, Lobo A, Project Z. Depressive disorder and incident diabetes mellitus: the effect of characteristics of depression. Am J Psychiatry. 2010;167:580–8.
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Antidiabetic drug glyburide modulates depressive-like behavior comorbid with insulin resistance.
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Yun-Hee Youm, Kim Y Nguyen, Ryan W Grant, Emily L Goldberg, et al.,
The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease.
Nature Medicine 21, 263–269 (2015) doi:10.1038/nm.3804
NLRP3は免疫系タンパク質で、タンパク質複合体であるインフラマソームの構成成分であり、自然免疫機構として、病原体の構成成分などを特異的に完治して排除するために炎症応答を惹起する。しかし、その暴走は、2型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、および自己免疫疾患などの重篤な炎症性疾患の発症に寄与する。
糖尿病治療薬のGlyburide は、NLRP3 インフラマソームの阻害剤として有効であり、海馬のインスリンシグナリングと同様に、インスリン不耐性や行動のパフォーマンスを改善することが示されている(6.)。
しかし、Glyburide は、NLRP3 インフラマソーム活性化を防止する最初に同定された化合物だが、その多面効果の正確なメカニズムについては未だ不明確。
パターン認識受容体であるNLRP3は、過栄養によって生体内に蓄積した遊離脂肪酸や尿酸塩などの刺激性の代謝物に反応し、タンパク複合体であるNLRP3インフラソームを形成してIL-1β、IL-18の産生を誘導する。
絶食やカロリー制限、激しい運動、また、低炭水化物ケト原性食によって産生される代謝産物のβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）がNLRP3を直接阻害すると報告されている(7.)。BHBをナノ粒子に封入してから炎症性疾患のマウスモデルに投与すると、血液中のBHBレベルを上昇させるケト原性食を摂取した場合と同じように炎症症状が軽減する。これらの知見から、絶食、ケト原性食の摂取や激しい運動の際に見られる抗炎症効果の一部は、BHB産生とそれによるNLRP3の阻害が関与していると推測される。
BHB とAcAcは、エネルギー欠損状態における哺乳類の生存をサポートし、BHB は、ヒト単球で NLRP3 インフラマソームを媒介するインターロイキン IL-1α,βおよび IL-18 産生を低減する。カロリー制限やケトダイエットの抗炎症作用は、NLRP3インフラマソームの BHB 媒介阻害にリンクすることを示唆している。
さらに別の報告では、MCC950がNLRP3を直接阻害し、ヒト細胞、あるいは自己免疫疾患や自己炎症性疾患のマウスモデルにおいて炎症応答の抑制に効果が示されている。また、MCC950の抗炎症作用は、インフラマソーム複合体中の感染制御に重要な働きをする成分には影響を与えないことも示唆されている。
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Campayo A, de Jonge P, Roy JF, Saz P, de la Camara C, Quintanilla MA, Marcos G, Santabarbara J, Lobo A, Project Z. Depressive disorder and incident diabetes mellitus: the effect of characteristics of depression. Am J Psychiatry. 2010;167:580–8.
6.
Antidiabetic drug glyburide modulates depressive-like behavior comorbid with insulin resistance.
Journal of Neuroinflammation201714:210 https://doi.org/10.1186/s12974-017-0985-4
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Yun-Hee Youm, Kim Y Nguyen, Ryan W Grant, Emily L Goldberg, et al.,
The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome–mediated inflammatory disease.
Nature Medicine 21, 263–269 (2015) doi:10.1038/nm.3804
2017-11-03 12:05
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皮膚炎症は神経精神疾患発症に関連する [免疫・炎症]
皮膚末梢免疫刺激は脳内の白血球浸潤に関連し、中でも、ケモカインがこの応答を駆動する重要なメディエーターであることが示唆されています。この研究によって、抹消組織固有の炎症は脳の転写プロファイルを変化させることが実証されました。
うつ病、不安や統合失調症などの精神神経障害は慢性の炎症性疾患に関連することが知られていましたが、そのメカニズムは良く解っていませんでした。
脳におよぼす組織特異的末梢性炎症の影響を調査するために、乾癬様炎症モデルマウスに対し、Imiquimod;イミキモド（1.アルダラモデル, 2.局所的適用IMQモデル, 3.可溶性IMQインジェクションモデル, 4.TPAモデル）を使用して実験。
特に、局所アルダラ処置によって脳内に強力持続的にケモカインを誘導しました。 3日目に、アルダラ処理では、マウスの脳において7つの遺伝子全てが有意に増加しました。驚くべきことに、CCL3、CCL5、およびCXCL10の発現は約1000倍に増加しました。 CCL3とCXCL10を除く全ての遺伝子の発現は対照の900倍であり、5日目にも上昇したままでした。
皮膚アルダラ治療は神経発生の有意な減少と活動（穴を掘る）の抑制を引き起こしました。また、海馬の歯状回にダブルコルチン（DCX）陽性ニューロンの数の減少を引き起こし、を海馬認知機能障害、学習障害や抑うつ様症状に関連ました。
ケモカインの最も特徴的な役割は白血球遊走を調整することです。したがって、局所アルダラ治療後の脳におけるケモカインの転写アップレギュレーションは、周囲からの白血球の流入と関連していたかどうかですが、実験結果から、浸潤白血球よりも脳常駐細胞によって産生される可能性が示唆されています。
このモデルでは、神経発生の減少および活性の抑制、およびT細胞、NK細胞、骨髄細胞を含む、脳実質への免疫細胞サブセットの浸潤を誘導しました。
この研究によって、脳から離れた部位である、皮膚に発生した炎症が脳機能に影響を与える可能性を示唆しており、皮膚への薬剤治療が思いもよらぬ影響を与えることも判明しました。この知見は、鍼灸治療にとっても興味深い内容です。今後は、神経精神疾患治療のためのより良い治療戦略が可能となることが期待されます。
原文は長大ですので、簡単にまとめています。私の知識と英語力では、間違いも多々有ろうかと思われます。実験内容の詳細は原著を読んで確認してください。また、間違いが有ればご教授ください。
補足：
Imiquimodは樹状細胞やマクロファージなどに発現しているToll-like receptor 7に直接結合し、タイプ1インターフェロンを誘導して自然免疫を活性化します。欧米では「アルダラＲクリーム」として販売されています。尖圭コンジローマに対して保険適応となっていますが、我が国では未だ未認可であり個人輸入で購入します。基底細胞癌、日光角化症、ボーエン病など表在性の皮膚悪性腫瘍などで有効性が認められつつあるようです。
出典文献
Alison McColl, Carolyn A. Thomson, et al.,
TLR7-mediated skin inflammation remotely triggers chemokine expression and leukocyte accumulation in the brain.
Journal of Neuroinflammation201613:102 DOI: 10.1186/s12974-016-0562-2
うつ病、不安や統合失調症などの精神神経障害は慢性の炎症性疾患に関連することが知られていましたが、そのメカニズムは良く解っていませんでした。
脳におよぼす組織特異的末梢性炎症の影響を調査するために、乾癬様炎症モデルマウスに対し、Imiquimod;イミキモド（1.アルダラモデル, 2.局所的適用IMQモデル, 3.可溶性IMQインジェクションモデル, 4.TPAモデル）を使用して実験。
特に、局所アルダラ処置によって脳内に強力持続的にケモカインを誘導しました。 3日目に、アルダラ処理では、マウスの脳において7つの遺伝子全てが有意に増加しました。驚くべきことに、CCL3、CCL5、およびCXCL10の発現は約1000倍に増加しました。 CCL3とCXCL10を除く全ての遺伝子の発現は対照の900倍であり、5日目にも上昇したままでした。
皮膚アルダラ治療は神経発生の有意な減少と活動（穴を掘る）の抑制を引き起こしました。また、海馬の歯状回にダブルコルチン（DCX）陽性ニューロンの数の減少を引き起こし、を海馬認知機能障害、学習障害や抑うつ様症状に関連ました。
ケモカインの最も特徴的な役割は白血球遊走を調整することです。したがって、局所アルダラ治療後の脳におけるケモカインの転写アップレギュレーションは、周囲からの白血球の流入と関連していたかどうかですが、実験結果から、浸潤白血球よりも脳常駐細胞によって産生される可能性が示唆されています。
このモデルでは、神経発生の減少および活性の抑制、およびT細胞、NK細胞、骨髄細胞を含む、脳実質への免疫細胞サブセットの浸潤を誘導しました。
この研究によって、脳から離れた部位である、皮膚に発生した炎症が脳機能に影響を与える可能性を示唆しており、皮膚への薬剤治療が思いもよらぬ影響を与えることも判明しました。この知見は、鍼灸治療にとっても興味深い内容です。今後は、神経精神疾患治療のためのより良い治療戦略が可能となることが期待されます。
原文は長大ですので、簡単にまとめています。私の知識と英語力では、間違いも多々有ろうかと思われます。実験内容の詳細は原著を読んで確認してください。また、間違いが有ればご教授ください。
補足：
Imiquimodは樹状細胞やマクロファージなどに発現しているToll-like receptor 7に直接結合し、タイプ1インターフェロンを誘導して自然免疫を活性化します。欧米では「アルダラＲクリーム」として販売されています。尖圭コンジローマに対して保険適応となっていますが、我が国では未だ未認可であり個人輸入で購入します。基底細胞癌、日光角化症、ボーエン病など表在性の皮膚悪性腫瘍などで有効性が認められつつあるようです。
出典文献
Alison McColl, Carolyn A. Thomson, et al.,
TLR7-mediated skin inflammation remotely triggers chemokine expression and leukocyte accumulation in the brain.
Journal of Neuroinflammation201613:102 DOI: 10.1186/s12974-016-0562-2
アルギナーゼ 1 + ミクログリアは IL-1β依存神経炎症のAβプラーク沈着を減らす [免疫・炎症]
従来、神経炎症はアルツハイマー病（AD）を進行させると考えられてきました。しかし、アルギナーゼ 1（ARG1）+ミクログリアがアミロイドβ（Aβ）斑の沈着を減少させることが示唆されています。
ミクログリアは、脳免疫およびホメオスタシスの重要な調節因子として認識されており、ADなどの神経疾患において重要な役割を果たしていると考えられています。また、慢性的な神経炎症の存在によって病的タンパク質であるアミロイドベータ（Aβ ）が蓄積されます。このような観点から、これらがリンクする炎症カスケード仮説の概念が生み出されました。この仮説は、Aβ誘発神経炎症がAD発症を促進し、さらに、神経炎症を増大させて悪循環させるとするものです。
しかしこの研究では、持続的なIL-1β誘発性炎症の1ヶ月後、Aβ沈着が驚くほど減少することが確認されました。Aβ斑の周囲において、ミクログリアの動員および活性の上昇が見られました。これは、別の炎症性サイトカインでも同様の結果が報告されており（＊1,2）神経炎症による基本的な効果であり得ることを示しています。
この研究では、hIL-1βcDNAを有するアデノ随伴ウイルスベクターを使用して、8ヶ月齢のアミロイド前駆体タンパク質（APP）/ PS1マウスの海馬に炎症を4週間誘導し、他の半球にはコントロールを注射。
骨髄キメラおよび染色分析を使用して、持続性炎症に存在する免疫細胞の起源およびタイプを識別。アルギナーゼ1（ARG1）及び誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）の免疫反応性は、代替的活性化のマーカーと古典的な活性化細胞のマーカーを使用し、ARG1 +またはiNOS+ミクログリアによるAβの細胞取り込みの変化は共焦点顕微鏡によって示されました。
抗炎症表現型が神経炎症中に存在したかどうかを判定するために、RNAはフローソート上のミクログリアで抽出し、RT-PCRを実施。
インターロイキン（IL）4の注射は活性化細胞を誘導するために使用され、一方、ARG1 +細胞の誘導をブロックするためのIL-1βの持続的な発現は、IL-4Rα抗体をミニポンプおよび海馬内カニューレを使用して伝達。
RNA の抽出にはフローソートミクログリアと rt-PCR を実施。
炎症を起こした半球では、ARG1 +ミクログリアの強固な活性化を観察しました。さらに、炎症を起こした半球において、ARG1+ミクログリアにはiNOS+ミクログリアと比較してより多くのAβが含まれていました。
炎症を起こした半球で上昇した、フローソートミクログリアから単離されたRNAは、代替活性化ならびにBDNFおよびIGF1などの神経保護mRNAと一致。
ARG1+ミクログリアが媒介するプラーク減少を調べるために、IL-4と供にARG1 +ミクログリアを誘導することで重要なプラーククリアランスが観察されました。
海馬内カニューレを介する抗IL-4Rα抗体を用いた神経炎症によって、ARG1 +ミクログリアの数とプラーク減少との間の明確な相関関係が観察されました。
この研究結果は、神経炎症の複雑さを物語っており、興味深い知見と言えます。
最近の報告では、抗炎症性サイトカインであるIL-10はADにおいては有害であることが示唆されています。
また、ミクログリアには炎症性および抗炎症性の両方が存在することも示唆されています。
例えば、TNFαやIFNγなどの炎症性サイトカインは、炎症性サイトカインの産生によってミクログリアを古典的な活性化の表現型へ分極させます。一方、抗炎症性サイトカインであるIL-4、IL-13、およびIL-10は、破片クリアランスと抗炎症性サイトカイン産生によってミクログリアを代替活性化した表現型へとシフトさせます（＊3）。
尚、原著は全文が公開されていますので、実験データなど詳しく知りたい方は原文をお読みください。
出典文献
Jonathan D. Cherry, John A. Olschowka, M. Kerry O’Banion, et al.,
Arginase1+microglia reduce Aβ plaque deposition during IL-1β-dependent neuroinflammation.
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:203 doi:10.1186/s12974-015-0411-8
http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/203
Secondary Source：
＊1
Chakrabarty P, Ceballos-Diaz C, Beccard A, et al.,
IFN-gamma promotes complement expression and attenuates amyloid plaque deposition in amyloid beta precursor protein transgenic mice.
J Immunol 2010, 184:5333-43. PubMed
＊2
DiCarlo G, Wilcock , Henderson , Gordon M, Morgan
Intrahippocampal LPS injections reduce AB load in APP+PS1 transgenic mice.
Neurobiol Aging 2001, 22:1007-12. PubMed
＊3
Cherry JD, Olschowka JA, O’Banion MK,
Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed.
J Neuroinflammation 2014, 11:98.
補足
ミクログリアは、脳内において神経細胞の10倍も存在するグリア細胞の約5％に過ぎませんが、損傷部位の清掃、神経炎症の惹起、抗原提示機能などのマクロファージ様細胞としての機能と、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の病態進行などの関与しています。さらに最近では、統合失調症や自閉症などの精神疾患や知的発達障害への関与も示唆されています。
しかし一方では、神経軸索の再生や脳内環境のバイオセンサーとしても働きます。さらに、発達期の脳において、運動機能を担う大脳皮質第5層ニューロンの生存に関わり、ミクログリアが放出するIGF1がその機能に関与していることが示唆されています。（上野将紀・藤田 幸・山下俊英 大阪大学大学院医学系研究科 分子神経科学DOI: 10.7875/first.author.2013.037）
ミクログリアは、脳免疫およびホメオスタシスの重要な調節因子として認識されており、ADなどの神経疾患において重要な役割を果たしていると考えられています。また、慢性的な神経炎症の存在によって病的タンパク質であるアミロイドベータ（Aβ ）が蓄積されます。このような観点から、これらがリンクする炎症カスケード仮説の概念が生み出されました。この仮説は、Aβ誘発神経炎症がAD発症を促進し、さらに、神経炎症を増大させて悪循環させるとするものです。
しかしこの研究では、持続的なIL-1β誘発性炎症の1ヶ月後、Aβ沈着が驚くほど減少することが確認されました。Aβ斑の周囲において、ミクログリアの動員および活性の上昇が見られました。これは、別の炎症性サイトカインでも同様の結果が報告されており（＊1,2）神経炎症による基本的な効果であり得ることを示しています。
この研究では、hIL-1βcDNAを有するアデノ随伴ウイルスベクターを使用して、8ヶ月齢のアミロイド前駆体タンパク質（APP）/ PS1マウスの海馬に炎症を4週間誘導し、他の半球にはコントロールを注射。
骨髄キメラおよび染色分析を使用して、持続性炎症に存在する免疫細胞の起源およびタイプを識別。アルギナーゼ1（ARG1）及び誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）の免疫反応性は、代替的活性化のマーカーと古典的な活性化細胞のマーカーを使用し、ARG1 +またはiNOS+ミクログリアによるAβの細胞取り込みの変化は共焦点顕微鏡によって示されました。
抗炎症表現型が神経炎症中に存在したかどうかを判定するために、RNAはフローソート上のミクログリアで抽出し、RT-PCRを実施。
インターロイキン（IL）4の注射は活性化細胞を誘導するために使用され、一方、ARG1 +細胞の誘導をブロックするためのIL-1βの持続的な発現は、IL-4Rα抗体をミニポンプおよび海馬内カニューレを使用して伝達。
RNA の抽出にはフローソートミクログリアと rt-PCR を実施。
炎症を起こした半球では、ARG1 +ミクログリアの強固な活性化を観察しました。さらに、炎症を起こした半球において、ARG1+ミクログリアにはiNOS+ミクログリアと比較してより多くのAβが含まれていました。
炎症を起こした半球で上昇した、フローソートミクログリアから単離されたRNAは、代替活性化ならびにBDNFおよびIGF1などの神経保護mRNAと一致。
ARG1+ミクログリアが媒介するプラーク減少を調べるために、IL-4と供にARG1 +ミクログリアを誘導することで重要なプラーククリアランスが観察されました。
海馬内カニューレを介する抗IL-4Rα抗体を用いた神経炎症によって、ARG1 +ミクログリアの数とプラーク減少との間の明確な相関関係が観察されました。
この研究結果は、神経炎症の複雑さを物語っており、興味深い知見と言えます。
最近の報告では、抗炎症性サイトカインであるIL-10はADにおいては有害であることが示唆されています。
また、ミクログリアには炎症性および抗炎症性の両方が存在することも示唆されています。
例えば、TNFαやIFNγなどの炎症性サイトカインは、炎症性サイトカインの産生によってミクログリアを古典的な活性化の表現型へ分極させます。一方、抗炎症性サイトカインであるIL-4、IL-13、およびIL-10は、破片クリアランスと抗炎症性サイトカイン産生によってミクログリアを代替活性化した表現型へとシフトさせます（＊3）。
尚、原著は全文が公開されていますので、実験データなど詳しく知りたい方は原文をお読みください。
出典文献
Jonathan D. Cherry, John A. Olschowka, M. Kerry O’Banion, et al.,
Arginase1+microglia reduce Aβ plaque deposition during IL-1β-dependent neuroinflammation.
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:203 doi:10.1186/s12974-015-0411-8
http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/203
Secondary Source：
＊1
Chakrabarty P, Ceballos-Diaz C, Beccard A, et al.,
IFN-gamma promotes complement expression and attenuates amyloid plaque deposition in amyloid beta precursor protein transgenic mice.
J Immunol 2010, 184:5333-43. PubMed
＊2
DiCarlo G, Wilcock , Henderson , Gordon M, Morgan
Intrahippocampal LPS injections reduce AB load in APP+PS1 transgenic mice.
Neurobiol Aging 2001, 22:1007-12. PubMed
＊3
Cherry JD, Olschowka JA, O’Banion MK,
Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed.
J Neuroinflammation 2014, 11:98.
補足
ミクログリアは、脳内において神経細胞の10倍も存在するグリア細胞の約5％に過ぎませんが、損傷部位の清掃、神経炎症の惹起、抗原提示機能などのマクロファージ様細胞としての機能と、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の病態進行などの関与しています。さらに最近では、統合失調症や自閉症などの精神疾患や知的発達障害への関与も示唆されています。
しかし一方では、神経軸索の再生や脳内環境のバイオセンサーとしても働きます。さらに、発達期の脳において、運動機能を担う大脳皮質第5層ニューロンの生存に関わり、ミクログリアが放出するIGF1がその機能に関与していることが示唆されています。（上野将紀・藤田 幸・山下俊英 大阪大学大学院医学系研究科 分子神経科学DOI: 10.7875/first.author.2013.037）
シルデナフィルは肝性脳症における神経炎症を低減して学習機能を復元する [免疫・炎症]
肝硬変患者の約40％が潜在性肝性脳症（minimal hepatic encephalopathy；MHE）を呈しますが、神経機能を回復させる具体的な治療法はありません。MHE患者は、精神運動遅延、注意欠陥、認知障害、および視空間失調（visuo-spatial incoordination）などにより生活の質が低下し、予後は不良です。
肝硬変患者における、高アンモニア血症と神経炎症が相乗的にMHEの認知および運動機能障害を誘導します。アンモニア低下剤として、ラクツロースやプロバイオティクスなどが試みられています。
シルデナフィル治療はミクログリア活性化と、il-1 βおよび海馬におけるTNF αのレベルを正常化し、グルタミン酸の膜発現や GABA 受容体、およびラジアル ・ モリス水迷路空間学習能力の正常化に関連付けられると報告されています。
門脈大静脈シャント（PCS）を行ったラットが、MHE患者の認知および運動機能障害を再現するモデルとして使用されています。PCSラットでは、小脳における神経炎症は、Y迷路タスク学習の能力障害と大脳基底核運動低下を仲介します。
Y迷路課題を学習する能力は、主にグルタミン酸-NO-cGMPの経路によって小脳で変調されていますが、空間学習と記憶は主に、海馬における異なるメカニズムによって変調されています。従って、空間学習および記憶には、海馬におけるこれらのメカニズムを正常化する必要があります。
これらのメカニズムとして、海馬におけるインターロイキン1β（IL-1β）の増加が関与します。 Wangらは（＊1）、 IL-1βがp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼの活性化を介して、GABA A受容体の膜発現の増強が海馬における学習障害をもたらすことを示しました。 GABA A受容体を遮断することで、IL-1βにより誘導された学習障害を防止しました。
ホスホジエステラーゼ5阻害剤であるシルデナフィルは、海馬の神経炎症を軽減し、アルツハイマー病のAPP / PS1トランスジェニックマウスモデルにおいて、認知能力を向上させます（＊2)。
また、シルデナフィルは、マウスの脱髄の炎症モデルにおける小脳の炎症およびIL-1βレベルを低下させます（＊3）。小脳で変調されたY字迷路の条件付きタスクの学習は復元しますが、PCSによるMHEラットの空間学習を改善するかどうかは評価されていません。
この研究は、PCSラットの海馬における神経炎症の確認、およびシルデナフィルの投与によって海馬の神経炎症が低減して空間学習が復元されるか、さらに、グルタミン酸およびGABA A受容体の膜発現の変化を含む、基礎となるメカニズムの分析を目的として行われました。
ウェスタンブロットによって炎症マーカーを測定して神経炎症を評価。MAPキナーゼp38のリン酸化は、免疫組織化学によって評価。GABAおよびグルタミン酸受容体の膜発現は、BS3架橋剤を使用して分析。空間学習は、半径方向およびモリス水迷路を用いて分析。シルデナフィルはラットの飲料水に混ぜて投与。
PCSラットは、海馬におけるIL-1β、TNF-αおよびp38のリン酸化レベルの増加を示し、シルデナフィルによって減少しました。
シルデナフィルによって、PCSラットのモリス水迷路における空間学習障害を回復させました。
放射状迷路.空間学習はPCSラットにおいて障害され、シルデナフィル投与によって復元されました。
出典文献
Vicente Hernandez-Rabaza, Ana Agusti, Andrea Cabrera-Pastor, et al.,
Sildenafil reduces neuroinflammation and restores spatial learning in rats with hepatic encephalopathy: underlying mechanisms.
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:195 doi:10.1186/s12974-015-0420-7
http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/195
Secondary Source：
＊1
Wang DS, Zurek AA, Lecker I, Yu J, Abramian AM, Avramescu S, et al.: Memory deficits induced by inflammation are regulated by α5-subunit-containing GABAA receptors.
Cell Reports 2012, 2:488-96. PubMed Abstract |
＊2
Zhang J, Guo J, Zhao X, Chen Z, Wang G, Liu A, et al.: Phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil prevents neuroinflammation, lowers beta-amyloid levels and improves cognitive performance in APP/PS1 transgenic mice.
Behav Brain Res 2013, 250:230-7. PubMed Abstract |
＊3
Raposo C, Nunes AK, Luna RL, Araujo SM, da Cruz-Hofling MA, Peixoto CA: Sildenafil (Viagra) protective effects on neuroinflammation: the role of iNOS/NO system in an inflammatory demyelination model.
Mediators Inflamm 2013, 2013:321460. PubMed Abstract |
因みに、シルデナフィルはホスホジエステラーゼ５阻害薬（PDE5阻害薬）に分類される治療薬ですが、一般的には、勃起不全治療薬（バイアグラ）として有名です。
肺高血圧症の発現機序である一酸化窒素経路（NO-sGC-cGMP）に着目して開発された肺高血圧症治療薬ですが、もともとは、1990年代前半に狭心症の治療薬として開発された薬でした。しかし、狭心症に対する治療効果は認められなかったため試験は中止されましたが、被験者が試験薬の返却を渋りました。その理由が、陰茎の勃起を促進する作用であったため、これを適応症として発売されました。
肝硬変患者における、高アンモニア血症と神経炎症が相乗的にMHEの認知および運動機能障害を誘導します。アンモニア低下剤として、ラクツロースやプロバイオティクスなどが試みられています。
シルデナフィル治療はミクログリア活性化と、il-1 βおよび海馬におけるTNF αのレベルを正常化し、グルタミン酸の膜発現や GABA 受容体、およびラジアル ・ モリス水迷路空間学習能力の正常化に関連付けられると報告されています。
門脈大静脈シャント（PCS）を行ったラットが、MHE患者の認知および運動機能障害を再現するモデルとして使用されています。PCSラットでは、小脳における神経炎症は、Y迷路タスク学習の能力障害と大脳基底核運動低下を仲介します。
Y迷路課題を学習する能力は、主にグルタミン酸-NO-cGMPの経路によって小脳で変調されていますが、空間学習と記憶は主に、海馬における異なるメカニズムによって変調されています。従って、空間学習および記憶には、海馬におけるこれらのメカニズムを正常化する必要があります。
これらのメカニズムとして、海馬におけるインターロイキン1β（IL-1β）の増加が関与します。 Wangらは（＊1）、 IL-1βがp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼの活性化を介して、GABA A受容体の膜発現の増強が海馬における学習障害をもたらすことを示しました。 GABA A受容体を遮断することで、IL-1βにより誘導された学習障害を防止しました。
ホスホジエステラーゼ5阻害剤であるシルデナフィルは、海馬の神経炎症を軽減し、アルツハイマー病のAPP / PS1トランスジェニックマウスモデルにおいて、認知能力を向上させます（＊2)。
また、シルデナフィルは、マウスの脱髄の炎症モデルにおける小脳の炎症およびIL-1βレベルを低下させます（＊3）。小脳で変調されたY字迷路の条件付きタスクの学習は復元しますが、PCSによるMHEラットの空間学習を改善するかどうかは評価されていません。
この研究は、PCSラットの海馬における神経炎症の確認、およびシルデナフィルの投与によって海馬の神経炎症が低減して空間学習が復元されるか、さらに、グルタミン酸およびGABA A受容体の膜発現の変化を含む、基礎となるメカニズムの分析を目的として行われました。
ウェスタンブロットによって炎症マーカーを測定して神経炎症を評価。MAPキナーゼp38のリン酸化は、免疫組織化学によって評価。GABAおよびグルタミン酸受容体の膜発現は、BS3架橋剤を使用して分析。空間学習は、半径方向およびモリス水迷路を用いて分析。シルデナフィルはラットの飲料水に混ぜて投与。
PCSラットは、海馬におけるIL-1β、TNF-αおよびp38のリン酸化レベルの増加を示し、シルデナフィルによって減少しました。
シルデナフィルによって、PCSラットのモリス水迷路における空間学習障害を回復させました。
放射状迷路.空間学習はPCSラットにおいて障害され、シルデナフィル投与によって復元されました。
出典文献
Vicente Hernandez-Rabaza, Ana Agusti, Andrea Cabrera-Pastor, et al.,
Sildenafil reduces neuroinflammation and restores spatial learning in rats with hepatic encephalopathy: underlying mechanisms.
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:195 doi:10.1186/s12974-015-0420-7
http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/195
Secondary Source：
＊1
Wang DS, Zurek AA, Lecker I, Yu J, Abramian AM, Avramescu S, et al.: Memory deficits induced by inflammation are regulated by α5-subunit-containing GABAA receptors.
Cell Reports 2012, 2:488-96. PubMed Abstract |
＊2
Zhang J, Guo J, Zhao X, Chen Z, Wang G, Liu A, et al.: Phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil prevents neuroinflammation, lowers beta-amyloid levels and improves cognitive performance in APP/PS1 transgenic mice.
Behav Brain Res 2013, 250:230-7. PubMed Abstract |
＊3
Raposo C, Nunes AK, Luna RL, Araujo SM, da Cruz-Hofling MA, Peixoto CA: Sildenafil (Viagra) protective effects on neuroinflammation: the role of iNOS/NO system in an inflammatory demyelination model.
Mediators Inflamm 2013, 2013:321460. PubMed Abstract |
因みに、シルデナフィルはホスホジエステラーゼ５阻害薬（PDE5阻害薬）に分類される治療薬ですが、一般的には、勃起不全治療薬（バイアグラ）として有名です。
肺高血圧症の発現機序である一酸化窒素経路（NO-sGC-cGMP）に着目して開発された肺高血圧症治療薬ですが、もともとは、1990年代前半に狭心症の治療薬として開発された薬でした。しかし、狭心症に対する治療効果は認められなかったため試験は中止されましたが、被験者が試験薬の返却を渋りました。その理由が、陰茎の勃起を促進する作用であったため、これを適応症として発売されました。
全身性炎症性疾患は血管内動脈瘤修復後のエンドリークのリスクに関連する [免疫・炎症]
腹部大動脈瘤は大動脈壁内の慢性炎症と関連しており、慢性炎症の調節不全、および持続性の自己免疫応答の結果であることが示唆されていました。この、レトロスペクティブレビューでも、全身性炎症性疾患を有する患者は、血管内動脈瘤修復（EVAR）後の永続的な大動脈リモデリングによってII型エンドリークや嚢の拡張、および術後合併症のリスクが高いと報告されています。
対象患者は、退役軍人コネチカットヘルスケア・システムによる、2002年7月から2011年6月までにEVARを受けた79名。その中の51名(65%)が全身性炎症疾患に罹患。
EVAR後の主要な合併症は、炎症性疾患有対無しで23.5% vs 3.6%(P=0.02)、全体的な術後合併症では27.5% vs 7.1% （P=0.03)と、何れも炎症性疾患有でリスクが高くなりました。
炎症性疾患は、アレルギー性鼻炎、変形性関節症、および痛風などです。
エンドリークでは、同様に45.1% vs 17.9%（P=0.02)、遅発性の嚢の拡張51.0% vs 21.4%（ P=0.01)、必要以上の介入21.6% vs 3.6%（ P=0.03)。極めて重要なエンドリークのオッズ比は5.18倍（95% CI, 1.56-17.16; P=0.007)でした。
この知見は、動脈瘤破裂を防止するための戦略にとって重要です。
補足：
エンドリークとは、大動脈ステントグラフト挿入術後に瘤内部へ血液が流入することを意味します。エンドリークが存在しますと瘤が縮小せず、さらに拡大した場合には破裂する危険性もあります。
エンドリークのタイプは5種類ありますが、今回の報告にあるタイプIIは症例の80％を占めており、分岐血管からの逆流によるものです。一般的に原因となる血管は腰椎動脈、下腸間膜動脈、および内腸骨動脈などです。しかし、このタイプは想定の範囲であり、通常は経過観察のみで自然に軽快します。
出典文献
Sherif Y. Shalaby, Trenton R. Foster, Michael R. Hall, et al.,
Systemic Inflammatory Disease and its Association With Type II Endoleak and Late Interventions After Endovascular Aneurysm Repair ONLINE FIRST
JAMA Surg. Published online October 21, 2015. doi:10.1001/jamasurg.2015.3219
対象患者は、退役軍人コネチカットヘルスケア・システムによる、2002年7月から2011年6月までにEVARを受けた79名。その中の51名(65%)が全身性炎症疾患に罹患。
EVAR後の主要な合併症は、炎症性疾患有対無しで23.5% vs 3.6%(P=0.02)、全体的な術後合併症では27.5% vs 7.1% （P=0.03)と、何れも炎症性疾患有でリスクが高くなりました。
炎症性疾患は、アレルギー性鼻炎、変形性関節症、および痛風などです。
エンドリークでは、同様に45.1% vs 17.9%（P=0.02)、遅発性の嚢の拡張51.0% vs 21.4%（ P=0.01)、必要以上の介入21.6% vs 3.6%（ P=0.03)。極めて重要なエンドリークのオッズ比は5.18倍（95% CI, 1.56-17.16; P=0.007)でした。
この知見は、動脈瘤破裂を防止するための戦略にとって重要です。
補足：
エンドリークとは、大動脈ステントグラフト挿入術後に瘤内部へ血液が流入することを意味します。エンドリークが存在しますと瘤が縮小せず、さらに拡大した場合には破裂する危険性もあります。
エンドリークのタイプは5種類ありますが、今回の報告にあるタイプIIは症例の80％を占めており、分岐血管からの逆流によるものです。一般的に原因となる血管は腰椎動脈、下腸間膜動脈、および内腸骨動脈などです。しかし、このタイプは想定の範囲であり、通常は経過観察のみで自然に軽快します。
出典文献
Sherif Y. Shalaby, Trenton R. Foster, Michael R. Hall, et al.,
Systemic Inflammatory Disease and its Association With Type II Endoleak and Late Interventions After Endovascular Aneurysm Repair ONLINE FIRST
JAMA Surg. Published online October 21, 2015. doi:10.1001/jamasurg.2015.3219
母体中の胎児由来細胞は母親の傷害臓器の修復や自己免疫疾患発症に関連する [免疫・炎症]
妊娠中に、胎児の有核赤血球、栄養膜細胞、およびリンパ球などの胎児由来細胞が、胎盤の関門を超えて母胎内に入り長期にわたって母体内に生存し続ける胎児マイクロキメリズム（fetal cell microchimerism）が知られています。
これらの、母体に生着する多分化能を有する細胞群（pregnancy associated progenitor cells ; PAPCs）の多くが、妊娠初期に既に母体骨髄へと移行することや、母体の諸臓器に分布することが認められています。これらの胎児細胞の多くは、妊娠中期以降になると母体の免疫学的排除を受けて分娩後に速やかに消失しますが、中には数十年後も女性の血中に見いだされる細胞が存在します。
男性胎児細胞が、慢性関節リウマチ患者の母体滑膜組織と皮膚、および全身性硬化症の女性の皮膚や血液中に存在することが実証されています。
胎児マイクロキメリズムはトランス胎盤幹細胞移植として捉えることができ、この前駆未熟T細胞が自己免疫疾患の発症に関連することが示唆されています。つまり、胎児から移行したマイクロキメラのHLAの類似性が高いと母胎の免疫系によって拒絶されず残り、その後、ウイルス感染などを契機として移植片対宿主（GVH)反応が起こることが考えられます。女性に自己免疫疾患が多いこと（全身性エリテマトーデスでは女性が90％以上）の説明になる可能性があります。
また、中絶処置中に胎児の未分化前駆細胞が増加することや、妊娠第一期の中絶では、母体循環血中の胎児DNAの量は化学流産よりも外科的中絶を受けた女性に高いことが報告されています。
一方、PAPCsは特殊な細胞集団で、母体の免疫学的排除を受けないと同時に多分化能を有し、母体の傷害臓器の修復や甲状腺癌などの抑制効果などにも関与していることが報告されています。また、母体血による胎児DNA診断法は、現在の羊水穿刺や絨毛採取に変わる、新たな検査法になる可能性があります。
PAPCsは非常に興味深い細胞集団です。胎児の細胞が、その後も母体の全ての臓器に分布して様々な影響をおよぼすとともに、女性と男性の生物学的な違いを考えるうえでも示唆に富んでいます。
追伸
「胎児マクロファージが上皮間葉転換の誘導を通じて羊膜破裂の修復を助ける」ことが、報告されている（2022.9.)。
早産期前期破水（pPROM）と呼ばれる羊膜嚢の前期破裂は、早産の第一位の原因である。しかし場合によっては、このように破裂した膜が自然に治癒することがある。カワムラ（京都大学）らは、羊膜と呼ばれる羊膜嚢の最も内側の上皮細胞層の修復機構を調べた結果、ヒトおよびマウスの羊膜の破裂部にはマクロファージが動員されており、その破裂部には「上皮間葉転換（EMT）」、すなわち、間葉系の特性が上皮細胞にもたらされるという組織修復に重要なプロセスの徴候が認められた。
すなわち、胎児マクロファージは、羊膜の破裂部を取り囲む上皮細胞に「上皮間葉転換（EMT）」を誘導することで、羊膜の修復を促している。
引用文献
Ralph P Miech.
The role of fetal microchimerism in autoimmune disease.
Int J Clin Exp Med. 2010; 3(2): 164-168.
Stephanie Pritchard, Diana W. Bianchi.
Fetal Cell Microchimerism in the Maternal Heart: Baby Gives Back
Circulation Research, 2012, 110: 3-5.
doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.260299
Boddy AM, Fortunato A, Wilson Sayres M, Aktipis A,
Fetal microchimerism and maternal health: A review and evolutionary analysis of cooperation and conflict beyond the womb.
Bioessays. 2015 Aug 28. doi: 10.1002/bies.201500059. [Epub ahead of print]
Cirello V, Colombo C, Perrino M, De Leo S, et al.,
Fetal cell microchimerism in papillary thyroid cancer: A role in the outcome of the disease.
Int J Cancer. 2015 Jun 23. doi: 10.1002/ijc.29653. [Epub ahead of print]
Florim GM, Caldas HC, de Melo JC,
Fetal microchimerism in kidney biopsies of lupus nephritis patients may be associated with a beneficial effect.
Arthritis Res Ther. 2015 Apr 15;17(1):101. doi: 10.1186/s13075-015-0615-4.
Yosuke Kawamura, Haruta Mogami*, Eriko Yasuda, et al.
Fetal macrophages assist in the repair of ruptured amnion through the induction of epithelial-mesenchymal transition
SCIENCE SIGNALING 13 Sep 2022 Vol 15, Issue 751 DOI: 10.1126/scisignal.abi5453
これらの、母体に生着する多分化能を有する細胞群（pregnancy associated progenitor cells ; PAPCs）の多くが、妊娠初期に既に母体骨髄へと移行することや、母体の諸臓器に分布することが認められています。これらの胎児細胞の多くは、妊娠中期以降になると母体の免疫学的排除を受けて分娩後に速やかに消失しますが、中には数十年後も女性の血中に見いだされる細胞が存在します。
男性胎児細胞が、慢性関節リウマチ患者の母体滑膜組織と皮膚、および全身性硬化症の女性の皮膚や血液中に存在することが実証されています。
胎児マイクロキメリズムはトランス胎盤幹細胞移植として捉えることができ、この前駆未熟T細胞が自己免疫疾患の発症に関連することが示唆されています。つまり、胎児から移行したマイクロキメラのHLAの類似性が高いと母胎の免疫系によって拒絶されず残り、その後、ウイルス感染などを契機として移植片対宿主（GVH)反応が起こることが考えられます。女性に自己免疫疾患が多いこと（全身性エリテマトーデスでは女性が90％以上）の説明になる可能性があります。
また、中絶処置中に胎児の未分化前駆細胞が増加することや、妊娠第一期の中絶では、母体循環血中の胎児DNAの量は化学流産よりも外科的中絶を受けた女性に高いことが報告されています。
一方、PAPCsは特殊な細胞集団で、母体の免疫学的排除を受けないと同時に多分化能を有し、母体の傷害臓器の修復や甲状腺癌などの抑制効果などにも関与していることが報告されています。また、母体血による胎児DNA診断法は、現在の羊水穿刺や絨毛採取に変わる、新たな検査法になる可能性があります。
PAPCsは非常に興味深い細胞集団です。胎児の細胞が、その後も母体の全ての臓器に分布して様々な影響をおよぼすとともに、女性と男性の生物学的な違いを考えるうえでも示唆に富んでいます。
追伸
「胎児マクロファージが上皮間葉転換の誘導を通じて羊膜破裂の修復を助ける」ことが、報告されている（2022.9.)。
早産期前期破水（pPROM）と呼ばれる羊膜嚢の前期破裂は、早産の第一位の原因である。しかし場合によっては、このように破裂した膜が自然に治癒することがある。カワムラ（京都大学）らは、羊膜と呼ばれる羊膜嚢の最も内側の上皮細胞層の修復機構を調べた結果、ヒトおよびマウスの羊膜の破裂部にはマクロファージが動員されており、その破裂部には「上皮間葉転換（EMT）」、すなわち、間葉系の特性が上皮細胞にもたらされるという組織修復に重要なプロセスの徴候が認められた。
すなわち、胎児マクロファージは、羊膜の破裂部を取り囲む上皮細胞に「上皮間葉転換（EMT）」を誘導することで、羊膜の修復を促している。
引用文献
Ralph P Miech.
The role of fetal microchimerism in autoimmune disease.
Int J Clin Exp Med. 2010; 3(2): 164-168.
Stephanie Pritchard, Diana W. Bianchi.
Fetal Cell Microchimerism in the Maternal Heart: Baby Gives Back
Circulation Research, 2012, 110: 3-5.
doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.260299
Boddy AM, Fortunato A, Wilson Sayres M, Aktipis A,
Fetal microchimerism and maternal health: A review and evolutionary analysis of cooperation and conflict beyond the womb.
Bioessays. 2015 Aug 28. doi: 10.1002/bies.201500059. [Epub ahead of print]
Cirello V, Colombo C, Perrino M, De Leo S, et al.,
Fetal cell microchimerism in papillary thyroid cancer: A role in the outcome of the disease.
Int J Cancer. 2015 Jun 23. doi: 10.1002/ijc.29653. [Epub ahead of print]
Florim GM, Caldas HC, de Melo JC,
Fetal microchimerism in kidney biopsies of lupus nephritis patients may be associated with a beneficial effect.
Arthritis Res Ther. 2015 Apr 15;17(1):101. doi: 10.1186/s13075-015-0615-4.
Yosuke Kawamura, Haruta Mogami*, Eriko Yasuda, et al.
Fetal macrophages assist in the repair of ruptured amnion through the induction of epithelial-mesenchymal transition
SCIENCE SIGNALING 13 Sep 2022 Vol 15, Issue 751 DOI: 10.1126/scisignal.abi5453
Nlrp6は炎症反応を減衰させて末梢神経損傷の回復に寄与する [免疫・炎症]
NOD様受容体（Nucleotide binding oligomerization domain-like receptor：Nlrs)はNLRと呼ばれ、感染および自己免疫応答の重要な調節因子で30を超えるファミリーが存在します。しかし、神経系の損傷に対する役割はあまり理解されていません。
本研究では、6-8 週齢の c57bl/6 マウスの坐骨神経を切断または破砕し、無傷の対側（コントロール)と比較することでNlrsの生理学的役割を検討しています。
基底状態の坐骨神経内において、NOD様受容体B(Nlrb)サブファミリー（NLRファミリー、アポトーシス阻害タンパク質（NAIPs））、Nlrcサブファミリー（ICEプロテアーゼ活性化因子（IPAF）/ NOD）などが検出されていまが、神経損傷によってNlrpファミリーの発現へシフトします。また、無菌の神経損傷ではNLRBサブファミリーの発現が増加します。
Nlrp6の損失は、神経挫滅時の炎症を増悪させて神経機能障害をより強くします。また、Nlrp6は独立して、インフラマソームの末梢神経損傷後の回復に貢献することが示唆されました。
さらに、急性神経損傷時の成熟IL-1βの強力な誘導にもかかわらず、プロIL-1β、インフラマソームコンポーネント、およびNLRP3とNlrp1の放出が検出されませんでした。
結論として、Nlrp6はIL-1βおよびインフラマソームの炎症反応を減衰させることによって末梢神経損傷の回復に寄与する。
出典文献
Elke Ydens, Dieter Demon, Guillaume Lornet, et al.,
Nlrp6 promotes recovery after peripheral nerve injury independently of inflammasomes
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:143 doi:10.1186/s12974-015-0367-8
http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/143
本研究では、6-8 週齢の c57bl/6 マウスの坐骨神経を切断または破砕し、無傷の対側（コントロール)と比較することでNlrsの生理学的役割を検討しています。
基底状態の坐骨神経内において、NOD様受容体B(Nlrb)サブファミリー（NLRファミリー、アポトーシス阻害タンパク質（NAIPs））、Nlrcサブファミリー（ICEプロテアーゼ活性化因子（IPAF）/ NOD）などが検出されていまが、神経損傷によってNlrpファミリーの発現へシフトします。また、無菌の神経損傷ではNLRBサブファミリーの発現が増加します。
Nlrp6の損失は、神経挫滅時の炎症を増悪させて神経機能障害をより強くします。また、Nlrp6は独立して、インフラマソームの末梢神経損傷後の回復に貢献することが示唆されました。
さらに、急性神経損傷時の成熟IL-1βの強力な誘導にもかかわらず、プロIL-1β、インフラマソームコンポーネント、およびNLRP3とNlrp1の放出が検出されませんでした。
結論として、Nlrp6はIL-1βおよびインフラマソームの炎症反応を減衰させることによって末梢神経損傷の回復に寄与する。
出典文献
Elke Ydens, Dieter Demon, Guillaume Lornet, et al.,
Nlrp6 promotes recovery after peripheral nerve injury independently of inflammasomes
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:143 doi:10.1186/s12974-015-0367-8
http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/143
慢性断続的低気圧低酸素前処理によるコラーゲン誘発関節炎保護効果 [免疫・炎症]
慢性断続的低気圧低酸素症（CIHH）の前処理は、ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎（CIA）に対して保護効果を有します。この研究は、その効果の免疫学的メカニズムを探求したものです。
コラーゲン誘導関節炎（CIA）の発生率は、CIHH + CIA群は4/20（20％）でしたが、CIA群では14/20（70％）と、CIHH群で有意に低くなりました (P<0.05）。
CIAラットはCIHH前処理ラットと比較して、足の厚みと関節炎指数（AI）有意に高く、体重には差はありませんでした。
CIAラットの足の厚みは、コラーゲン注射前の6.08±0.10mmから、注射後には8.66±0.44mm（P <0.05）へと増加しましたが、CIHH + CIAラットでは増加しませんでした（P <0.05, 図2-b）。
AI値は、、CIAラットではコラーゲン注射後14日目に有意に増加（P <0.05）しましたが、CIHH + CIAラットではほとんど増加しませんでした（P <0.05, 図2-c）。
・CIHH + CIAラットの関節滑膜組織における炎症性浸潤を伴う過形成は、CIAラットに比べて軽減。
・CIHH + CIAラットにおける、TNF-α、IFN-γ、IL-4および関節および血清の滑膜組織におけるIL-17は、CIA ラットと比較して減少（P <0.05）。
・CIHH + CIAラットのCD4陽性Tリンパ球および末梢血におけるCD4 / CD8 Tリンパ球の比率は、CIAラット より低値（P <0.05）。
・CIHH + CIAラットにおける関節の滑膜組織におけるHIF-1αおよびNF-κBのタンパク質発現は、CIAラットと 比較して減少（P <0.05）。
CIHH前処理は、HIF-1αとNF-κBのダウンレギュレーション、炎症性サイトカインであるTNF-αおよびIL-17の阻害、CD4 / CD8およびTh1 / Th2のTリンパ球のバランスを介して、ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎に対する保護効果を発揮することが示唆されました。
出典文献
Min Shi12, Fang Cui1, et al.,
The protective effects of chronic intermittent hypobaric hypoxia pretreatment against collagen-induced arthritis in rats
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:23 doi:10.1186/s12950-015-0068-1
コラーゲン誘導関節炎（CIA）の発生率は、CIHH + CIA群は4/20（20％）でしたが、CIA群では14/20（70％）と、CIHH群で有意に低くなりました (P<0.05）。
CIAラットはCIHH前処理ラットと比較して、足の厚みと関節炎指数（AI）有意に高く、体重には差はありませんでした。
CIAラットの足の厚みは、コラーゲン注射前の6.08±0.10mmから、注射後には8.66±0.44mm（P <0.05）へと増加しましたが、CIHH + CIAラットでは増加しませんでした（P <0.05, 図2-b）。
AI値は、、CIAラットではコラーゲン注射後14日目に有意に増加（P <0.05）しましたが、CIHH + CIAラットではほとんど増加しませんでした（P <0.05, 図2-c）。
・CIHH + CIAラットの関節滑膜組織における炎症性浸潤を伴う過形成は、CIAラットに比べて軽減。
・CIHH + CIAラットにおける、TNF-α、IFN-γ、IL-4および関節および血清の滑膜組織におけるIL-17は、CIA ラットと比較して減少（P <0.05）。
・CIHH + CIAラットのCD4陽性Tリンパ球および末梢血におけるCD4 / CD8 Tリンパ球の比率は、CIAラット より低値（P <0.05）。
・CIHH + CIAラットにおける関節の滑膜組織におけるHIF-1αおよびNF-κBのタンパク質発現は、CIAラットと 比較して減少（P <0.05）。
CIHH前処理は、HIF-1αとNF-κBのダウンレギュレーション、炎症性サイトカインであるTNF-αおよびIL-17の阻害、CD4 / CD8およびTh1 / Th2のTリンパ球のバランスを介して、ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎に対する保護効果を発揮することが示唆されました。
出典文献
Min Shi12, Fang Cui1, et al.,
The protective effects of chronic intermittent hypobaric hypoxia pretreatment against collagen-induced arthritis in rats
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:23 doi:10.1186/s12950-015-0068-1
Toll様受容体が脳虚血再灌流障害に重要な役割を果たす [免疫・炎症]
Toll様受容体（Toll-like receptor ; TLR）は、自然免疫においてウイルス・細菌の構成成分を認識してタイプI インターフェロン（IFN）や炎症性サイトカンの産生を誘導し、樹状細胞の成熟化を介してリンパ球に感染防御のシグナルを伝達するレセプターで、ヒトでは11種類ほどが見つかっています。
脳虚血再灌流障害において、虚血性ニューロンから放出される内因性リガンドがTLRシグナル伝達経路を活性化し、炎症性サイトカインの大量産生をもたらすことで脳虚血後の二次炎症による損傷を引き起こします。
主に、TLR4 / NF-κBシグナル伝達経路の阻害、およびインターフェロン調節因子依存性シグナルの強化によって、脳の虚血性損傷を減らすことができると示されています。
自然免疫系は、昔は非特異的な応答であると考えられていましたが、TLRの発見によってこの概念は一蹴されました。TLRは細菌やウイルスに存在する特有の分子パターンに結合し、様々な病原を特異的に感知しうる受容体ファミリーです。TLRは貪食細胞やリンパ球を含む免疫細胞や様々な体細胞にも発現しており、細胞性免疫と液性免疫に作用して獲得免疫系も制御しています。
しかし、免疫系が暴走することで、様々な病態の重症化に関与しています。
出典文献
Wei Duan , Qing-Wu Yang, et al.,
Function and mechanism of toll-like receptors in cerebral ischemic tolerance: from preconditioning to treatment
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:80 doi:10.1186/s12974-015-0301-0
Published: 28 April 2015
The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/80
脳虚血再灌流障害において、虚血性ニューロンから放出される内因性リガンドがTLRシグナル伝達経路を活性化し、炎症性サイトカインの大量産生をもたらすことで脳虚血後の二次炎症による損傷を引き起こします。
主に、TLR4 / NF-κBシグナル伝達経路の阻害、およびインターフェロン調節因子依存性シグナルの強化によって、脳の虚血性損傷を減らすことができると示されています。
自然免疫系は、昔は非特異的な応答であると考えられていましたが、TLRの発見によってこの概念は一蹴されました。TLRは細菌やウイルスに存在する特有の分子パターンに結合し、様々な病原を特異的に感知しうる受容体ファミリーです。TLRは貪食細胞やリンパ球を含む免疫細胞や様々な体細胞にも発現しており、細胞性免疫と液性免疫に作用して獲得免疫系も制御しています。
しかし、免疫系が暴走することで、様々な病態の重症化に関与しています。
出典文献
Wei Duan , Qing-Wu Yang, et al.,
Function and mechanism of toll-like receptors in cerebral ischemic tolerance: from preconditioning to treatment
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:80 doi:10.1186/s12974-015-0301-0
Published: 28 April 2015
The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.jneuroinflammation.com/content/12/1/80
慢性腸炎症は海馬の神経新生を減少させると報告 [免疫・炎症]
腸炎症の急性期におけるp21Cip1（P21）誘導が、海馬の神経新生の減少をもたらす可能性があり、炎症性腸疾患（IBD）患者に起こる行動的症状の根底には海馬の神経新生減少が関係する可能性があると報告されています。
海馬下帯における神経新生は学習、記憶、および気分の制御に関与しており、この神経新生の減少は、認知機能障害やうつ病を含む重要な行動の変化を誘発します。炎症性腸疾患（IBD）は、腸管の慢性炎症状態ですが、認知機能障害およびうつ病がこの疾患に罹患している患者に頻繁に見られることから、関連性が研究されました。
大腸炎を誘導させるデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を投与（3% wt/vol DSS in drinking water on days 1 to 5, 8 to 12, 15 to 19, and 22 to 26）したマウスを使用。7日目屠殺（炎症の急性期）、または治療開始後29日目に屠殺（炎症の慢性期）。
炎症の急性期にはIL-6の血漿レベル、およびTNF-αが増加し、炎症の慢性期には、海馬のp21タンパク質レベルの誘導が続きました。さらに、ネスチン(Nestin),脂肪酸結合タンパク質（Brain lipid-binding protein;BLBP）、およびダブルコルチン（DCX）を含む幹細胞/初期前駆細胞のマーカーは減少し 、グリア線維性酸性タンパク質（Glial fibrillary acidic protein;GFAP）、アストログリアのマーカーが誘導されました。
また、二重Ki67およびDCX染色によって、海馬におけるニューロン系統の増殖性前駆体の数が大幅に減少し、新しい神経細胞の産生の減少が示されました。
出典文献
Svetlana Zonis1, Robert N Pechnick, et al.,
Chronic intestinal inflammation alters hippocampal neurogenesis
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:65
脳に分布する主なグリア細胞はアストロサイト、オリゴデンドロサイトおよびミクログリアの3種に分類。アストロサイトが多様な神経伝達物質受容体を発現し、ニューロンの活動に応答して、自らも伝達物質を遊離することによってニューロン活動を修飾し、オリゴデンドロサイトが形成する髄鞘は神経活動に応じて拡大。さらに、ミクログリアがシナプスの再編成に積極的関与することなど、グリア細胞が高次機能発現に関与すると考えられています。
これらの事実はこれまでのようなニューロン中心の研究では脳機能の全貌を解き明かすことは困難であることを意味しています。
p21Cip1 ：サイクリン CDK2 と CDK4、G1 で細胞周期の進行を阻害する細胞周期調節タンパク質。
Nestin はⅣ型中間径フィラメントの一つで，胚発生過程の初期において，中枢神経系（CNS）の幹細胞や筋細胞で発現しています。分化が進むにつれ，Nestin の発現は消失し，各組織に特異的な中間径フィラメントに置き換わっていきます。Nestin はCNS における神経幹細胞，神経前駆細胞のマーカーとして位置づけられています。
ダブルコルチン類似キナーゼは、遠位樹状突起に局在して樹状突起伸長とシナプス成熟の局所的制御を行うことにより樹状突起の発達を調節する重要な分子。
Brain fatty acid binding protein (B-FABP)、Brain lipid-binding protein (BLBP)：同義語
脂肪酸結合タンパク質（Fatty Acid Binding Protein: FABP）は、水に不溶な多価不飽和脂肪酸を可溶化する細胞内キャリアーであり、リガンドである脂肪酸の細胞内動態を制御し、脂質代謝の恒常性維持やシグナル伝達に関与すると考えられています。
海馬下帯における神経新生は学習、記憶、および気分の制御に関与しており、この神経新生の減少は、認知機能障害やうつ病を含む重要な行動の変化を誘発します。炎症性腸疾患（IBD）は、腸管の慢性炎症状態ですが、認知機能障害およびうつ病がこの疾患に罹患している患者に頻繁に見られることから、関連性が研究されました。
大腸炎を誘導させるデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を投与（3% wt/vol DSS in drinking water on days 1 to 5, 8 to 12, 15 to 19, and 22 to 26）したマウスを使用。7日目屠殺（炎症の急性期）、または治療開始後29日目に屠殺（炎症の慢性期）。
炎症の急性期にはIL-6の血漿レベル、およびTNF-αが増加し、炎症の慢性期には、海馬のp21タンパク質レベルの誘導が続きました。さらに、ネスチン(Nestin),脂肪酸結合タンパク質（Brain lipid-binding protein;BLBP）、およびダブルコルチン（DCX）を含む幹細胞/初期前駆細胞のマーカーは減少し 、グリア線維性酸性タンパク質（Glial fibrillary acidic protein;GFAP）、アストログリアのマーカーが誘導されました。
また、二重Ki67およびDCX染色によって、海馬におけるニューロン系統の増殖性前駆体の数が大幅に減少し、新しい神経細胞の産生の減少が示されました。
出典文献
Svetlana Zonis1, Robert N Pechnick, et al.,
Chronic intestinal inflammation alters hippocampal neurogenesis
Journal of Neuroinflammation 2015, 12:65
脳に分布する主なグリア細胞はアストロサイト、オリゴデンドロサイトおよびミクログリアの3種に分類。アストロサイトが多様な神経伝達物質受容体を発現し、ニューロンの活動に応答して、自らも伝達物質を遊離することによってニューロン活動を修飾し、オリゴデンドロサイトが形成する髄鞘は神経活動に応じて拡大。さらに、ミクログリアがシナプスの再編成に積極的関与することなど、グリア細胞が高次機能発現に関与すると考えられています。
これらの事実はこれまでのようなニューロン中心の研究では脳機能の全貌を解き明かすことは困難であることを意味しています。
p21Cip1 ：サイクリン CDK2 と CDK4、G1 で細胞周期の進行を阻害する細胞周期調節タンパク質。
Nestin はⅣ型中間径フィラメントの一つで，胚発生過程の初期において，中枢神経系（CNS）の幹細胞や筋細胞で発現しています。分化が進むにつれ，Nestin の発現は消失し，各組織に特異的な中間径フィラメントに置き換わっていきます。Nestin はCNS における神経幹細胞，神経前駆細胞のマーカーとして位置づけられています。
ダブルコルチン類似キナーゼは、遠位樹状突起に局在して樹状突起伸長とシナプス成熟の局所的制御を行うことにより樹状突起の発達を調節する重要な分子。
Brain fatty acid binding protein (B-FABP)、Brain lipid-binding protein (BLBP)：同義語
脂肪酸結合タンパク質（Fatty Acid Binding Protein: FABP）は、水に不溶な多価不飽和脂肪酸を可溶化する細胞内キャリアーであり、リガンドである脂肪酸の細胞内動態を制御し、脂質代謝の恒常性維持やシグナル伝達に関与すると考えられています。
慢性疲労症候群は大脳基底核活性化の減少と炎症反応に関連すると報告 [免疫・炎症]
向精神薬非使用で重大な精神疾患のない慢性疲労症候群（.CFS）患者において、疲労症状と大脳基底核の活性化減少が相関するとともに、炎症反応を誘発する刺激後の変化と一致しており、大脳基底核に影響をおよぼすことが知られている様々な疾患と一致すると報告されています。
慢性の免疫刺激に曝露された患者における神経障害と疲労は関連しています。CFS患者では、疲労と相関する精神運動緩徐化を含む大脳基底核機能の減少を示し、免疫活性化のマーカーの増加が示唆されています。
この研究は、CFS患者における大脳基底核機能の仮説を検証するために、コミュニティサンプル中の男女合計59名を対象に、報酬処理（金銭ギャンブル）タスクによって大脳基底核神経の活性化を機能的磁気共鳴イメージングを使用して調査。CFS患者は18名（診断は1994年 CDC基準）、および対照は非疲労の健康な41名。
尾状核、被殻、および淡蒼球に対応する関心領域（regions of interest；ROI）における機能について、ギャンブルタスク中の勝利と負けの平均効果を群間で比較して分析。
疲労していない対照と比較して、CFS患者は、右尾状核（p=0.01）、および右淡蒼球（p =0.02）において有意に活性化が減少。
多次元疲労インベントリによる評価では、右淡蒼球における活性化減少は精神的疲労によって著しく増加(r2=0.49, p=0.001)、全身倦怠 (r2=0.34, p=0.01)、および活性の低下(r2=0.29, p=0.02)と相関。また、年齢、性別、人種、BMIの調整後、右の淡蒼球と CFS患者の疲労測定との相関係数は大幅には変更されませんでした。
CFSの患者における疲労症状は、視床皮質ネットワークへの淡蒼球からの投影の中断を含む大脳基底核の応答性の減少に関連することが示唆されました。
尚、CFS患者 の疲労徴候と右尾状核には有意な相関関係は見られませんでした。
CFSにおける大脳基底核内の反応性と神経伝達変化に寄与し得る1つのメカニズムは、炎症です。
Felger JC, Miller AH (2012) Cytokine effects on the basal ganglia and dopamine function: the subcortical source of inflammatory malaise. Front Neuroendocrinol 33: 315-327 [PMC free article] [PubMed]
CFS患者は、末梢血の炎症性マーカーの増加、および炎症性サイトカインの産生増加を含む免疫変異が示唆されています。
Maes M, Twisk FN, Kubera M, Ringel K (2012) Evidence for inflammation and activation of cell-mediated immunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): increased interleukin-1, tumor necrosis factor-alpha, PMN-elastase, lysozyme and neopterin. J Affect Disord 136: 933-939 [PubMed]
インターフェロンαとエンドトキシンや腸チフスの予防接種などのサイトカイン誘導物質を含む炎症性刺激も、精神運動鈍化や意欲減少などの疲労症状につながる、基底核の機能変化を起こすことが示唆されています。
Capuron L, Pagnoni G, Drake DF, Woolwine BJ, Spivey JR, et al. (2012) Dopaminergic mechanisms of reduced basal ganglia responses to hedonic reward during interferon alfa administration. Arch Gen Psychiatry 69: 1044-1053 [PMC free article] [PubMed]
Eisenberger NI, Berkman ET, Inagaki TK, Rameson LT, Mashal NM, et al. (2010) Inflammation-induced anhedonia: endotoxin reduces ventral striatum responses to reward. Biol Psychiatry 68: 748-754 [PMC free article] [PubMed]
ヒトおよび非ヒト霊長類における最近の研究は、炎症性刺激の効果のいくつかには、特定のインターフェロンαに大脳基底核のドーパミンに対する効果によることが示唆されています。
Capuron L, Pagnoni G, Drake DF, Woolwine BJ, Spivey JR, et al. (2012) Dopaminergic mechanisms of reduced basal ganglia responses to hedonic reward during interferon alfa administration. Arch Gen Psychiatry 69: 1044-1053 [PMC free article] [PubMed]
出典文献
Andrew H. Miller, James F. Jones, et al.
Decreased Basal Ganglia Activation in Subjects with Chronic Fatigue Syndrome: Association with Symptoms of Fatigue
PLoS One. 2014; 9(5): e98156. Published online May 23, 2014. doi: 10.1371/journal.pone.0098156PMCID: PMC40322742
慢性の免疫刺激に曝露された患者における神経障害と疲労は関連しています。CFS患者では、疲労と相関する精神運動緩徐化を含む大脳基底核機能の減少を示し、免疫活性化のマーカーの増加が示唆されています。
この研究は、CFS患者における大脳基底核機能の仮説を検証するために、コミュニティサンプル中の男女合計59名を対象に、報酬処理（金銭ギャンブル）タスクによって大脳基底核神経の活性化を機能的磁気共鳴イメージングを使用して調査。CFS患者は18名（診断は1994年 CDC基準）、および対照は非疲労の健康な41名。
尾状核、被殻、および淡蒼球に対応する関心領域（regions of interest；ROI）における機能について、ギャンブルタスク中の勝利と負けの平均効果を群間で比較して分析。
疲労していない対照と比較して、CFS患者は、右尾状核（p=0.01）、および右淡蒼球（p =0.02）において有意に活性化が減少。
多次元疲労インベントリによる評価では、右淡蒼球における活性化減少は精神的疲労によって著しく増加(r2=0.49, p=0.001)、全身倦怠 (r2=0.34, p=0.01)、および活性の低下(r2=0.29, p=0.02)と相関。また、年齢、性別、人種、BMIの調整後、右の淡蒼球と CFS患者の疲労測定との相関係数は大幅には変更されませんでした。
CFSの患者における疲労症状は、視床皮質ネットワークへの淡蒼球からの投影の中断を含む大脳基底核の応答性の減少に関連することが示唆されました。
尚、CFS患者 の疲労徴候と右尾状核には有意な相関関係は見られませんでした。
CFSにおける大脳基底核内の反応性と神経伝達変化に寄与し得る1つのメカニズムは、炎症です。
Felger JC, Miller AH (2012) Cytokine effects on the basal ganglia and dopamine function: the subcortical source of inflammatory malaise. Front Neuroendocrinol 33: 315-327 [PMC free article] [PubMed]
CFS患者は、末梢血の炎症性マーカーの増加、および炎症性サイトカインの産生増加を含む免疫変異が示唆されています。
Maes M, Twisk FN, Kubera M, Ringel K (2012) Evidence for inflammation and activation of cell-mediated immunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): increased interleukin-1, tumor necrosis factor-alpha, PMN-elastase, lysozyme and neopterin. J Affect Disord 136: 933-939 [PubMed]
インターフェロンαとエンドトキシンや腸チフスの予防接種などのサイトカイン誘導物質を含む炎症性刺激も、精神運動鈍化や意欲減少などの疲労症状につながる、基底核の機能変化を起こすことが示唆されています。
Capuron L, Pagnoni G, Drake DF, Woolwine BJ, Spivey JR, et al. (2012) Dopaminergic mechanisms of reduced basal ganglia responses to hedonic reward during interferon alfa administration. Arch Gen Psychiatry 69: 1044-1053 [PMC free article] [PubMed]
Eisenberger NI, Berkman ET, Inagaki TK, Rameson LT, Mashal NM, et al. (2010) Inflammation-induced anhedonia: endotoxin reduces ventral striatum responses to reward. Biol Psychiatry 68: 748-754 [PMC free article] [PubMed]
ヒトおよび非ヒト霊長類における最近の研究は、炎症性刺激の効果のいくつかには、特定のインターフェロンαに大脳基底核のドーパミンに対する効果によることが示唆されています。
Capuron L, Pagnoni G, Drake DF, Woolwine BJ, Spivey JR, et al. (2012) Dopaminergic mechanisms of reduced basal ganglia responses to hedonic reward during interferon alfa administration. Arch Gen Psychiatry 69: 1044-1053 [PMC free article] [PubMed]
出典文献
Andrew H. Miller, James F. Jones, et al.
Decreased Basal Ganglia Activation in Subjects with Chronic Fatigue Syndrome: Association with Symptoms of Fatigue
PLoS One. 2014; 9(5): e98156. Published online May 23, 2014. doi: 10.1371/journal.pone.0098156PMCID: PMC40322742
木の実食品と発酵食品はエイトピック皮膚炎の悪化因子 [免疫・炎症]
従来、エイトピック皮膚炎（日本では、何故か「アトピー」と呼ばれている。）において、食物は重要な悪化因子ではないと言われてきました（両説有り）。それは、エイトピック型アレルギー反応（Ⅰ型アレルギー反応）を起こし易い、主要アレルギー食物である卵や牛乳の経口投与試験によって湿疹が悪化するのは10％以下であることか根拠となっていました。
しかし、従来のエイトピック皮膚炎患者に対する食物投与試験は、主要アレルギー性食物（卵・牛乳など）の経口投与によるものであり、摂取している全ての食物について行ったものではありませんでした。
さらに、小児科医による食物投与試験は、食物投与から2時間以内に生ずる蕁麻疹型の痒みと紅斑によって判定していました。しかし、本症患者に食物を投与して起こる皮膚反応は一様ではなく、蕁麻疹のみ発症するタイプ、蕁麻疹後に湿疹が悪化するタイプ、および湿疹の悪化のみが起こるタイプの3種類の反応型があることが皮膚科医によって確認されています。
また、食物による湿疹の悪化は、投与から6～10時間後に起こり始め、24～48時間後にピークに達します。つまり、小児科の食物投与試験の観察時間は明らかに短すぎたと言えるのです。
患者が摂取する全ての食物を対象にした投与試験の結果、不定期的湿疹悪化を示す成人患者の44％、小児患者の75％、および母乳栄養の乳児患者の73％において、主要アレルギー性食物以外の食物が湿疹を悪化させました。
食物除去投与試験の結果、湿疹の不定期悪化を示す成人患者195例中、86例（44％）で1～3種類の悪化食物が確認されましたが、主要アレルギー性食物はごく少数でした。悪化食物は患者によって様々でしたが、特に、木の実食品（チョコレート、コーヒー、など）と発酵食品（醤油、ヨーグルト、など）で悪化しました。尚、悪化食物の摂取で蕁麻疹が現れた患者はおりませんでした。
さらに興味深いことに、悪化食物の摂取で蕁麻疹が発症した患者はいませんでした。また、悪化食物の特異IgE抗体価（PAST）の陽性者はわずか16％でした。
悪化食物が発見された患者に対し、1～3ヶ月間除去させると湿疹は顕著に軽快しました。
小児患者69例（3～15歳）では、52例（75％）において1～5種類の悪化食物が確認され、代表的な悪化食物は成人とほぼ同様に、木の実食品と発酵食品でした。
母乳のみで育てている乳児患者92例（3ヶ月～8ヶ月, 平均4.8ヶ月）を選び、2週間、母親に木の実食品と発酵食品を控えさせたところ、73％において湿疹が改善しました。悪化食物が確認された乳児患者では、母親が朝食に悪化食品を摂取すると、その夜から湿疹が悪化し始め、翌日に顕著になりました。悪化食物は醤油が最も多く、1～4種類でした。
一般的に信じられている「痒み、掻破、湿疹悪化」説は、何と、80年前に行われたわずか1例の症例報告（＊）のみによって定説化され、その後、これを確認した研究は皆無であるとのことです。
この報告は、上原正巳医師（野洲病因皮膚科）によるもので、非常に興味深い内容ですので簡単にまとめて紹介しました。
尚、お節介ながら、「アトピー」という言葉は存在しません。日本では、医師までもが平然と言っておりますが、カタカナで書くと、「エイトピック」が正しい呼び名です。我が国では、理数系専門家の間ですらデタラメ言葉が氾濫しています。
引用文献
上原正巳, アトピー性皮膚炎における食物の役割：主要アレルギー性食物とその他の食物の比較, 皮膚の科学, 第13巻第2号2014; 4 ; 65-75
Uenishi T, Sugiura H, Uehara M : Role of foods in irregular aggravation of atopic dermatitis, J Dermatol 2003;30: 91-97
Uenishi T, Sugiura H, Tanaka T, UUehara M: Role of foods in irregular aggravation of skin lesion in children with atopic dermatitis, J Dermatol, 2008; 35:407-412
Uenishi T, Sugiura H, Tanaka T, UUehara M, Aggravation of atopic dermatitis in breast-fed infants by tree nut-related foods and fermented foods in breast milk, J Dermatol, 2011;38: 140-145
＊Rostenberg A : Atopic dermatitis ;a discussion of certain theories concerning its pathogenesis , Atopic Dermatitis (Baer RL, ed ),JB Lippincott, Philadelphia 1955; 57-80
しかし、従来のエイトピック皮膚炎患者に対する食物投与試験は、主要アレルギー性食物（卵・牛乳など）の経口投与によるものであり、摂取している全ての食物について行ったものではありませんでした。
さらに、小児科医による食物投与試験は、食物投与から2時間以内に生ずる蕁麻疹型の痒みと紅斑によって判定していました。しかし、本症患者に食物を投与して起こる皮膚反応は一様ではなく、蕁麻疹のみ発症するタイプ、蕁麻疹後に湿疹が悪化するタイプ、および湿疹の悪化のみが起こるタイプの3種類の反応型があることが皮膚科医によって確認されています。
また、食物による湿疹の悪化は、投与から6～10時間後に起こり始め、24～48時間後にピークに達します。つまり、小児科の食物投与試験の観察時間は明らかに短すぎたと言えるのです。
患者が摂取する全ての食物を対象にした投与試験の結果、不定期的湿疹悪化を示す成人患者の44％、小児患者の75％、および母乳栄養の乳児患者の73％において、主要アレルギー性食物以外の食物が湿疹を悪化させました。
食物除去投与試験の結果、湿疹の不定期悪化を示す成人患者195例中、86例（44％）で1～3種類の悪化食物が確認されましたが、主要アレルギー性食物はごく少数でした。悪化食物は患者によって様々でしたが、特に、木の実食品（チョコレート、コーヒー、など）と発酵食品（醤油、ヨーグルト、など）で悪化しました。尚、悪化食物の摂取で蕁麻疹が現れた患者はおりませんでした。
さらに興味深いことに、悪化食物の摂取で蕁麻疹が発症した患者はいませんでした。また、悪化食物の特異IgE抗体価（PAST）の陽性者はわずか16％でした。
悪化食物が発見された患者に対し、1～3ヶ月間除去させると湿疹は顕著に軽快しました。
小児患者69例（3～15歳）では、52例（75％）において1～5種類の悪化食物が確認され、代表的な悪化食物は成人とほぼ同様に、木の実食品と発酵食品でした。
母乳のみで育てている乳児患者92例（3ヶ月～8ヶ月, 平均4.8ヶ月）を選び、2週間、母親に木の実食品と発酵食品を控えさせたところ、73％において湿疹が改善しました。悪化食物が確認された乳児患者では、母親が朝食に悪化食品を摂取すると、その夜から湿疹が悪化し始め、翌日に顕著になりました。悪化食物は醤油が最も多く、1～4種類でした。
一般的に信じられている「痒み、掻破、湿疹悪化」説は、何と、80年前に行われたわずか1例の症例報告（＊）のみによって定説化され、その後、これを確認した研究は皆無であるとのことです。
この報告は、上原正巳医師（野洲病因皮膚科）によるもので、非常に興味深い内容ですので簡単にまとめて紹介しました。
尚、お節介ながら、「アトピー」という言葉は存在しません。日本では、医師までもが平然と言っておりますが、カタカナで書くと、「エイトピック」が正しい呼び名です。我が国では、理数系専門家の間ですらデタラメ言葉が氾濫しています。
引用文献
上原正巳, アトピー性皮膚炎における食物の役割：主要アレルギー性食物とその他の食物の比較, 皮膚の科学, 第13巻第2号2014; 4 ; 65-75
Uenishi T, Sugiura H, Uehara M : Role of foods in irregular aggravation of atopic dermatitis, J Dermatol 2003;30: 91-97
Uenishi T, Sugiura H, Tanaka T, UUehara M: Role of foods in irregular aggravation of skin lesion in children with atopic dermatitis, J Dermatol, 2008; 35:407-412
Uenishi T, Sugiura H, Tanaka T, UUehara M, Aggravation of atopic dermatitis in breast-fed infants by tree nut-related foods and fermented foods in breast milk, J Dermatol, 2011;38: 140-145
＊Rostenberg A : Atopic dermatitis ;a discussion of certain theories concerning its pathogenesis , Atopic Dermatitis (Baer RL, ed ),JB Lippincott, Philadelphia 1955; 57-80
