長いテロメアが有利とは限らない

長いテロメアに関連する遺伝子のPOT1にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人は、一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因を有し、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌、上皮組織、間葉組織、神経組織を含む様々な良性および悪性新生物に罹患していた。これらの表現型は、細胞寿命の延長とテロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。

テロメアの短縮は細胞の老化メカニズムの要因として考えられており、テロメア短縮症候群は加齢に関連した疾患を引き起こす。 しかし、長いテロメアが有利であるかはよく解っていない。

本研究では、テロメア関連遺伝子 POT1 にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人と、非保有者の血縁者における老化と癌の臨床的および分子的特徴を調べた。

コホートは、17人のPOT1変異保有者と21人の非保有者親族、その後変異保有者6人。
が追加された。

POT1 変異保有者の大多数 (13 人中 9 人) は長いテロメア (99 パーセンタイル以上) を有していた。 POT1 変異保有者は、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌に加え、上皮組織、間葉組織、神経組織を含むさまざまな良性および悪性新生物に罹患していた。

POT1 変異保有者 18 人中 5 人 (28%) は T 細胞クローン性を有し、12 人中 8 人 (67%)は潜在的なクローン性造血を有していた。クローン造血の素因には常染色体優性の遺伝パターンがあり、また年齢とともに浸透度も増加した。体細胞DNMT3AおよびJAK2ホットスポット変異が一般的であり、これら、およびその他の体細胞ドライバー変異は恐らく人生の最初の数十年間に生じ、それらの系統は二次的により高い変異負荷を蓄積した。

さらに、続く世代では、遺伝的予期（つまり、病気の発症がますます早期になる）が示された。典型的な加齢に伴うテロメア短縮を示した非キャリアの親族とは対照的に、POT1 変異キャリアは 2 年間テロメア長を維持した。

結論として、長いテロメアに関連する POT1変異は一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因となり、これらの表現型のリスクは、細胞の寿命の延長と、テロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。

出典文献
Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome
List of authors.
Emily A. DeBoy, Michael G. Tassia, Kristen E. Schratz, et al.
N Engl J Med 2023; 388:2422-2433 DOI: 10.1056/NEJMoa2300503