NSAIDsと高リスクのホルモン避妊薬の併用は静脈血栓塞栓症のリスクを増加する [医学一般の話題]
全国の生殖年齢の女性コホートにおいて、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の使用が静脈血栓塞栓症の発症と正の関連性を示し、リスク増加の大きさはホルモン避妊薬の使用状況に依存することが判明。
併用使用のほとんどは、ホルモン避妊薬の普及者における偶発的な NSAID 使用として発生していた。ホルモン避妊薬を使用していない場合と比較して、NSAID使用と静脈血栓塞栓症との関連性は、高リスクのホルモン避妊薬を使用している女性でより強く、低リスクまたは無リスクのホルモン避妊薬を使用している女性ではより低かった。
参加者は、1996 年から 2017 年の間にデンマークに在住し、静脈または動脈の血栓イベント、癌、血栓増加症、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、不妊手術、または不妊治療の病歴がない 15 ～ 49 歳の女性 (n=2, 029, 065)。
主な評価項目は 下肢深部静脈血栓症または肺塞栓症の初回退院診断。200 万人の女性を 2,100 万人年にわたって追跡調査したところ、8,710 件の静脈血栓塞栓症が発生。
NSAIDsの使用は非使用と比較して、ホルモン避妊薬非使用女性の静脈血栓塞栓症の調整後発生率比7.2（95％信頼区間6.0～8.5）、ホルモン避妊薬の使用女性は11.0（9.6～12.6）と関連。中リスクのホルモン避妊薬を使用している場合は 7.9 (5.9 ～ 10.6)、低リスクまたは無リスクのホルモン避妊薬を使用している場合は 4.5 (2.6 ～ 8.1) 。
NSAID 治療の最初の 1 週間における女性 100, 000 人あたりの静脈外血栓塞栓イベントの発生数を、NSAIDの非使用者と比較した場合、ホルモン避妊薬を非使用の女性では 4件（3 ～ 5 件）、ホルモン避妊薬使用女性では 23 件（19 ～ 27 件）。
中リスクのホルモン避妊薬を使用している人では11人（7〜15）、低リスクまたは無リスクのホルモン避妊薬を使用している人では3人（0〜5）。
エストロジェンとプロジェスチンを含むホルモン避妊薬の併用は、下肢深部静脈血栓症および肺塞栓症の危険因子であり、リスク増加の大きさはエストロジェンの用量とプロジェスチンの種類に依存することが示されています。プロジェスチンは、複数の凝固因子の遺伝子の転写を促進することによって凝固亢進を引き起こすことが知られています。凝固系に対するプロジェスチンの影響は複雑で、高用量で強力なプロジェスのみを避妊注射すると静脈血栓塞栓症のリスクは増加し、レボノルゲストレル放出子宮内デバイスを使用すると、検出可能な凝固低下と静脈血栓塞栓症リスクの低下が報告されています。
出典文献
Venous thromboembolism with use of hormonal contraception and non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide cohort study.
Amani Meaidi, Annamaria Mascolo, Maurizio Sessa, Anne Pernille Toft-Petersen, et al.
BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074450 (Published 06 September 2023)
Cite this as: BMJ 2023;382:e074450
併用使用のほとんどは、ホルモン避妊薬の普及者における偶発的な NSAID 使用として発生していた。ホルモン避妊薬を使用していない場合と比較して、NSAID使用と静脈血栓塞栓症との関連性は、高リスクのホルモン避妊薬を使用している女性でより強く、低リスクまたは無リスクのホルモン避妊薬を使用している女性ではより低かった。
参加者は、1996 年から 2017 年の間にデンマークに在住し、静脈または動脈の血栓イベント、癌、血栓増加症、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、不妊手術、または不妊治療の病歴がない 15 ～ 49 歳の女性 (n=2, 029, 065)。
主な評価項目は 下肢深部静脈血栓症または肺塞栓症の初回退院診断。200 万人の女性を 2,100 万人年にわたって追跡調査したところ、8,710 件の静脈血栓塞栓症が発生。
NSAIDsの使用は非使用と比較して、ホルモン避妊薬非使用女性の静脈血栓塞栓症の調整後発生率比7.2（95％信頼区間6.0～8.5）、ホルモン避妊薬の使用女性は11.0（9.6～12.6）と関連。中リスクのホルモン避妊薬を使用している場合は 7.9 (5.9 ～ 10.6)、低リスクまたは無リスクのホルモン避妊薬を使用している場合は 4.5 (2.6 ～ 8.1) 。
NSAID 治療の最初の 1 週間における女性 100, 000 人あたりの静脈外血栓塞栓イベントの発生数を、NSAIDの非使用者と比較した場合、ホルモン避妊薬を非使用の女性では 4件（3 ～ 5 件）、ホルモン避妊薬使用女性では 23 件（19 ～ 27 件）。
中リスクのホルモン避妊薬を使用している人では11人（7〜15）、低リスクまたは無リスクのホルモン避妊薬を使用している人では3人（0〜5）。
エストロジェンとプロジェスチンを含むホルモン避妊薬の併用は、下肢深部静脈血栓症および肺塞栓症の危険因子であり、リスク増加の大きさはエストロジェンの用量とプロジェスチンの種類に依存することが示されています。プロジェスチンは、複数の凝固因子の遺伝子の転写を促進することによって凝固亢進を引き起こすことが知られています。凝固系に対するプロジェスチンの影響は複雑で、高用量で強力なプロジェスのみを避妊注射すると静脈血栓塞栓症のリスクは増加し、レボノルゲストレル放出子宮内デバイスを使用すると、検出可能な凝固低下と静脈血栓塞栓症リスクの低下が報告されています。
出典文献
Venous thromboembolism with use of hormonal contraception and non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide cohort study.
Amani Meaidi, Annamaria Mascolo, Maurizio Sessa, Anne Pernille Toft-Petersen, et al.
BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074450 (Published 06 September 2023)
Cite this as: BMJ 2023;382:e074450
2023-09-09 16:15
駆出率保存型心不全の原因としての肥満 [PERSPECTIVE]
心不全は心ポンプ機能障害を基盤とし、神経体液因子の活性化、運動耐容能低下、不整脈、生命予後不良を主徴とする症候群であると定義されています。通常、心ポンプ機能障害は心収縮力の低下と考えがちですが、必ずしもそうではなく、拡張機能障害による心不全も存在します。
実際、心不全患者の半数以上が心臓のポンプ機能が正常であるにもかかわら発症します。しかし、日常診療では拡張機能を正確に評価することは、必ずしも容易ではないため、便宜上、このような病態を「収縮機能の保たれた心不全“Heart Failure with Preserved Ejection Fraction”，略名“HFpEF”」と呼んでいます。
息切れ、労作不耐症、疲労、むくみなどの症状に加え、この種の心不全に罹患しているほとんどの患者 (80%以上の患者) が過体重または肥満も抱えています。最近では、これらの患者において、肥満は単なる併存疾患であるだけではなく、この種の心不全を発症する根本的な原因である可能性が示唆されています。
つまり、肥満こそが原因であると考えられています。
従来、心臓専門医は心不全の患者を診たとき、心臓が問題の主な原因であると考えてしまうように慣らされてきました。しかし、そもそも肥満は複数の臓器系に影響を与える全身性疾患であり、心臓もその 1つに過ぎず肥満という全身性疾患の一部です。
医師が通常行う治療は下流への影響に対処することです。 たとえば、うっ血に対する治療薬は短期間は効果がありますが、肥満という根本的な問題に対処していないため、常に悪化し続けます。 睡眠時無呼吸症候群や心房細動なども同様です。下流への影響は治療しますが、根本原因には対処していません。つまり、最近まで、根本的な原因に対処するためのツールをあまり持っていませんでした。拡張不全の病態の評価は収縮不全に比べて難しく、治療法についてはまだ確立されていないのが現状です。
肥満の有病率が急速に増加すると、このタイプの心不全の有病率も増加することが明らかになってきました。 肥満と重要な器官内の脂肪組織の蓄積が、この種の心不全の発症と進行の最大の予測因子であることが実証されつつあります。
心臓、腎臓、肝臓などの内臓周囲の脂肪組織が増えると炎症も増加し、心臓の線維化や瘢痕組織の形成などの構造変化を引き起こします。また、脂肪や脂肪組織が増加すると血液量と血漿量が増加してうっ血し、高血圧を悪化させて心筋の肥厚を引き起こします。
最近、有意な体重減少をもたらす薬剤が出現しました。特定の国の96の臨床試験施設において、529人の患者を対象とした大規模な世界的臨床試験が実施され、多くの患者の体重が大幅に減少して心不全の症状が劇的に改善しました。
セマグルチドで治療を受けた患者は、心不全関連の症状と身体的制限が大幅に改善して運動機能が大幅に改善し、炎症が大幅に軽減されました。観察された改善は、このタイプの心不全に対するこれまでの薬物療法の中で最大でした。
セマグルチド（Semaglutide）は、2型糖尿病の治療および長期的な体重管理（減量薬）に使用される、ノボノルディスクが開発したGLP-1受容体作動薬です。商品名は、オゼンピック（注射薬）、リベルサス（経口薬）。この薬剤は、ヒト型グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）と同様に、インスリン分泌を増加させて糖代謝を高める作用があります。
インスリンの分泌を増やすために、SU（スルホニル尿素）薬で膵臓のβ細胞を刺激し続けているとその機能が低下してしまいます。しかし、このインクレチン関連薬は必要時しかインスリン分泌を刺激しないので、β細胞への負担が少なく、さらに、動物実験の段階ではβ細胞を増やす作用もあるようです。
心臓専門医は現在、駆出率保存型心不全（HFpEF）が肥満によって引き起こされる可能性があることを認識しています。「治療の意図」のこのエピソードは、肥満治療が HFpEF を予防できるという新しいパラダイムへの移行の始まりです。肥満の合併症に対処するには、肥満そのものを治療する必要があり、これは、共存条件としての肥満から、これらすべての合併症の根本原因として、治療介入の主要なターゲットとしての肥満への非常に重要な議論の変化です。
追伸
日米欧の3つの心不全学会によって、昨年合同で提唱された心不全の国際定義（universal definition）では、「器質的または機能的な心臓の異常を原因とする症候を呈し、Na利尿ペプチド上昇または肺・体うっ血の客観的エビデンスが認められる臨床症候群」とされています。
さらに追伸
セマグルチド (Ozempic、Wegovy) やチルゼパチド (Mounjaro) などの注射剤による体重減少は永遠に続くものではなく、平均1年強で「プラトー」に達します。これは、新しい GLP-1 受容体作動薬であっても同様です。
それは当然のことで、降圧剤を飲んでもさらに低血圧になることはなく、糖尿病薬で血糖値が無制限に低下することもありません。我々の体は、進化的に極端な状況から守られるようにできています。
臨床試験では、セマグルチド2.4mg/週で、60週目あたりから体重は徐々に減少し、体重の約10％から15％が減少しました。また、血圧とHBA1cに対するセマグルチドの効果はさらに早く頭打ちになったようです。
出典文献
Obesity and Heart Failure
N Engl J Med 2023; 389:e15
DOI: 10.1056/NEJMp2307349
引用文献
The GLP-1 Agonist Plateau No One's Talking About
— Weight stabilization is no surprise to specialists, but for patients it's more complicated
by Sophie Putka, Enterprise & Investigative Writer, MedPage Today September 22, 2023
実際、心不全患者の半数以上が心臓のポンプ機能が正常であるにもかかわら発症します。しかし、日常診療では拡張機能を正確に評価することは、必ずしも容易ではないため、便宜上、このような病態を「収縮機能の保たれた心不全“Heart Failure with Preserved Ejection Fraction”，略名“HFpEF”」と呼んでいます。
息切れ、労作不耐症、疲労、むくみなどの症状に加え、この種の心不全に罹患しているほとんどの患者 (80%以上の患者) が過体重または肥満も抱えています。最近では、これらの患者において、肥満は単なる併存疾患であるだけではなく、この種の心不全を発症する根本的な原因である可能性が示唆されています。
つまり、肥満こそが原因であると考えられています。
従来、心臓専門医は心不全の患者を診たとき、心臓が問題の主な原因であると考えてしまうように慣らされてきました。しかし、そもそも肥満は複数の臓器系に影響を与える全身性疾患であり、心臓もその 1つに過ぎず肥満という全身性疾患の一部です。
医師が通常行う治療は下流への影響に対処することです。 たとえば、うっ血に対する治療薬は短期間は効果がありますが、肥満という根本的な問題に対処していないため、常に悪化し続けます。 睡眠時無呼吸症候群や心房細動なども同様です。下流への影響は治療しますが、根本原因には対処していません。つまり、最近まで、根本的な原因に対処するためのツールをあまり持っていませんでした。拡張不全の病態の評価は収縮不全に比べて難しく、治療法についてはまだ確立されていないのが現状です。
肥満の有病率が急速に増加すると、このタイプの心不全の有病率も増加することが明らかになってきました。 肥満と重要な器官内の脂肪組織の蓄積が、この種の心不全の発症と進行の最大の予測因子であることが実証されつつあります。
心臓、腎臓、肝臓などの内臓周囲の脂肪組織が増えると炎症も増加し、心臓の線維化や瘢痕組織の形成などの構造変化を引き起こします。また、脂肪や脂肪組織が増加すると血液量と血漿量が増加してうっ血し、高血圧を悪化させて心筋の肥厚を引き起こします。
最近、有意な体重減少をもたらす薬剤が出現しました。特定の国の96の臨床試験施設において、529人の患者を対象とした大規模な世界的臨床試験が実施され、多くの患者の体重が大幅に減少して心不全の症状が劇的に改善しました。
セマグルチドで治療を受けた患者は、心不全関連の症状と身体的制限が大幅に改善して運動機能が大幅に改善し、炎症が大幅に軽減されました。観察された改善は、このタイプの心不全に対するこれまでの薬物療法の中で最大でした。
セマグルチド（Semaglutide）は、2型糖尿病の治療および長期的な体重管理（減量薬）に使用される、ノボノルディスクが開発したGLP-1受容体作動薬です。商品名は、オゼンピック（注射薬）、リベルサス（経口薬）。この薬剤は、ヒト型グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）と同様に、インスリン分泌を増加させて糖代謝を高める作用があります。
インスリンの分泌を増やすために、SU（スルホニル尿素）薬で膵臓のβ細胞を刺激し続けているとその機能が低下してしまいます。しかし、このインクレチン関連薬は必要時しかインスリン分泌を刺激しないので、β細胞への負担が少なく、さらに、動物実験の段階ではβ細胞を増やす作用もあるようです。
心臓専門医は現在、駆出率保存型心不全（HFpEF）が肥満によって引き起こされる可能性があることを認識しています。「治療の意図」のこのエピソードは、肥満治療が HFpEF を予防できるという新しいパラダイムへの移行の始まりです。肥満の合併症に対処するには、肥満そのものを治療する必要があり、これは、共存条件としての肥満から、これらすべての合併症の根本原因として、治療介入の主要なターゲットとしての肥満への非常に重要な議論の変化です。
追伸
日米欧の3つの心不全学会によって、昨年合同で提唱された心不全の国際定義（universal definition）では、「器質的または機能的な心臓の異常を原因とする症候を呈し、Na利尿ペプチド上昇または肺・体うっ血の客観的エビデンスが認められる臨床症候群」とされています。
さらに追伸
セマグルチド (Ozempic、Wegovy) やチルゼパチド (Mounjaro) などの注射剤による体重減少は永遠に続くものではなく、平均1年強で「プラトー」に達します。これは、新しい GLP-1 受容体作動薬であっても同様です。
それは当然のことで、降圧剤を飲んでもさらに低血圧になることはなく、糖尿病薬で血糖値が無制限に低下することもありません。我々の体は、進化的に極端な状況から守られるようにできています。
臨床試験では、セマグルチド2.4mg/週で、60週目あたりから体重は徐々に減少し、体重の約10％から15％が減少しました。また、血圧とHBA1cに対するセマグルチドの効果はさらに早く頭打ちになったようです。
出典文献
Obesity and Heart Failure
N Engl J Med 2023; 389:e15
DOI: 10.1056/NEJMp2307349
引用文献
The GLP-1 Agonist Plateau No One's Talking About
— Weight stabilization is no surprise to specialists, but for patients it's more complicated
by Sophie Putka, Enterprise & Investigative Writer, MedPage Today September 22, 2023
2023-09-04 11:21
ヒトの脳内から生きた回虫オフィダスカリスを摘出 [医学一般の話題]
オーストラリアのカーペットニシキヘビが終宿主である、回虫Ophidascaris robertsiによって引き起こされた、世界初のヒト神経幼虫の移動の症例が報告されている。
12か月前に好酸球増加症候群と診断され、免疫抑制状態にあった64歳の女性の脳から生きた回虫Ophidascaris robertsiが摘出された。
オーストラリアのニューサウスウェールズ州南東部出身の女性（64歳）は、3週間にわたる腹痛と下痢、さらに空咳と寝汗を訴えて2021年1月下旬に地元の病院に入院。
CT検査により、周囲のスリガラス状の変化を伴う多病巣性肺混濁と、肝臓および脾臓の病変が明らかになった。気管支肺胞洗浄では、悪性腫瘍や蠕虫を含む病原性微生物の証拠のない好酸球が30%。血清学的検査では線虫菌は陰性。自己免疫疾患のスクリーニング結果は陰性。原因不明の好酸球性肺炎と診断し、プレドニゾロン (25 mg/日) の服用を開始し部分的な症状の改善が見られた。
顕著な好酸球増加症は過敏性肺炎とは一致せず、血管壁損傷がないことから多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症ではなかった。
3週間後、彼女はプレドニゾロンの投与中に再発する発熱と咳が続くため、三次病院に転院。 PBEC は 3.4 × 109 細胞/L、CRP は 68.2 mg/L。CT スキャンにより、持続性の肝臓および脾臓病変および移動性肺混濁が明らかになった。肺および肝臓の病変は、ポジティブエミッション断層撮影スキャンにて、18F-フルオロデオキシグルコースが多量に存在。 肺生検標本は好酸球性肺炎と一致したが、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（EGPA）とは一致しなかった。細菌、真菌、マイコバクテリアの培養は陰性で、エキノコックス、ファシオラ、住血吸虫の抗体も検出されなかった。また、濃縮固定染色法では、糞便標本上の寄生虫は検出されなかった。
モノクローナル T 細胞受容体遺伝子の再構成を検出し、T 細胞による好酸球増加症候群 (HES) を示唆されたため、プレドニゾロン (50 mg/日) およびミコフェノール酸 (1 g 2x/日) による治療を始めた。さらに、彼女の渡航歴、偽陰性の線虫血清学的検査の可能性、および免疫抑制の増加のため、イベルメクチン（200 μg/kg 経口）を 2 日間連続で投与し、14 日後に再投与。
患者は3か月間、プレドニゾロン（7.5mg/日）と同じ用量のミコフェノール酸とメポリズマブの投与を続けていたところ、物忘れとうつ病が悪化した。脳磁気共鳴イメージングでは、右前頭葉の末梢に増強された 13 × 10 mm の病変が確認された。2022年6月に切開生検が行われ、病変内に紐状の構造物を発見して除去。それは生きた運動性の蠕虫 (長さ 80 mm、直径 1 mm) で、全周硬膜切開術と皮質切開術を実施したが他の蠕虫は発見されなかった。硬膜組織の組織病理学により、顕著な好酸球増加を伴う良性の組織化された炎症腔が明らかになった。医師達は、その特徴的な赤い色や生殖器系の欠如に基づいて、この蠕虫を暫定的にOphidascaris robertsiの第3期幼虫と特定した。
CTスキャンにより、肺および肝臓の病変は消失したが、脾臓の病変は変化していないことが明らかになった。 患者はイベルメクチン（200μg/kg/日）を2日間、アルベンダゾール（400mg 2×/日）を4週間投与された。 彼女は、10 週間にわたるデキサメタゾンの離脱コース (4 mg 2 回/日から開始) を受けましたが、他のすべての免疫抑制は中止された。 手術後 6 か月後 (デキサメタゾン中止後 3 か月後)、精神神経症状は改善したが依然として残っている。
オフィダスカリス種は間接的なライフサイクルを示す線虫で、旧世界と新世界のさまざまな属のヘビを終宿主としている。O. robertsi 線虫はオーストラリア原産で、終宿主はカーペットニシキヘビ (Morelia spilota)。 成虫の線虫はニシキヘビの食道と胃に生息して糞便中に卵を産む。卵はさまざまな小型哺乳類によって摂取され、幼虫が中間宿主として定着しし、幼虫は胸部および腹部の器官に移動する。ライフサイクルは、Python が感染した中間ホストを消費すると終了する。
O. robertsi 幼虫に感染したヒトは偶発的宿主であると考えらるが、Ophidascaris 種によるヒトへの感染はこれまでに報告されていない。この報告は、O. robertsi 感染によって引き起こされたヒト神経幼虫移動の初めての症例とのこと。
この症例の患者は、カーペットニシキヘビが生息する湖地域の近くに住んでいたが、ヘビとの直接の接触はなかった。しかし、料理に使用するために湖の周りから自生植物であるワリガルグリーン (Tetragonia tetragonioides) をよく集めていた。研究者達は、彼女が植物から直接、または手や厨房機器の汚染によって間接的に、O. robertsi の卵を誤って摂取したのではないかと推測している。
この事例は、人間と動物が密接に相互作用するにつれて人獣共通感染症のリスクが継続的に存在することを強調している。O. robertsi 線虫はオーストラリアの固有種ですが、他のオフィダスカリス種は他の場所でもヘビに感染しており、世界中で、ヒトへの感染例がさらに発生する可能性があることを示しています。気づいていないだけかも知れません。
出典文献
Human Neural Larva Migrans Caused by Ophidascaris robertsi Ascarid
Hossain ME, et al.
Emerging Infectious Diseases, 2023; DOI: 10.3201/eid2909.230351.
12か月前に好酸球増加症候群と診断され、免疫抑制状態にあった64歳の女性の脳から生きた回虫Ophidascaris robertsiが摘出された。
オーストラリアのニューサウスウェールズ州南東部出身の女性（64歳）は、3週間にわたる腹痛と下痢、さらに空咳と寝汗を訴えて2021年1月下旬に地元の病院に入院。
CT検査により、周囲のスリガラス状の変化を伴う多病巣性肺混濁と、肝臓および脾臓の病変が明らかになった。気管支肺胞洗浄では、悪性腫瘍や蠕虫を含む病原性微生物の証拠のない好酸球が30%。血清学的検査では線虫菌は陰性。自己免疫疾患のスクリーニング結果は陰性。原因不明の好酸球性肺炎と診断し、プレドニゾロン (25 mg/日) の服用を開始し部分的な症状の改善が見られた。
顕著な好酸球増加症は過敏性肺炎とは一致せず、血管壁損傷がないことから多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症ではなかった。
3週間後、彼女はプレドニゾロンの投与中に再発する発熱と咳が続くため、三次病院に転院。 PBEC は 3.4 × 109 細胞/L、CRP は 68.2 mg/L。CT スキャンにより、持続性の肝臓および脾臓病変および移動性肺混濁が明らかになった。肺および肝臓の病変は、ポジティブエミッション断層撮影スキャンにて、18F-フルオロデオキシグルコースが多量に存在。 肺生検標本は好酸球性肺炎と一致したが、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（EGPA）とは一致しなかった。細菌、真菌、マイコバクテリアの培養は陰性で、エキノコックス、ファシオラ、住血吸虫の抗体も検出されなかった。また、濃縮固定染色法では、糞便標本上の寄生虫は検出されなかった。
モノクローナル T 細胞受容体遺伝子の再構成を検出し、T 細胞による好酸球増加症候群 (HES) を示唆されたため、プレドニゾロン (50 mg/日) およびミコフェノール酸 (1 g 2x/日) による治療を始めた。さらに、彼女の渡航歴、偽陰性の線虫血清学的検査の可能性、および免疫抑制の増加のため、イベルメクチン（200 μg/kg 経口）を 2 日間連続で投与し、14 日後に再投与。
患者は3か月間、プレドニゾロン（7.5mg/日）と同じ用量のミコフェノール酸とメポリズマブの投与を続けていたところ、物忘れとうつ病が悪化した。脳磁気共鳴イメージングでは、右前頭葉の末梢に増強された 13 × 10 mm の病変が確認された。2022年6月に切開生検が行われ、病変内に紐状の構造物を発見して除去。それは生きた運動性の蠕虫 (長さ 80 mm、直径 1 mm) で、全周硬膜切開術と皮質切開術を実施したが他の蠕虫は発見されなかった。硬膜組織の組織病理学により、顕著な好酸球増加を伴う良性の組織化された炎症腔が明らかになった。医師達は、その特徴的な赤い色や生殖器系の欠如に基づいて、この蠕虫を暫定的にOphidascaris robertsiの第3期幼虫と特定した。
CTスキャンにより、肺および肝臓の病変は消失したが、脾臓の病変は変化していないことが明らかになった。 患者はイベルメクチン（200μg/kg/日）を2日間、アルベンダゾール（400mg 2×/日）を4週間投与された。 彼女は、10 週間にわたるデキサメタゾンの離脱コース (4 mg 2 回/日から開始) を受けましたが、他のすべての免疫抑制は中止された。 手術後 6 か月後 (デキサメタゾン中止後 3 か月後)、精神神経症状は改善したが依然として残っている。
オフィダスカリス種は間接的なライフサイクルを示す線虫で、旧世界と新世界のさまざまな属のヘビを終宿主としている。O. robertsi 線虫はオーストラリア原産で、終宿主はカーペットニシキヘビ (Morelia spilota)。 成虫の線虫はニシキヘビの食道と胃に生息して糞便中に卵を産む。卵はさまざまな小型哺乳類によって摂取され、幼虫が中間宿主として定着しし、幼虫は胸部および腹部の器官に移動する。ライフサイクルは、Python が感染した中間ホストを消費すると終了する。
O. robertsi 幼虫に感染したヒトは偶発的宿主であると考えらるが、Ophidascaris 種によるヒトへの感染はこれまでに報告されていない。この報告は、O. robertsi 感染によって引き起こされたヒト神経幼虫移動の初めての症例とのこと。
この症例の患者は、カーペットニシキヘビが生息する湖地域の近くに住んでいたが、ヘビとの直接の接触はなかった。しかし、料理に使用するために湖の周りから自生植物であるワリガルグリーン (Tetragonia tetragonioides) をよく集めていた。研究者達は、彼女が植物から直接、または手や厨房機器の汚染によって間接的に、O. robertsi の卵を誤って摂取したのではないかと推測している。
この事例は、人間と動物が密接に相互作用するにつれて人獣共通感染症のリスクが継続的に存在することを強調している。O. robertsi 線虫はオーストラリアの固有種ですが、他のオフィダスカリス種は他の場所でもヘビに感染しており、世界中で、ヒトへの感染例がさらに発生する可能性があることを示しています。気づいていないだけかも知れません。
出典文献
Human Neural Larva Migrans Caused by Ophidascaris robertsi Ascarid
Hossain ME, et al.
Emerging Infectious Diseases, 2023; DOI: 10.3201/eid2909.230351.
2023-09-02 15:12
症候性動脈閉塞患者における頭蓋外-頭蓋内バイパス手術の追加は転帰を改善しない [医学一般の話題]
内頚動脈（ICA）または中大脳動脈（MCA）のアテローム性動脈硬化性閉塞を有する患者において、薬物療法に頭蓋外-頭蓋内（EC-IC）バイパス手術を追加しても、30日以内の脳卒中または死亡、および2年間の同側虚血性脳卒中という複合転帰のリスクは有意に変化しなかった。
これまでの試験では、内頚動脈（ICA）または中大脳動脈（MCA）のアテローム性動脈硬化性閉塞を有する患者の脳卒中予防に利点は示されていませんでしたが、その後、手術技術が改善したため、改めてEC-IC バイパス手術の効果を調査したようです。
研究は、中国の13施設で実施された無作為化、非盲検、結果評価者盲検試験。 2013年6月から2018年3月までに、一過性脳虚血発作を伴うICAまたはMCA閉塞、またはCTによる灌流画像診断に基づく血行力学的不全に起因する非障害性虚血性脳卒中を患う患者を募集。合計324人が適格者と確認され、（年齢中央値52.7歳、男性257人[79.3％]）、309人（95.4％）が試験を完了した。
介入は、EC-IC バイパス手術と薬物療法 (n = 161) または薬物療法単独 グループ（ n = 163)。 薬物療法には、抗血小板療法と脳卒中危険因子の管理が含まれた。
主要アウトカムは、無作為化後 30 日以内の脳卒中または死亡、および30 日を超えてから 2年間の同側虚血性脳卒中を組み合わせた。 副次転帰は9件で、2年以内の脳卒中または死亡、2年以内の致死的な脳卒中が含まれた。
外科手術群と薬物療法単独群と複合主要アウトカムは、それぞれ8.6% [13/151] vs 12.3% [19/155]で、 発生率の差は-3.6% [95% CI、-10.1% ～ 2.9%]; ハザード比 [HR]、0.71 [95% CI、0.33-1.54]でしたが、P = 0.39と有意差は認められなかった。
30日間の脳卒中または死亡リスクは外科手術群の6.2%（10/161）に対して、内科治療群1.8%（3/163）。
30日を超えて2年までの同側虚血性脳卒中のリスクは、それぞれ 2.0%(3/151) vs 10.3% (16/155)。
事前に指定された9つの二次エンドポイントのうち、2年以内の脳卒中または死亡は、それぞれ9.9% [15/152] vs 15.3% [24/157]、発生率の差は-5.4% [95% CI、- 12.5% ～ 1.7%]、HR；0.69 [95% CI、0.34-1.39]、P = 0 .30で、有意差は無し。
2 年以内の致死性脳卒中は2.0% [3/150] vs 0% [0/153]で、発生率の差は、1.9% （95% CI、-0.2% ～ 4.0% ; P = 0 .08）と、有意差無し。
結論として、症候性ICAまたはMCA閉塞および血行力学的不全を有する患者において、薬物療法にバイパス手術を追加しても、30日以内の脳卒中または死亡、および30日を超えて2年にわたる同側虚血性脳卒中のリスクは有意に改善しなかった。
しかし、私には「2 年以内の致死性脳卒中が外科グループで2.0% [3/150]であり、一方の薬物単独群では0% [0/153]であったことが気になる。150人中の3人に過ぎないとは言えない。有効性を評価する上で、「死亡」を他の有効性や悪化などと同様の尺度で点数化している研究を見かけるが、死亡は単なる症状の悪化などとは全く次元の違うことであり、点数化して評価できることではない。
出典文献
Extracranial-Intracranial Bypass and Risk of Stroke and Death in Patients With Symptomatic Artery Occlusion The CMOSS Randomized Clinical Trial
Yan Ma, Tao Wang, Haibo Wang, et al.
JAMA. 2023;330(8):704-714. doi:10.1001/jama.2023.13390
これまでの試験では、内頚動脈（ICA）または中大脳動脈（MCA）のアテローム性動脈硬化性閉塞を有する患者の脳卒中予防に利点は示されていませんでしたが、その後、手術技術が改善したため、改めてEC-IC バイパス手術の効果を調査したようです。
研究は、中国の13施設で実施された無作為化、非盲検、結果評価者盲検試験。 2013年6月から2018年3月までに、一過性脳虚血発作を伴うICAまたはMCA閉塞、またはCTによる灌流画像診断に基づく血行力学的不全に起因する非障害性虚血性脳卒中を患う患者を募集。合計324人が適格者と確認され、（年齢中央値52.7歳、男性257人[79.3％]）、309人（95.4％）が試験を完了した。
介入は、EC-IC バイパス手術と薬物療法 (n = 161) または薬物療法単独 グループ（ n = 163)。 薬物療法には、抗血小板療法と脳卒中危険因子の管理が含まれた。
主要アウトカムは、無作為化後 30 日以内の脳卒中または死亡、および30 日を超えてから 2年間の同側虚血性脳卒中を組み合わせた。 副次転帰は9件で、2年以内の脳卒中または死亡、2年以内の致死的な脳卒中が含まれた。
外科手術群と薬物療法単独群と複合主要アウトカムは、それぞれ8.6% [13/151] vs 12.3% [19/155]で、 発生率の差は-3.6% [95% CI、-10.1% ～ 2.9%]; ハザード比 [HR]、0.71 [95% CI、0.33-1.54]でしたが、P = 0.39と有意差は認められなかった。
30日間の脳卒中または死亡リスクは外科手術群の6.2%（10/161）に対して、内科治療群1.8%（3/163）。
30日を超えて2年までの同側虚血性脳卒中のリスクは、それぞれ 2.0%(3/151) vs 10.3% (16/155)。
事前に指定された9つの二次エンドポイントのうち、2年以内の脳卒中または死亡は、それぞれ9.9% [15/152] vs 15.3% [24/157]、発生率の差は-5.4% [95% CI、- 12.5% ～ 1.7%]、HR；0.69 [95% CI、0.34-1.39]、P = 0 .30で、有意差は無し。
2 年以内の致死性脳卒中は2.0% [3/150] vs 0% [0/153]で、発生率の差は、1.9% （95% CI、-0.2% ～ 4.0% ; P = 0 .08）と、有意差無し。
結論として、症候性ICAまたはMCA閉塞および血行力学的不全を有する患者において、薬物療法にバイパス手術を追加しても、30日以内の脳卒中または死亡、および30日を超えて2年にわたる同側虚血性脳卒中のリスクは有意に改善しなかった。
しかし、私には「2 年以内の致死性脳卒中が外科グループで2.0% [3/150]であり、一方の薬物単独群では0% [0/153]であったことが気になる。150人中の3人に過ぎないとは言えない。有効性を評価する上で、「死亡」を他の有効性や悪化などと同様の尺度で点数化している研究を見かけるが、死亡は単なる症状の悪化などとは全く次元の違うことであり、点数化して評価できることではない。
出典文献
Extracranial-Intracranial Bypass and Risk of Stroke and Death in Patients With Symptomatic Artery Occlusion The CMOSS Randomized Clinical Trial
Yan Ma, Tao Wang, Haibo Wang, et al.
JAMA. 2023;330(8):704-714. doi:10.1001/jama.2023.13390
2023-08-25 15:49
SARS-CoV-2感染に続発する「青い足」 [医学一般の話題]
長期にわたる、新型コロナウイルス(ウイルス名SARS-CoV-2)感染症に関連した、自律神経失調症（静脈不全と先端チアノーゼ）による「青い足」が報告されています。
33 歳の男性は、6 か月前から約10分間立っていると脚が急速に紫色に変色する症状が現れ、足が徐々に重く、チクチクしてかゆみを感じ、その後色が「くすんだ」ようになり、足に点状の発疹が時々現れることもあったと述べていました。尚、彼の足は横になると症状は消えて通常の色に戻りました。
検査の結果、横になっているときの患者の脈拍は 68 bpm、血圧は 138/85 mmHg で、8分間立っていると脈拍は最大127bpmまで上昇しましたが、血圧は125/97mmHgで安定していました。
付随する症状としては、足のうずき、かゆみ、重さに加えて、霧がかかってふらふらすると訴えていました。
免疫グロブリン、C反応性タンパク質、赤血球沈降速度は正常レベルであり、抗核抗体、抗好中球細胞質自己抗体、抗環状シトルリン化ペプチド抗体は陰性でした。
診察した、イフテカール氏とシヴァン氏は「長期にわたる新型コロナウイルス感染症に関連した自律神経失調症」と診断。
彼らは、脚の変色は先端チアノーゼ、つまり静脈貯留と皮膚虚血であると説明し、水分と塩分の摂取量を増やし、筋肉を強化する運動をするよう提案しました。
理由はわかりませんが、新型コロナウイルス感染症に長く罹患している人の中には、自律神経系が完全に乱れ、正常な状態に保てない人もいます。
最近では、長期にわたる新型コロナウイルス感染症とPOTS [postural orthostatic tachycardia syndrome体位起立性頻脈症候群] 自律神経失調症との関連性を示す証拠が増えていると指摘されています。自律神経失調症は、中枢神経系、末梢神経系、またはその両方に影響を与える様々な疾患群ですが、POTS は、心拍数の大幅な上昇と、立ちくらみ、めまい、動悸などの症状を伴う起立性不耐症を患う自律神経失調症症候群です。血圧は維持していますが、エネルギー低下、頭痛、認知障害、筋肉疲労、胸痛、脱力感、または胃腸症状が見られる場合もあります。
長引く新型コロナウイルス感染症の影響で自律神経失調症に対する認識がさらに高まり、臨床医が患者を適切に管理するために必要なツールを手に入れることができるようにする必要があると述べています。
出典文献
Venous insufficiency and acrocyanosis in long COVID: dysautonomia
Nafi Iftekhar, Manoj Sivan, FRCP Edin
The Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01461-7.
'Blue Legs' Yet Another Long COVID Symptom?
— Researchers call for more awareness of all types of dysautonomia in long COVID
by Kristina Fiore, Director of Enterprise & Investigative Reporting, MedPage Today August 15, 2023
33 歳の男性は、6 か月前から約10分間立っていると脚が急速に紫色に変色する症状が現れ、足が徐々に重く、チクチクしてかゆみを感じ、その後色が「くすんだ」ようになり、足に点状の発疹が時々現れることもあったと述べていました。尚、彼の足は横になると症状は消えて通常の色に戻りました。
検査の結果、横になっているときの患者の脈拍は 68 bpm、血圧は 138/85 mmHg で、8分間立っていると脈拍は最大127bpmまで上昇しましたが、血圧は125/97mmHgで安定していました。
付随する症状としては、足のうずき、かゆみ、重さに加えて、霧がかかってふらふらすると訴えていました。
免疫グロブリン、C反応性タンパク質、赤血球沈降速度は正常レベルであり、抗核抗体、抗好中球細胞質自己抗体、抗環状シトルリン化ペプチド抗体は陰性でした。
診察した、イフテカール氏とシヴァン氏は「長期にわたる新型コロナウイルス感染症に関連した自律神経失調症」と診断。
彼らは、脚の変色は先端チアノーゼ、つまり静脈貯留と皮膚虚血であると説明し、水分と塩分の摂取量を増やし、筋肉を強化する運動をするよう提案しました。
理由はわかりませんが、新型コロナウイルス感染症に長く罹患している人の中には、自律神経系が完全に乱れ、正常な状態に保てない人もいます。
最近では、長期にわたる新型コロナウイルス感染症とPOTS [postural orthostatic tachycardia syndrome体位起立性頻脈症候群] 自律神経失調症との関連性を示す証拠が増えていると指摘されています。自律神経失調症は、中枢神経系、末梢神経系、またはその両方に影響を与える様々な疾患群ですが、POTS は、心拍数の大幅な上昇と、立ちくらみ、めまい、動悸などの症状を伴う起立性不耐症を患う自律神経失調症症候群です。血圧は維持していますが、エネルギー低下、頭痛、認知障害、筋肉疲労、胸痛、脱力感、または胃腸症状が見られる場合もあります。
長引く新型コロナウイルス感染症の影響で自律神経失調症に対する認識がさらに高まり、臨床医が患者を適切に管理するために必要なツールを手に入れることができるようにする必要があると述べています。
出典文献
Venous insufficiency and acrocyanosis in long COVID: dysautonomia
Nafi Iftekhar, Manoj Sivan, FRCP Edin
The Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01461-7.
'Blue Legs' Yet Another Long COVID Symptom?
— Researchers call for more awareness of all types of dysautonomia in long COVID
by Kristina Fiore, Director of Enterprise & Investigative Reporting, MedPage Today August 15, 2023
2023-08-22 17:21
東京科学大学が英語を学内の「第２公用語」とする方針とのことだが [らくがき]
読売新聞オンライン（8/15, 5:00配信）によれば、東京工業大と東京医科歯科大が２０２４年度に統合して開設する「東京科学大」が、英語を学内の「第２公用語」とする方針であり、大学院や付属の研究機関では授業や研究だけでなく、これらを支えるスタッフも英語に対応できるようにするとのこと。
高度な研究や産学連携の中心となる大学院などでは、資金を拠出する企業探しや研究成果の特許出願を支える専門職員の育成が課題になっている。「世界最高水準」を目指す科学大では海外との共同研究も積極的に進める考えで、職員を含め英語を標準的に使えるようにする。外国籍の教員や留学生が支障なく学内で活動できるようにし、研究成果を高める狙いがある。職員の海外派遣も進める、とのこと。
益学長は「外国人材を招くのに『日本語だけしか使えない大学』はありえない」と強調。田中学長は「海外での業務経験を積んだ専門職がいることが、大学の国際化につながる」と述べた。
以前に、東大の学長が新入生を前に行った挨拶の中で、学内の全ての講義を英語にするべきであると述べたが、この意見に対しては批判が多かった。大学教育の現場では、国文学などを除けば、授業は全て英語で行うことがむしろ必須と言える。
しかし、以前にも当ブログで述べたが、公用語にするそれ以前に、「英語もどき」の間違った言葉の蔓延をどうにかすべきだ。
この国では、優秀であるはずの医師たちでさえ、医科学単語の発音を間違えて平気で使用している。これらの間違えは医学の専門書にも病名として堂々と掲載されている。例えば、「アトピー性皮膚炎」。「アトピー」という言葉は存在しないのであって、正しくは「エイトピック皮膚炎」。他にも、カテーテル（キャスター）、アンギオ（アンジオ）、ルーチン（ルチーン：routine）、チャンネル（チャネル）,プラセボ（プラシーボ）、など、挙げれば切りが無い。また、医師でさえ減量を「ダイエット」と言っているが、「diet」は「食餌」であり、減量は「weight loss,」、減量するは 「reduce weight」。この様な間違いを英文の論文に書くのであろうか。
さらに、最近特に感じている違和感は、単語のイントネーションを全て平らにして話している異常で、最近では、テレビやラジオでもほとんどの人が同様でありこの傾向は酷くなっている。この調子で、英語のつもりになって話ても、日本人以外には全く通じない。
発音が全く違うのはローマ字が影響しているのであろうが、このローマ字も、大正時代に、某国学者が日本人が発音し易いように一部の読み方を変更してしまい、日本独自のものになってしまった。
ついでに言うと、奇妙な発音として、「D」をむきになって「デー」と発音するのは論外として、昔から、ほぼ全ての日本人が「Z」を「ゼット」と読む。正しくは、アメリカ英語ならば「ジィー」、イギリス英語ならば「ゼッド」である。また、昔から、神を「ゴット」と呼ぶが、正しくは「ゴード」であり、外国人には全く通じない。
先ずは、世間一般に媚びるのではなく、普段使っている英単語の全てを正しく発音することから始めるべきだと思う。
高度な研究や産学連携の中心となる大学院などでは、資金を拠出する企業探しや研究成果の特許出願を支える専門職員の育成が課題になっている。「世界最高水準」を目指す科学大では海外との共同研究も積極的に進める考えで、職員を含め英語を標準的に使えるようにする。外国籍の教員や留学生が支障なく学内で活動できるようにし、研究成果を高める狙いがある。職員の海外派遣も進める、とのこと。
益学長は「外国人材を招くのに『日本語だけしか使えない大学』はありえない」と強調。田中学長は「海外での業務経験を積んだ専門職がいることが、大学の国際化につながる」と述べた。
以前に、東大の学長が新入生を前に行った挨拶の中で、学内の全ての講義を英語にするべきであると述べたが、この意見に対しては批判が多かった。大学教育の現場では、国文学などを除けば、授業は全て英語で行うことがむしろ必須と言える。
しかし、以前にも当ブログで述べたが、公用語にするそれ以前に、「英語もどき」の間違った言葉の蔓延をどうにかすべきだ。
この国では、優秀であるはずの医師たちでさえ、医科学単語の発音を間違えて平気で使用している。これらの間違えは医学の専門書にも病名として堂々と掲載されている。例えば、「アトピー性皮膚炎」。「アトピー」という言葉は存在しないのであって、正しくは「エイトピック皮膚炎」。他にも、カテーテル（キャスター）、アンギオ（アンジオ）、ルーチン（ルチーン：routine）、チャンネル（チャネル）,プラセボ（プラシーボ）、など、挙げれば切りが無い。また、医師でさえ減量を「ダイエット」と言っているが、「diet」は「食餌」であり、減量は「weight loss,」、減量するは 「reduce weight」。この様な間違いを英文の論文に書くのであろうか。
さらに、最近特に感じている違和感は、単語のイントネーションを全て平らにして話している異常で、最近では、テレビやラジオでもほとんどの人が同様でありこの傾向は酷くなっている。この調子で、英語のつもりになって話ても、日本人以外には全く通じない。
発音が全く違うのはローマ字が影響しているのであろうが、このローマ字も、大正時代に、某国学者が日本人が発音し易いように一部の読み方を変更してしまい、日本独自のものになってしまった。
ついでに言うと、奇妙な発音として、「D」をむきになって「デー」と発音するのは論外として、昔から、ほぼ全ての日本人が「Z」を「ゼット」と読む。正しくは、アメリカ英語ならば「ジィー」、イギリス英語ならば「ゼッド」である。また、昔から、神を「ゴット」と呼ぶが、正しくは「ゴード」であり、外国人には全く通じない。
先ずは、世間一般に媚びるのではなく、普段使っている英単語の全てを正しく発音することから始めるべきだと思う。
2023-08-15 08:45
蔓延する末梢動脈疾患の過剰治療 [医療クライシス]
最近のニューヨークタイムズの論文やProPublica（プロパブリカ）の記事によって、末梢動脈疾患 (PAD) 患者への過剰治療に対する懸念が直接世論の注目を集めるようになりました。
多くの患者は、ニューヨーク・タイムズやプロパブリカの記事で取り上げられた医師の行為に愕然とし、その結果、医師への不信感が生まれて治療をためらっています。
論文に関する医師の意見は明確に分かれています。 専門分野間だけでなく、病院内で処置を行う医師と外来のオフィスベースの検査室 (OBL) の間でも同様です。血管外科学会は、「主として患者の最善の利益だけを目的としない限り、どのような手術も推奨または実行されるべきではない」ことを確認する強い声明を発表しています。
しかし、アメリカ心臓病学会やインターベンショナル放射線学会など、PAD の治療に多くの代表者を擁する他の主要な学会は、この問題に関する公式声明をまだ発表していません。
PADの一般的な症状は跛行であり、歩行時に片側または両脚の痛みとして現れ、安静時には軽減されます。これらの患者は、適切な薬（アスピリンやスタチン）とライフスタイルの修正（禁煙や運動）で正しく管理されていれば、5年間で下肢切断のリスクは1%未満です。 対照的に、侵襲的処置後の下肢切断のリスクは5 年間で約 6% です。
これは、血流を改善するためとする侵襲的処置が医学的管理のみと比較して6倍リスクが高いことを示しています。したがって、跛行の第一選択治療として侵襲的介入（アテローム切除術や金属ステントの使用など）を使用することは、現在、どの主要な専門学会も推奨していません。
アテローム切除術は、血管のロートルーターとして最もよく説明されます。 細いワイヤーを使用して小型のデバイスを動脈に挿入し、プラークを削り取って下肢への血流を改善することを目的としています。アテローム切除術の概念は論理的には理にかなっていますが、PAD の治療におけるアテローム切除術の使用を裏付けるデータは曖昧であり、他の技術と比較して害を及ぼす危険性があります。
しかし主な問題は、アテローム切除術は PAD の最も高額な償還が行われる治療法であり、介入ごとに償還に数千ドルが追加されることです。これらの償還率は 15 年以上前にメディケアおよびメディケイド サービス センター (CMS) によって設定され、デバイスの購入コストが大幅に削減されたにもかかわらず、わずかに調整されただけです。
当然のことながら、生計が償還に依存している施設で勤務している医師は、主に病院で勤務している医師よりもアテローム切除術を行う可能性が高くなります。残念なことに、結果的に苦しむのは患者です。短期間に複数回の再介入を受けて病気が進行し、最終的に切断に至る可能性が高くなります。
多くの OBL は医師が所有しており、多額の融資によって支えられているため、金銭的インセンティブにより、医師は OBL 環境でより多くの症例を行うように誘惑されています。 OBL で行われた症例の償還は、施設の諸経費、施設スタッフ、症例に使用された材料、および医師の給与をカバーしなければなりません。その結果、より多くの症例を行うだけでなく、医師がより高い償還を請求できるテクノロジーを使用するという固有のインセンティブが生まれます。 ここでアテローム切除術が登場します。
一部の医師たちは、手術医療の暗い側面が公に曝されることを称賛しています。それは、「primum non nocere」（ラテン語“第一に危害を加えない”）という最も基本的な医師の誓いよりも金銭的インセンティブが優先されることを危惧しています。
この記事を批判する医師らは、PAD患者には治療が必要であり、PAD治療の不適切な使用に関する懸念は根拠がないと主張します。これらの批判者のほぼ全員がPAD 症例の大部分に対してアテローム切除術を施行しています。重要なのは、PADの治療におけるアテローム切除術の過剰使用は専門分野特有の問題ではないということです。 ニューヨーク・タイムズが取り上げた外れ値200人のうち、21％が血管外科医、41％が心臓専門医、23％が放射線治療専門医、15％が他の専門分野の医師でした。
非難にもかかわらず、利益のために倫理を犠牲にした「悪いリンゴ」の大多数には、ただ 1 つの共通点があります。それは、ほとんどの事件を OBL で実行していることです。
改革には様々な方法があります。 CMS は、代替治療の利益が最小限である高価な技術に対する償還を削減する可能性があります。
保険会社は、介入前に患者が必要な薬物療法（アスピリン、スタチン、禁煙、運動療法）を受けているかどうかを確認するために、医療記録を評価する手段として事前承認を要求する可能性がある。 専門学会（CMS）は OBL のための規制環境を導入し、それによって高品質のケアを提供する医療機関が承認のスタンプを受け取ることができ、患者はそこで治療を受けても安全であることを知ることができます。 最も重要なことは、医師が同僚の医師の一部が正しいことをしていないことを認識し始めることができるということです。 外れ値には PAD 治療を実践する少数の医師が含まれますが、悪影響は甚大です。
不適切な行為を非難しなければ、少数の人の行動が医師全員に疑問を投げかけることになるでしょう。 今こそ、頭を悩ませるのをやめ、本来の医療の実践に戻る時が来ています。 医療はビジネスではなく、「召命」ですと述べています。
出典文献
Who Is to Blame for the Rampant Overtreatment of Peripheral Artery Disease?
— The loudest critics are the biggest offenders
by Caitlin W. Hicks, MD, MS August 13, 2023
多くの患者は、ニューヨーク・タイムズやプロパブリカの記事で取り上げられた医師の行為に愕然とし、その結果、医師への不信感が生まれて治療をためらっています。
論文に関する医師の意見は明確に分かれています。 専門分野間だけでなく、病院内で処置を行う医師と外来のオフィスベースの検査室 (OBL) の間でも同様です。血管外科学会は、「主として患者の最善の利益だけを目的としない限り、どのような手術も推奨または実行されるべきではない」ことを確認する強い声明を発表しています。
しかし、アメリカ心臓病学会やインターベンショナル放射線学会など、PAD の治療に多くの代表者を擁する他の主要な学会は、この問題に関する公式声明をまだ発表していません。
PADの一般的な症状は跛行であり、歩行時に片側または両脚の痛みとして現れ、安静時には軽減されます。これらの患者は、適切な薬（アスピリンやスタチン）とライフスタイルの修正（禁煙や運動）で正しく管理されていれば、5年間で下肢切断のリスクは1%未満です。 対照的に、侵襲的処置後の下肢切断のリスクは5 年間で約 6% です。
これは、血流を改善するためとする侵襲的処置が医学的管理のみと比較して6倍リスクが高いことを示しています。したがって、跛行の第一選択治療として侵襲的介入（アテローム切除術や金属ステントの使用など）を使用することは、現在、どの主要な専門学会も推奨していません。
アテローム切除術は、血管のロートルーターとして最もよく説明されます。 細いワイヤーを使用して小型のデバイスを動脈に挿入し、プラークを削り取って下肢への血流を改善することを目的としています。アテローム切除術の概念は論理的には理にかなっていますが、PAD の治療におけるアテローム切除術の使用を裏付けるデータは曖昧であり、他の技術と比較して害を及ぼす危険性があります。
しかし主な問題は、アテローム切除術は PAD の最も高額な償還が行われる治療法であり、介入ごとに償還に数千ドルが追加されることです。これらの償還率は 15 年以上前にメディケアおよびメディケイド サービス センター (CMS) によって設定され、デバイスの購入コストが大幅に削減されたにもかかわらず、わずかに調整されただけです。
当然のことながら、生計が償還に依存している施設で勤務している医師は、主に病院で勤務している医師よりもアテローム切除術を行う可能性が高くなります。残念なことに、結果的に苦しむのは患者です。短期間に複数回の再介入を受けて病気が進行し、最終的に切断に至る可能性が高くなります。
多くの OBL は医師が所有しており、多額の融資によって支えられているため、金銭的インセンティブにより、医師は OBL 環境でより多くの症例を行うように誘惑されています。 OBL で行われた症例の償還は、施設の諸経費、施設スタッフ、症例に使用された材料、および医師の給与をカバーしなければなりません。その結果、より多くの症例を行うだけでなく、医師がより高い償還を請求できるテクノロジーを使用するという固有のインセンティブが生まれます。 ここでアテローム切除術が登場します。
一部の医師たちは、手術医療の暗い側面が公に曝されることを称賛しています。それは、「primum non nocere」（ラテン語“第一に危害を加えない”）という最も基本的な医師の誓いよりも金銭的インセンティブが優先されることを危惧しています。
この記事を批判する医師らは、PAD患者には治療が必要であり、PAD治療の不適切な使用に関する懸念は根拠がないと主張します。これらの批判者のほぼ全員がPAD 症例の大部分に対してアテローム切除術を施行しています。重要なのは、PADの治療におけるアテローム切除術の過剰使用は専門分野特有の問題ではないということです。 ニューヨーク・タイムズが取り上げた外れ値200人のうち、21％が血管外科医、41％が心臓専門医、23％が放射線治療専門医、15％が他の専門分野の医師でした。
非難にもかかわらず、利益のために倫理を犠牲にした「悪いリンゴ」の大多数には、ただ 1 つの共通点があります。それは、ほとんどの事件を OBL で実行していることです。
改革には様々な方法があります。 CMS は、代替治療の利益が最小限である高価な技術に対する償還を削減する可能性があります。
保険会社は、介入前に患者が必要な薬物療法（アスピリン、スタチン、禁煙、運動療法）を受けているかどうかを確認するために、医療記録を評価する手段として事前承認を要求する可能性がある。 専門学会（CMS）は OBL のための規制環境を導入し、それによって高品質のケアを提供する医療機関が承認のスタンプを受け取ることができ、患者はそこで治療を受けても安全であることを知ることができます。 最も重要なことは、医師が同僚の医師の一部が正しいことをしていないことを認識し始めることができるということです。 外れ値には PAD 治療を実践する少数の医師が含まれますが、悪影響は甚大です。
不適切な行為を非難しなければ、少数の人の行動が医師全員に疑問を投げかけることになるでしょう。 今こそ、頭を悩ませるのをやめ、本来の医療の実践に戻る時が来ています。 医療はビジネスではなく、「召命」ですと述べています。
出典文献
Who Is to Blame for the Rampant Overtreatment of Peripheral Artery Disease?
— The loudest critics are the biggest offenders
by Caitlin W. Hicks, MD, MS August 13, 2023
2023-08-14 15:53
腸内マイクロバイオームは炎症状態の病理への新たな手がかりとなる [医学一般の話題]
脊椎関節炎 (SpA) は、急性前ブドウ膜炎 (AAU) やクローン病 (CD) などの非筋骨格系炎症性疾患を高度に併発する免疫介在性疾患のグループです。腸内細菌叢（ 腸内マイクロバイオーム）は、共通かつ異なる根本的な病態生理学を解明するための有望な手段となることが示唆されている。
本調査では、ドイツ脊椎関節炎開始コホート（GESPIC）に含まれる患者277名（CD 72名、AAU 103名、SpA 102名）、および炎症性疾患のない腰痛対照者62名の便サンプルに対して16S rRNAシーケンスを実施。
患者は生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の治療歴がないか、登録前 3か月以上受けていなかった。
腸内微生物叢の多様性の変化が3つの異なる炎症状態の患者で発生し、共通の病態を示唆していることが、患者の便サンプルの前向きrRNA配列決定によって示された。
軸性脊椎関節炎（SpA）、急性前ブドウ膜炎（AAU）、およびクローン病の患者は腰痛があり、炎症性疾患のない対照群の患者と比較してラクノスピラ科分類群の濃度が低く、共通の免疫介在性疾患シグナルが特定された。
最も顕著なのはフシカテニバクターであり、これはNSAID単剤療法を受けている対照に最も多く存在し、血清CRPの上昇を部分的に媒介することが示唆された。この分析により、マイクロバイオームの多様性における疾患特有の違いも明らかになった。
SpA 患者はコリンセラ菌の濃縮を示したが、HLA-B27+ 患者はフェカリバクテリウムの濃縮を示した。 CD 患者はルミノコッカス分類群の存在量が高く、以前の csDMARD 療法はアッカーマンシアの増加と関連していた。
AAUとクローン病の患者のかなりの割合が SpA を併発しており、これは共通の炎症性病理の概念を裏付けるものであると、ベルリンのマックス デルブリュック分子医学センターの Sofia K. Forslund 博士と共著者らは報告している。
総合すると、最終的にマイクロバイオームの診断および治療の可能性を活用するために、疫学的に関連する病態における特定の細菌の免疫調節特性について、分子レベルでさらに解明するべきと著者らは述べている。
出典文献
Spondyloarthritis, acute anterior uveitis, and Crohn's disease have both shared and distinct gut microbiota,
Morgan Essex , Valeria Rios Rodriguez , Judith Rademacher, Fabian Proft, et al.
Arthritis Rheumatol 2023; DOI: 10.1002/art.42658.
引用文献
Microbiome Study Provides New Clues to Common Pathology of Inflammatory Conditions
— Microbiota similarities, differences in patients with spondyloarthritis, Crohn's disease, uveitis
by Charles Bankhead, Senior Editor, MedPage Today August 8, 2023
本調査では、ドイツ脊椎関節炎開始コホート（GESPIC）に含まれる患者277名（CD 72名、AAU 103名、SpA 102名）、および炎症性疾患のない腰痛対照者62名の便サンプルに対して16S rRNAシーケンスを実施。
患者は生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の治療歴がないか、登録前 3か月以上受けていなかった。
腸内微生物叢の多様性の変化が3つの異なる炎症状態の患者で発生し、共通の病態を示唆していることが、患者の便サンプルの前向きrRNA配列決定によって示された。
軸性脊椎関節炎（SpA）、急性前ブドウ膜炎（AAU）、およびクローン病の患者は腰痛があり、炎症性疾患のない対照群の患者と比較してラクノスピラ科分類群の濃度が低く、共通の免疫介在性疾患シグナルが特定された。
最も顕著なのはフシカテニバクターであり、これはNSAID単剤療法を受けている対照に最も多く存在し、血清CRPの上昇を部分的に媒介することが示唆された。この分析により、マイクロバイオームの多様性における疾患特有の違いも明らかになった。
SpA 患者はコリンセラ菌の濃縮を示したが、HLA-B27+ 患者はフェカリバクテリウムの濃縮を示した。 CD 患者はルミノコッカス分類群の存在量が高く、以前の csDMARD 療法はアッカーマンシアの増加と関連していた。
AAUとクローン病の患者のかなりの割合が SpA を併発しており、これは共通の炎症性病理の概念を裏付けるものであると、ベルリンのマックス デルブリュック分子医学センターの Sofia K. Forslund 博士と共著者らは報告している。
総合すると、最終的にマイクロバイオームの診断および治療の可能性を活用するために、疫学的に関連する病態における特定の細菌の免疫調節特性について、分子レベルでさらに解明するべきと著者らは述べている。
出典文献
Spondyloarthritis, acute anterior uveitis, and Crohn's disease have both shared and distinct gut microbiota,
Morgan Essex , Valeria Rios Rodriguez , Judith Rademacher, Fabian Proft, et al.
Arthritis Rheumatol 2023; DOI: 10.1002/art.42658.
引用文献
Microbiome Study Provides New Clues to Common Pathology of Inflammatory Conditions
— Microbiota similarities, differences in patients with spondyloarthritis, Crohn's disease, uveitis
by Charles Bankhead, Senior Editor, MedPage Today August 8, 2023
2023-08-12 21:15
直接作用型抗ウイルス薬によるC 型肝炎治療に成功した患者のその後の死亡率は高い [医学一般の話題]
インターフェロンフリーの直接作用型抗ウイルス薬レジメンは、C型肝炎ウイルス (HCV)感染の臨床管理と疫学を変革しました。このウイルス薬は短期間で忍容性があり、2014年にこれらの新しい治療法が利用可能になって以来HCV の治療に成功した人の数は劇的に増加しました。
この増加は、肝硬変患者で最も顕著であり、例えば、スコットランドでは、HCV治療を受けて成功した肝硬変患者の数は、2014 年から 2019 年の間に 6 倍に増加しました (約 300 人から 1,800 人に)。この上昇軌道は、今後も続くでしょう。
但し、HCV の治療が成功した人の全体的な予後を理解することが重要です。 ほとんどの観察研究は、HCV 治癒の相対的な利点を定量化することに焦点を当てています。 これらの研究には、未治療の慢性 HCV 感染症患者や治療が失敗した患者と比較して死亡リスクが低いことが含まれます。
しかし、HCVの治療に成功した人の予後について、信頼できる全体像を形成するには広範囲の肝疾患重症度を持つ患者を包含するコホートが必要です。したがって、この研究では、インターフェロンフリーの抗ウイルス薬（2014 年以降）によて、HCV の治療に成功した人々で構成される 3つの集団ベースのコホートからデータを取得して分析。その方法として、死亡率を定量化してその死亡率が一般集団の死亡率とどのように比較されるかを評価。
研究デザインは、集団ベースのコホート研究。ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドを設定（イングランドのコホートは肝硬変患者のみで構成）。
参加者は、インターフェロンフリー抗ウイルス薬の時代（2014～19年）にC型肝炎の治療に成功した21,790人を、肝硬変のない人（前肝硬変）、代償性肝硬変のある人、末期肝疾患のある人の3つの肝疾患重症度グループに分類。 追跡調査は抗ウイルス治療完了の12週間後に開始され、死亡日または2019年12月31日に終了。
主な評価は、年齢性別の標準化死亡率、および年齢、性別、年を調整し死亡数を一般人口と比較した標準化死亡率。 ポアソン回帰を使用して、すべての原因による死亡率に関連する要因を特定。
1,572 人 (7%) の参加者が追跡調査中に死亡。 主な死因は薬物関連（n=383、24%）、肝不全（n=286、18%）、肝がん（n=250、16%）。 粗全死因死亡率（1000人年当たりの死亡数）は、ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドのコホートでそれぞれ31.4（95％信頼区間29.3～33.7）、22.7（20.7～25.0）、39.6（35.4～44.3）。
全原因死亡率は、すべての疾患重症度グループおよび環境において一般集団の死亡率よりもかなり高かった。 例えば、ブリティッシュコロンビア州では肝硬変のない人の全死因死亡率が3倍高く（標準化死亡率2.96、95％信頼区間2.71～3.23、P<0.001）、イギリスでは、末期肝疾患患者で10倍以上高かった。回帰分析では、高齢、最近の薬物乱用、アルコール乱用、併存疾患が死亡率の上昇と関連していた。
調査結果では、HCVの治療に成功した人々は薬剤および肝臓関連の死亡率が高く、治療成功時に肝硬変がなかった患者であっても、全体としての死亡率が一般集団よりもかなり高いことを示しています。標準化された死亡率は、地域ベースを調整した場合でも高いままであり、観察された高い死亡率は、一般的な健康上の不平等では説明できません。より高い死亡率を予測する要因として、アルコールや薬物乱用による最近の入院、および併存疾患の負担の増加が含まれる。高齢になると死亡率が高くなりますが、標準化された死亡率は若い患者で最大でした。
インターフェロンフリーの直接作用型抗ウイルス薬によるC型肝炎の治療に成功した人の死亡率は、一般集団と比較して高くなっています。 薬物および肝臓関連の死因が超過死亡の主な要因でした。 これらの発見は、C型肝炎の治療が成功した後の継続的なサポートとフォローアップの必要性を強調しています。
但し、研究の限界として著者らが記していることを簡単に列挙しますと、アルコールや薬物の誤用、喫煙などのより詳細な臨床変数に対して標準化された死亡率を調整できなかったこと。地域ベースの追加調整を組み込んだ感度分析が実行できたのはスコットランド人コホートの人々のみでした。 さらに、インターフェロンフリー治療が最初に利用可能になったとき、患者数の多さと初期費用の高さにより進行した線維症の患者の治療を優先しました。
もう1つの限界は、HCV治療が成功する前のアルコールと薬物の誤用が入院によって推測されていることです。このアプローチでは、入院には至らないものの、予後に関連する可能性があるより軽度のアルコールまたは薬物乱用は捕捉できません。
また、情報ガバナンス要件に準拠するために、3 つのコホートは別の信頼できる研究環境を通じてアクセスされていたため、個々の患者データのメタ分析も実現できませんでした。したがって、個々の患者データのメタ分析の前提条件である、一元的な場所からデータを分析することはできませんでした。
この研究は、注射による薬物使用によってHCV感染が促進されている高所得国の患者で構成されており、疫学が異なる環境には一般化できない可能性があります。
出典文献
Mortality rates among patients successfully treated for hepatitis C in the era of interferon-free antivirals: population based cohort study.
Victoria Hamill, Stanley Wong, Jennifer Benselin, Mel Krajden, Peter C Hayes, et al.
BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074001 (Published 02 August 2023)
Cite this as: BMJ 2023;382:e074001
この増加は、肝硬変患者で最も顕著であり、例えば、スコットランドでは、HCV治療を受けて成功した肝硬変患者の数は、2014 年から 2019 年の間に 6 倍に増加しました (約 300 人から 1,800 人に)。この上昇軌道は、今後も続くでしょう。
但し、HCV の治療が成功した人の全体的な予後を理解することが重要です。 ほとんどの観察研究は、HCV 治癒の相対的な利点を定量化することに焦点を当てています。 これらの研究には、未治療の慢性 HCV 感染症患者や治療が失敗した患者と比較して死亡リスクが低いことが含まれます。
しかし、HCVの治療に成功した人の予後について、信頼できる全体像を形成するには広範囲の肝疾患重症度を持つ患者を包含するコホートが必要です。したがって、この研究では、インターフェロンフリーの抗ウイルス薬（2014 年以降）によて、HCV の治療に成功した人々で構成される 3つの集団ベースのコホートからデータを取得して分析。その方法として、死亡率を定量化してその死亡率が一般集団の死亡率とどのように比較されるかを評価。
研究デザインは、集団ベースのコホート研究。ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドを設定（イングランドのコホートは肝硬変患者のみで構成）。
参加者は、インターフェロンフリー抗ウイルス薬の時代（2014～19年）にC型肝炎の治療に成功した21,790人を、肝硬変のない人（前肝硬変）、代償性肝硬変のある人、末期肝疾患のある人の3つの肝疾患重症度グループに分類。 追跡調査は抗ウイルス治療完了の12週間後に開始され、死亡日または2019年12月31日に終了。
主な評価は、年齢性別の標準化死亡率、および年齢、性別、年を調整し死亡数を一般人口と比較した標準化死亡率。 ポアソン回帰を使用して、すべての原因による死亡率に関連する要因を特定。
1,572 人 (7%) の参加者が追跡調査中に死亡。 主な死因は薬物関連（n=383、24%）、肝不全（n=286、18%）、肝がん（n=250、16%）。 粗全死因死亡率（1000人年当たりの死亡数）は、ブリティッシュコロンビア州、スコットランド、イングランドのコホートでそれぞれ31.4（95％信頼区間29.3～33.7）、22.7（20.7～25.0）、39.6（35.4～44.3）。
全原因死亡率は、すべての疾患重症度グループおよび環境において一般集団の死亡率よりもかなり高かった。 例えば、ブリティッシュコロンビア州では肝硬変のない人の全死因死亡率が3倍高く（標準化死亡率2.96、95％信頼区間2.71～3.23、P<0.001）、イギリスでは、末期肝疾患患者で10倍以上高かった。回帰分析では、高齢、最近の薬物乱用、アルコール乱用、併存疾患が死亡率の上昇と関連していた。
調査結果では、HCVの治療に成功した人々は薬剤および肝臓関連の死亡率が高く、治療成功時に肝硬変がなかった患者であっても、全体としての死亡率が一般集団よりもかなり高いことを示しています。標準化された死亡率は、地域ベースを調整した場合でも高いままであり、観察された高い死亡率は、一般的な健康上の不平等では説明できません。より高い死亡率を予測する要因として、アルコールや薬物乱用による最近の入院、および併存疾患の負担の増加が含まれる。高齢になると死亡率が高くなりますが、標準化された死亡率は若い患者で最大でした。
インターフェロンフリーの直接作用型抗ウイルス薬によるC型肝炎の治療に成功した人の死亡率は、一般集団と比較して高くなっています。 薬物および肝臓関連の死因が超過死亡の主な要因でした。 これらの発見は、C型肝炎の治療が成功した後の継続的なサポートとフォローアップの必要性を強調しています。
但し、研究の限界として著者らが記していることを簡単に列挙しますと、アルコールや薬物の誤用、喫煙などのより詳細な臨床変数に対して標準化された死亡率を調整できなかったこと。地域ベースの追加調整を組み込んだ感度分析が実行できたのはスコットランド人コホートの人々のみでした。 さらに、インターフェロンフリー治療が最初に利用可能になったとき、患者数の多さと初期費用の高さにより進行した線維症の患者の治療を優先しました。
もう1つの限界は、HCV治療が成功する前のアルコールと薬物の誤用が入院によって推測されていることです。このアプローチでは、入院には至らないものの、予後に関連する可能性があるより軽度のアルコールまたは薬物乱用は捕捉できません。
また、情報ガバナンス要件に準拠するために、3 つのコホートは別の信頼できる研究環境を通じてアクセスされていたため、個々の患者データのメタ分析も実現できませんでした。したがって、個々の患者データのメタ分析の前提条件である、一元的な場所からデータを分析することはできませんでした。
この研究は、注射による薬物使用によってHCV感染が促進されている高所得国の患者で構成されており、疫学が異なる環境には一般化できない可能性があります。
出典文献
Mortality rates among patients successfully treated for hepatitis C in the era of interferon-free antivirals: population based cohort study.
Victoria Hamill, Stanley Wong, Jennifer Benselin, Mel Krajden, Peter C Hayes, et al.
BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074001 (Published 02 August 2023)
Cite this as: BMJ 2023;382:e074001
2023-08-10 17:28
胸腺摘出術を受けた患者は全死因死亡率と癌リスクおよび自己免疫疾患のリスクが高い [医学一般の話題]
人間の成人における胸腺の機能は不明であり、この小さな臓器が無関係なものとして様々な外科手術において切除が行われています。 しかし、この研究によってその認識が大きな間違いであることが示されました。
本研究では、成人の胸腺は免疫能力と全体的な健康を維持するために必要であるという仮説を基に調査。
胸腺切除を受けずに同様の心臓胸部手術を受けた人口統計学的に一致する対照と、胸腺切除を受けた成人患者の死亡、癌、および自己免疫疾患のリスクを比較。また、T細胞産生と血漿サイトカインレベルも患者のサブグループで比較した。
この研究では、マス・ジェネラル・ブリガム・リサーチ患者データ登録を使用して、1993年1月から2020年3月までにマサチューセッツ総合病院で胸腺摘出術を受けた成人1,420人全員を特定した。手術後90日以内に死亡した患者、または手術後5年以内に非腹腔鏡下心臓手術を受けた患者は除外された。
2000年1月から12月までに同センターで非腹腔鏡心臓手術を受け、胸腺摘出術の既往のない成人6,021人全員を性別、人種、術前状態（感染症、がん、自己免疫疾患）、年齢（5歳以内）でマッチングした。死亡率や心臓手術の繰り返しを除外し、対照群は術前に心不全が存在する可能性はなかった。
手術後5年時点で、全死因死亡率は胸腺摘出群の方が対照群より約2倍高かった（8.1％対2.8％、相対リスク2.9、95％信頼区間[CI]1.7～4.8）。
癌のリスク (7.4% vs. 3.7%; 相対リスク、2.0; 95% CI、1.3 ～ 3.2)。 自己免疫疾患のリスクは、一次コホート全体では両群間で実質的な差はなかったが（相対リスク、1.1、95％CI、0.8～1.4）、術前感染症、癌、または自己免疫疾患の罹患者を除外すると差が見出された（12.3% vs. 7.9%; 相対リスク、1.5; 95% CI、1.02 ～ 2.2）。
全死因死亡率は 8.1% vs 2.8% (相対リスク [RR] 2.9、95% CI 1.7-4.8)で、約3倍。
5年以上の追跡調査（対応する対照の有無にかかわらず）を行った全患者を対象とした分析では、胸腺摘出群の全死因死亡率が米国一般人口よりも高かく（9.0％対5.2％）、癌による死亡率（2.3％対1.5％）も高かった。
T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された患者のサブグループ（胸腺摘出群22名、対照群19名、平均追跡調査、術後14.2年）において、胸腺摘出を受けた患者は新たなT細胞産生が減少した。 対照と比較した CD4+ および CD8+ リンパ球 (平均 CD4+ シグナル結合 T 細胞受容体切除円 [sjTREC] 数、DNA 1 マイクログラムあたり 1451 対 526 [P=0.009]; CD8+ sjTREC 数の平均、DNA 1 マイクログラムあたり 1466 対 447 [ P<0.001])、血液中の炎症誘発性サイトカインレベルが高くなった。
この研究には、メカニズムの解明のためにいくつかの血液検査も行われている。術後平均14.2年の追跡調査を受けた22人の胸腺摘出群患者と19人の対照群患者のサブセットで、T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された。
胸腺摘出群と対照群では15の異なるサイトカインのレベルが大きく変化したが、そのうちインターロイキン23、インターロイキン33、トロンボポエチン、胸腺間質リンホポエチンは対照レベルの10倍以上高かく、新たに形成される T 細胞の産生が減少していた。
メリーランド州ベセスダにある国立がん研究所小児腫瘍部門のナオミ・テイラー医学博士は、この研究を「心胸部疾患を受けている患者のケアに重要な影響を与える画期的な研究である」と評価し、避けられるのであれば胸腺全摘に強く反対している。
これまでの研究では、成人の胸腺が病理学的条件下でも生理学的条件下でもTリンパ球を産生し続けることが示されており、今回の研究はその機能の重要な役割を裏付けていると同氏は指摘した。
胸腺摘出術を受けた患者の免疫環境は、免疫調節異常や炎症を引き起こすことが知られているサイトカイン環境に偏っており、この微小環境に寄与するメカニズムは明らかではないが、胸腺がこの器官への成熟T細胞の生理学的再循環を通じてT細胞機能を調節しているのではないかと推測している。
出典文献
Health Consequences of Thymus Removal in Adults
List of authors.
Kameron A. Kooshesh, Brody H. Foy, David B. Sykes, et al.
N Engl J Med 2023; 389:406-417 DOI: 10.1056/NEJMoa2302892
引用文献
Routinely Removed Organ Linked to Increased Mortality, Cancer Risk
— Cardiothoracic surgery often cuts out this little organ as irrelevant. Big mistake, study says
by Crystal Phend, Contributing Editor, MedPage Today August 2, 2023
本研究では、成人の胸腺は免疫能力と全体的な健康を維持するために必要であるという仮説を基に調査。
胸腺切除を受けずに同様の心臓胸部手術を受けた人口統計学的に一致する対照と、胸腺切除を受けた成人患者の死亡、癌、および自己免疫疾患のリスクを比較。また、T細胞産生と血漿サイトカインレベルも患者のサブグループで比較した。
この研究では、マス・ジェネラル・ブリガム・リサーチ患者データ登録を使用して、1993年1月から2020年3月までにマサチューセッツ総合病院で胸腺摘出術を受けた成人1,420人全員を特定した。手術後90日以内に死亡した患者、または手術後5年以内に非腹腔鏡下心臓手術を受けた患者は除外された。
2000年1月から12月までに同センターで非腹腔鏡心臓手術を受け、胸腺摘出術の既往のない成人6,021人全員を性別、人種、術前状態（感染症、がん、自己免疫疾患）、年齢（5歳以内）でマッチングした。死亡率や心臓手術の繰り返しを除外し、対照群は術前に心不全が存在する可能性はなかった。
手術後5年時点で、全死因死亡率は胸腺摘出群の方が対照群より約2倍高かった（8.1％対2.8％、相対リスク2.9、95％信頼区間[CI]1.7～4.8）。
癌のリスク (7.4% vs. 3.7%; 相対リスク、2.0; 95% CI、1.3 ～ 3.2)。 自己免疫疾患のリスクは、一次コホート全体では両群間で実質的な差はなかったが（相対リスク、1.1、95％CI、0.8～1.4）、術前感染症、癌、または自己免疫疾患の罹患者を除外すると差が見出された（12.3% vs. 7.9%; 相対リスク、1.5; 95% CI、1.02 ～ 2.2）。
全死因死亡率は 8.1% vs 2.8% (相対リスク [RR] 2.9、95% CI 1.7-4.8)で、約3倍。
5年以上の追跡調査（対応する対照の有無にかかわらず）を行った全患者を対象とした分析では、胸腺摘出群の全死因死亡率が米国一般人口よりも高かく（9.0％対5.2％）、癌による死亡率（2.3％対1.5％）も高かった。
T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された患者のサブグループ（胸腺摘出群22名、対照群19名、平均追跡調査、術後14.2年）において、胸腺摘出を受けた患者は新たなT細胞産生が減少した。 対照と比較した CD4+ および CD8+ リンパ球 (平均 CD4+ シグナル結合 T 細胞受容体切除円 [sjTREC] 数、DNA 1 マイクログラムあたり 1451 対 526 [P=0.009]; CD8+ sjTREC 数の平均、DNA 1 マイクログラムあたり 1466 対 447 [ P<0.001])、血液中の炎症誘発性サイトカインレベルが高くなった。
この研究には、メカニズムの解明のためにいくつかの血液検査も行われている。術後平均14.2年の追跡調査を受けた22人の胸腺摘出群患者と19人の対照群患者のサブセットで、T細胞産生と血漿サイトカインレベルが測定された。
胸腺摘出群と対照群では15の異なるサイトカインのレベルが大きく変化したが、そのうちインターロイキン23、インターロイキン33、トロンボポエチン、胸腺間質リンホポエチンは対照レベルの10倍以上高かく、新たに形成される T 細胞の産生が減少していた。
メリーランド州ベセスダにある国立がん研究所小児腫瘍部門のナオミ・テイラー医学博士は、この研究を「心胸部疾患を受けている患者のケアに重要な影響を与える画期的な研究である」と評価し、避けられるのであれば胸腺全摘に強く反対している。
これまでの研究では、成人の胸腺が病理学的条件下でも生理学的条件下でもTリンパ球を産生し続けることが示されており、今回の研究はその機能の重要な役割を裏付けていると同氏は指摘した。
胸腺摘出術を受けた患者の免疫環境は、免疫調節異常や炎症を引き起こすことが知られているサイトカイン環境に偏っており、この微小環境に寄与するメカニズムは明らかではないが、胸腺がこの器官への成熟T細胞の生理学的再循環を通じてT細胞機能を調節しているのではないかと推測している。
出典文献
Health Consequences of Thymus Removal in Adults
List of authors.
Kameron A. Kooshesh, Brody H. Foy, David B. Sykes, et al.
N Engl J Med 2023; 389:406-417 DOI: 10.1056/NEJMoa2302892
引用文献
Routinely Removed Organ Linked to Increased Mortality, Cancer Risk
— Cardiothoracic surgery often cuts out this little organ as irrelevant. Big mistake, study says
by Crystal Phend, Contributing Editor, MedPage Today August 2, 2023
2023-08-03 15:58
IBDに対するTNF阻害薬は免疫介在性疾患のリスク増加と関連 [免疫・炎症]
デンマーク（2005～2018年）とフランス（2008～2018年）における、炎症性腸疾患；inflammatory bowel disease (IBD)患者を対象とした2つの全国コホート研究の結果、腫瘍壊死因子阻害剤 (抗 TNF)療法は関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎のリスク増加と関連していた。
抗 TNF療法は、いくつかの免疫介在性炎症性疾患immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs)患者に対する効果的な治療法ですが、抗TNF薬で治療された患者においてIMIDの発生が確認されている。本研究は、IBDに対する抗TNF療法による関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎発症リスクを研究。
デンマークとフランスのコホートは、それぞれ IBD 患者 18,258 名と 88,786 名で構成され、合計 516,055 人年の追跡調査を実施。 抗TNF療法は、デンマーク人コホート（HR 1.66、95％CI 1.34-2.07）とフランス人コホート（HR 1.78、95％CI 1.63-1.94）の両方において、関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎のリスクが増加し、総合HRは1.76（95％CI 1.63-1）。
分析は、性別、IBDのサブタイプと重症度、IBD関連の処置、さまざまな併存疾患や薬剤など、複数の潜在的な交絡因子に合わせて調整された。
さらに、TNF阻害剤単独療法とアザチオプリン単独療法のアクティブ・コンパレータ分析を実施することにより、研究結果の強さを評価した。 TNF 阻害剤の使用は、アザチオプリンの使用と比較した場合、IMID のリスクは約3倍増加した (HR 2.94、95% CI 2.33-3.70)。
この研究は、抗TNF薬とIMIDとの真の因果関係を示しているわけではなく、抗TNF薬の摂取とIMID発症との関連性を示していることに注意が必要。
しかし、他の研究で、TNF阻害剤の抗炎症作用にもかかわらず、パラクリンシグナル伝達の変化を通じて免疫系の調節不全を引き起こす可能性があることが示唆されている。さらに、以前の研究で、IBD患者における抗TNF曝露と中枢神経系の脱髄疾患との関連性が報告されており、TNF阻害剤が感受性のある個人の免疫系の制御を変化させる可能性があることも示唆されている。
本研究による知見は予想外であり、通常は抗TNF療法の適応となる疾患におけるIMID発症の背後にあるメカニズムをさらに研究する必要がある。本研究の結果が正しければ、抗TNF薬の逆説的な効果は臨床的に重大な影響を与える可能性がある。
出典文献
Tumour necrosis factor inhibitors in inflammatory bowel disease and risk of immune mediated inflammatory diseases.
Daniel Ward, Nynne Nyboe Andersen, Sanne Gortz, et al.
Clinical Gastroenterology and Hepatology,
Published:July 10, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2023.06.025
引用文献
TNF Blockers for IBD Tied to Risk for Immune-Mediated Diseases
— "Paradoxical" finding puzzles researchers
by Jeff Minerd, Contributing Writer, MedPage Today July 22, 2023
抗 TNF療法は、いくつかの免疫介在性炎症性疾患immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs)患者に対する効果的な治療法ですが、抗TNF薬で治療された患者においてIMIDの発生が確認されている。本研究は、IBDに対する抗TNF療法による関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎発症リスクを研究。
デンマークとフランスのコホートは、それぞれ IBD 患者 18,258 名と 88,786 名で構成され、合計 516,055 人年の追跡調査を実施。 抗TNF療法は、デンマーク人コホート（HR 1.66、95％CI 1.34-2.07）とフランス人コホート（HR 1.78、95％CI 1.63-1.94）の両方において、関節リウマチ、乾癬、化膿性汗腺炎のリスクが増加し、総合HRは1.76（95％CI 1.63-1）。
分析は、性別、IBDのサブタイプと重症度、IBD関連の処置、さまざまな併存疾患や薬剤など、複数の潜在的な交絡因子に合わせて調整された。
さらに、TNF阻害剤単独療法とアザチオプリン単独療法のアクティブ・コンパレータ分析を実施することにより、研究結果の強さを評価した。 TNF 阻害剤の使用は、アザチオプリンの使用と比較した場合、IMID のリスクは約3倍増加した (HR 2.94、95% CI 2.33-3.70)。
この研究は、抗TNF薬とIMIDとの真の因果関係を示しているわけではなく、抗TNF薬の摂取とIMID発症との関連性を示していることに注意が必要。
しかし、他の研究で、TNF阻害剤の抗炎症作用にもかかわらず、パラクリンシグナル伝達の変化を通じて免疫系の調節不全を引き起こす可能性があることが示唆されている。さらに、以前の研究で、IBD患者における抗TNF曝露と中枢神経系の脱髄疾患との関連性が報告されており、TNF阻害剤が感受性のある個人の免疫系の制御を変化させる可能性があることも示唆されている。
本研究による知見は予想外であり、通常は抗TNF療法の適応となる疾患におけるIMID発症の背後にあるメカニズムをさらに研究する必要がある。本研究の結果が正しければ、抗TNF薬の逆説的な効果は臨床的に重大な影響を与える可能性がある。
出典文献
Tumour necrosis factor inhibitors in inflammatory bowel disease and risk of immune mediated inflammatory diseases.
Daniel Ward, Nynne Nyboe Andersen, Sanne Gortz, et al.
Clinical Gastroenterology and Hepatology,
Published:July 10, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2023.06.025
引用文献
TNF Blockers for IBD Tied to Risk for Immune-Mediated Diseases
— "Paradoxical" finding puzzles researchers
by Jeff Minerd, Contributing Writer, MedPage Today July 22, 2023
2023-07-23 20:40
VD の補給が心血管イベントの発生率を減らす可能性があると言いますが [医学・医療への疑問]
高齢者に対し、毎月バイタミンD(VD)サプリメントを摂取させて主要な心血管イベントの発生率の変化を調査した研究の結果、VD の補給は発生率を減らす可能性があると記されている。しかし、、。
研究デザインは、ランダム化二重盲検プラシーボ対照試験 (D-Health 試験)。
参加者は、登録時の年齢が 60 ～ 84 歳の21, 315 人。 除外基準は、自己申告による高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、腎臓結石、骨軟化症、サルコイドーシス、1日あたり500 IUを超えるVDサプリメントの摂取、および言語または認知障害のために同意が得られない者。
介入 60, 000 IU/月のVD3 (n = 10, 662) またはプラシ－ボ(n = 10, 653) を最長 5 年間経口摂取。 16, 882 人の参加者が介入期間を完了（プラシ－ボ 8,270 (77.6%)。VD 8,552 (80.2%)。
メインアウトカムは、心筋梗塞、脳卒中、冠状動脈血行再建術などの主要な心血管イベントの発生。
最終的に21, 302 人が分析に含まれ、介入期間の中央値は5年。 1,336 人の参加者が重大な心血管イベントを経験)。
主要な心血管イベントの発生率は、プラシ－ボ 699 人 (6.6%)、VD 637 人 (6.0%)de,プラシーボ群よりもVD群の方が低かった (hazard ratio 0.91, 95% confidence interval 0.81 to 1.01).特に,ベースラインで心血管薬を服用していた患者の間で顕著だった(0.84, 0.74 to 0.97; P for interaction=0.12).。但し、P 値により有意性はみとめられなかった。
全体として、5年時点での標準化された原因別累積発生率の差は、参加者1000人あたり-5.8イベント(95% confidence interval −12.2 to 0.5 per 1000 participants)であり、その結果、重大な心血管イベントを1件回避するために治療が必要な件数は172件(number needed to treat)となった。
心筋梗塞の発生率(hazard ratio 0.81, 95% confidence interval 0.67 to 0.98)と、冠動脈血行再建術(0.89, 0.78 to 1.01)（0.89、0.78～1.01）はVD群の方が低かったが、脳卒中の発生率（0.99、0.80）には差がなかった (0.99, 0.80 to 1.23)。
結論では、｛絶対リスクの差は小さいが、VD の補給は主要な心血管イベントの発生率を減らす可能性があり、心血管疾患の予防または治療のために薬を服用している人々におけるVD補給の役割についてさらなる評価を促す可能性がある。」と記されている。
しかし、その差は僅かであり、臨床的に意味を持つとは考えにくい。さらに、NTTが172とは、１件のイベントを回避するために必要な治療件数は172件であり、１人を救うために171人への治療が無駄となる。NTTは一桁が望ましい。
医師達は余程VDが好きらしく、様々な疾患に対して何の根拠もなくVDを投与する似たような研究が後を絶たない。
出典文献
Vitamin D supplementation and major cardiovascular events: D-Health randomised controlled trial
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-075230 (Published 28 June 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e075230
研究デザインは、ランダム化二重盲検プラシーボ対照試験 (D-Health 試験)。
参加者は、登録時の年齢が 60 ～ 84 歳の21, 315 人。 除外基準は、自己申告による高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、腎臓結石、骨軟化症、サルコイドーシス、1日あたり500 IUを超えるVDサプリメントの摂取、および言語または認知障害のために同意が得られない者。
介入 60, 000 IU/月のVD3 (n = 10, 662) またはプラシ－ボ(n = 10, 653) を最長 5 年間経口摂取。 16, 882 人の参加者が介入期間を完了（プラシ－ボ 8,270 (77.6%)。VD 8,552 (80.2%)。
メインアウトカムは、心筋梗塞、脳卒中、冠状動脈血行再建術などの主要な心血管イベントの発生。
最終的に21, 302 人が分析に含まれ、介入期間の中央値は5年。 1,336 人の参加者が重大な心血管イベントを経験)。
主要な心血管イベントの発生率は、プラシ－ボ 699 人 (6.6%)、VD 637 人 (6.0%)de,プラシーボ群よりもVD群の方が低かった (hazard ratio 0.91, 95% confidence interval 0.81 to 1.01).特に,ベースラインで心血管薬を服用していた患者の間で顕著だった(0.84, 0.74 to 0.97; P for interaction=0.12).。但し、P 値により有意性はみとめられなかった。
全体として、5年時点での標準化された原因別累積発生率の差は、参加者1000人あたり-5.8イベント(95% confidence interval −12.2 to 0.5 per 1000 participants)であり、その結果、重大な心血管イベントを1件回避するために治療が必要な件数は172件(number needed to treat)となった。
心筋梗塞の発生率(hazard ratio 0.81, 95% confidence interval 0.67 to 0.98)と、冠動脈血行再建術(0.89, 0.78 to 1.01)（0.89、0.78～1.01）はVD群の方が低かったが、脳卒中の発生率（0.99、0.80）には差がなかった (0.99, 0.80 to 1.23)。
結論では、｛絶対リスクの差は小さいが、VD の補給は主要な心血管イベントの発生率を減らす可能性があり、心血管疾患の予防または治療のために薬を服用している人々におけるVD補給の役割についてさらなる評価を促す可能性がある。」と記されている。
しかし、その差は僅かであり、臨床的に意味を持つとは考えにくい。さらに、NTTが172とは、１件のイベントを回避するために必要な治療件数は172件であり、１人を救うために171人への治療が無駄となる。NTTは一桁が望ましい。
医師達は余程VDが好きらしく、様々な疾患に対して何の根拠もなくVDを投与する似たような研究が後を絶たない。
出典文献
Vitamin D supplementation and major cardiovascular events: D-Health randomised controlled trial
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-075230 (Published 28 June 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e075230
2023-07-06 15:05
長いテロメアが有利とは限らない [医学一般の話題]
長いテロメアに関連する遺伝子のPOT1にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人は、一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因を有し、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌、上皮組織、間葉組織、神経組織を含む様々な良性および悪性新生物に罹患していた。これらの表現型は、細胞寿命の延長とテロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。
テロメアの短縮は細胞の老化メカニズムの要因として考えられており、テロメア短縮症候群は加齢に関連した疾患を引き起こす。 しかし、長いテロメアが有利であるかはよく解っていない。
本研究では、テロメア関連遺伝子 POT1 にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人と、非保有者の血縁者における老化と癌の臨床的および分子的特徴を調べた。
コホートは、17人のPOT1変異保有者と21人の非保有者親族、その後変異保有者6人。
が追加された。
POT1 変異保有者の大多数 (13 人中 9 人) は長いテロメア (99 パーセンタイル以上) を有していた。 POT1 変異保有者は、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌に加え、上皮組織、間葉組織、神経組織を含むさまざまな良性および悪性新生物に罹患していた。
POT1 変異保有者 18 人中 5 人 (28%) は T 細胞クローン性を有し、12 人中 8 人 (67%)は潜在的なクローン性造血を有していた。クローン造血の素因には常染色体優性の遺伝パターンがあり、また年齢とともに浸透度も増加した。体細胞DNMT3AおよびJAK2ホットスポット変異が一般的であり、これら、およびその他の体細胞ドライバー変異は恐らく人生の最初の数十年間に生じ、それらの系統は二次的により高い変異負荷を蓄積した。
さらに、続く世代では、遺伝的予期（つまり、病気の発症がますます早期になる）が示された。典型的な加齢に伴うテロメア短縮を示した非キャリアの親族とは対照的に、POT1 変異キャリアは 2 年間テロメア長を維持した。
結論として、長いテロメアに関連する POT1変異は一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因となり、これらの表現型のリスクは、細胞の寿命の延長と、テロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。
出典文献
Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome
List of authors.
Emily A. DeBoy, Michael G. Tassia, Kristen E. Schratz, et al.
N Engl J Med 2023; 388:2422-2433 DOI: 10.1056/NEJMoa2300503
テロメアの短縮は細胞の老化メカニズムの要因として考えられており、テロメア短縮症候群は加齢に関連した疾患を引き起こす。 しかし、長いテロメアが有利であるかはよく解っていない。
本研究では、テロメア関連遺伝子 POT1 にヘテロ接合性機能喪失型変異を保有する人と、非保有者の血縁者における老化と癌の臨床的および分子的特徴を調べた。
コホートは、17人のPOT1変異保有者と21人の非保有者親族、その後変異保有者6人。
が追加された。
POT1 変異保有者の大多数 (13 人中 9 人) は長いテロメア (99 パーセンタイル以上) を有していた。 POT1 変異保有者は、B 細胞リンパ腫や T 細胞リンパ腫、骨髄癌に加え、上皮組織、間葉組織、神経組織を含むさまざまな良性および悪性新生物に罹患していた。
POT1 変異保有者 18 人中 5 人 (28%) は T 細胞クローン性を有し、12 人中 8 人 (67%)は潜在的なクローン性造血を有していた。クローン造血の素因には常染色体優性の遺伝パターンがあり、また年齢とともに浸透度も増加した。体細胞DNMT3AおよびJAK2ホットスポット変異が一般的であり、これら、およびその他の体細胞ドライバー変異は恐らく人生の最初の数十年間に生じ、それらの系統は二次的により高い変異負荷を蓄積した。
さらに、続く世代では、遺伝的予期（つまり、病気の発症がますます早期になる）が示された。典型的な加齢に伴うテロメア短縮を示した非キャリアの親族とは対照的に、POT1 変異キャリアは 2 年間テロメア長を維持した。
結論として、長いテロメアに関連する POT1変異は一連の良性および悪性固形新生物に関連する家族性クローン性造血症候群の素因となり、これらの表現型のリスクは、細胞の寿命の延長と、テロメアを長期にわたって維持する能力によって媒介されていた。
出典文献
Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome
List of authors.
Emily A. DeBoy, Michael G. Tassia, Kristen E. Schratz, et al.
N Engl J Med 2023; 388:2422-2433 DOI: 10.1056/NEJMoa2300503
2023-07-05 20:54
更年期ホルモン療法は認知症発症に関連する [医学一般の話題]
更年期ホルモン療法は、55 歳以下で治療を受けた女性であっても、全原因認知症およびアルツハイマー病発症と正の相関があった。
参加者は、2000年から2018年の間に、認知症の既往歴や更年期ホルモン療法の使用に対する禁忌を持たない50～60歳のデンマーク人女性全員から、2000年から2018年の間に認知症の発症症例5589例と年齢が一致する対照者55 890名が特定された。
研究デザインは“nested case-control study”。メインアウトカムは、初めての診断または認知症特有の薬剤の初回使用によって定義される、すべての原因の認知症に対する 95% 信頼区間で調整されたハザード比。
エストロジェン・プロジェストジェン療法群は非治療群と比べ、全原因認知症の割合が24％高かった(hazard ratio 1.24 (95% confidence interval 1.17 to 1.33)。使用期間が長くなるとハザード比はより高くなり、使用期間1 年以下で1.21 (1.09 ～ 1.35)、12 年を超える場合は 1.74 (1.45 ～ 2.10)。
無作為化二重盲検プラシーボ対照試験である“Women’s Health Initiative Memory Study”において（2003年）、更年期のホルモン療法は認知症のリスク増加と関連していることが報告された。しかし、この試験には65歳以上の女性のみが含まれていた。
その後の2 つの小規模なランダム化比較試験では、閉経後の女性におけるエストロジェン使用と認知機能低下との間に関連性がないと報告されたが、試験対象集団は高度に選択されていた。エストロジェンは神経保護特性と神経損傷特性の両方を持つことが知られていることや、個々の研究の問題点もあり、更年期ホルモン療法が認知症リスクに及ぼす正確な影響は不明。
世界中で、男性よりも女性の方が認知症に罹患している。生存率の差を調整したとしても、女性の認知症発症率は男性に比べて高く、女性の性別に関連する危険因子の存在が示唆される。
本研究で、全国的なnested case-control 型症例対照研究の結果、エストロジェンとプロジェストジェンによる曝露は、全原因認知症、遅発性認知症、アルツハイマー病の発症率の増加と関連することが示された。治療期間の延長は、認知症発症の危険率の増加と関連し、継続的および周期的な治療も同様に全原因型認知症の発症と関連していた。
一方、プロジェストジェンのみおよび膣エストロジェンによる治療は、認知症の発症と関連しなかった。
これらの所見が、認知症リスクに対する更年期ホルモン療法の実際の効果を表しているのか、あるいはこれらの治療が必要な女性の潜在的な素因を反映しているのかを判断するには、さらなる研究が必要であると記されている。
出典文献
Menopausal hormone therapy and dementia: nationwide, nested case-control study
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-072770 (Published 28 June 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e072770
参加者は、2000年から2018年の間に、認知症の既往歴や更年期ホルモン療法の使用に対する禁忌を持たない50～60歳のデンマーク人女性全員から、2000年から2018年の間に認知症の発症症例5589例と年齢が一致する対照者55 890名が特定された。
研究デザインは“nested case-control study”。メインアウトカムは、初めての診断または認知症特有の薬剤の初回使用によって定義される、すべての原因の認知症に対する 95% 信頼区間で調整されたハザード比。
エストロジェン・プロジェストジェン療法群は非治療群と比べ、全原因認知症の割合が24％高かった(hazard ratio 1.24 (95% confidence interval 1.17 to 1.33)。使用期間が長くなるとハザード比はより高くなり、使用期間1 年以下で1.21 (1.09 ～ 1.35)、12 年を超える場合は 1.74 (1.45 ～ 2.10)。
無作為化二重盲検プラシーボ対照試験である“Women’s Health Initiative Memory Study”において（2003年）、更年期のホルモン療法は認知症のリスク増加と関連していることが報告された。しかし、この試験には65歳以上の女性のみが含まれていた。
その後の2 つの小規模なランダム化比較試験では、閉経後の女性におけるエストロジェン使用と認知機能低下との間に関連性がないと報告されたが、試験対象集団は高度に選択されていた。エストロジェンは神経保護特性と神経損傷特性の両方を持つことが知られていることや、個々の研究の問題点もあり、更年期ホルモン療法が認知症リスクに及ぼす正確な影響は不明。
世界中で、男性よりも女性の方が認知症に罹患している。生存率の差を調整したとしても、女性の認知症発症率は男性に比べて高く、女性の性別に関連する危険因子の存在が示唆される。
本研究で、全国的なnested case-control 型症例対照研究の結果、エストロジェンとプロジェストジェンによる曝露は、全原因認知症、遅発性認知症、アルツハイマー病の発症率の増加と関連することが示された。治療期間の延長は、認知症発症の危険率の増加と関連し、継続的および周期的な治療も同様に全原因型認知症の発症と関連していた。
一方、プロジェストジェンのみおよび膣エストロジェンによる治療は、認知症の発症と関連しなかった。
これらの所見が、認知症リスクに対する更年期ホルモン療法の実際の効果を表しているのか、あるいはこれらの治療が必要な女性の潜在的な素因を反映しているのかを判断するには、さらなる研究が必要であると記されている。
出典文献
Menopausal hormone therapy and dementia: nationwide, nested case-control study
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-072770 (Published 28 June 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e072770
2023-06-30 16:02
間違った腰痛治療を見直そうと警鐘 [PERSPECTIVE]
全米科学アカデミーのワークショップにおいて、何人もの科学者が腰痛を治療するためのアプローチについて即時の行動を求めました。彼らは、臨床医に対してすでに明らかになっている証拠を診療において実装するよう求めました。
腰痛診療が過度に医療化され、非常に問題を悪化させているという事実と、臨床医が現在の証拠と治療の推奨事項に従うためのインセンティブの必要性を訴えています（Christine Goertz, DC, PhD, ノースカロライナ州ダーラムのデューク臨床研究所の筋骨格研究教授、デューク大学整形外科部門の脊椎健康イノベーション実施の副議長。）
一般的に使用される治療アプローチは、利益よりも害をもたらすことがよくあります。処方薬は、特定の状況で一部の患者には短期間の痛みの緩和につながる可能性はありますが、持続性はなく、全体的にはリスクの方が高く効果は認められません。さらに、オピオイドによる死亡や、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は腸管出血発生率に相関し、心筋梗塞の発生率を高くします。
コルチコステロイド注射、オピオイド、およびNSAIDsは、急性疼痛から慢性疼痛に移行する患者の数を増加させている可能性があります。さらに、MRIは転帰を悪化させる可能性があり、手術はほとんどの場合に必要ないことを患者に伝えるべきです。
American College of Physiciansopens in a new tab or window (ACP)は、腰痛の管理に関する非常に収束的な支持的証拠に裏打ちされた包括的なガイドラインを発表しました。その推奨される第一選択治療には、運動、教育、セルフケアオプション、脊椎マニピュレーション、鍼治療、マッサージなどの非薬理学的アプローチが含まれています。特に、臨床医が処方薬を試す前に、腰痛に対する非薬理学的治療を検討するよう求めています。
問題は、臨床医たちが証拠に従っていないことです。既知のベストプラクティスが広く実装されるには複数の障壁があります。医療制度は、特にそのような変化が彼らの利益にならない場合には改善されません。また、プライマリケア医は、医学部で非薬理学的治療について学んでいない可能性があり、痛みの明確な説明の欠如と、患者からの鎮痛剤の要望、さらには、手術を最上級の治療法とする認識に便乗します。
さらに、既存の支払いポリシーと腰痛のベストプラクティスとの間には大きな隔たりがあります。民間および公的保険会社は、処方薬、コルチコステロイド注射、および手術に対しては強力な償還を提供しますが、対照的に、鍼治療、マッサージなどのガイドラインに準拠した治療の適用に対しては大きな制限を設けることがよくあります。
しかし、ポリシーはガイドラインの推奨事項に合わせて変更できます。一部の医療制度や保険会社は正しい方向に進んでいます。デューク大学ヘルスシステムは、脊椎健康プログラムを腰痛の患者に調整したガイドライン一致のケアを提供します。ユナイテッド ヘルスケアは、腰痛のためにカイロプラクターまたは理学療法士を最初に受診したメンバーに対して、自己負担金を請求しません。また、メディケアは最近、鍼治療の補償を提供し始めました。
Christine Goertz, DC, PhD,opens in a new tab or window is a professor in musculoskeletal research at the Duke Clinical Research Institute n Durham, North Carolina, vice chair for Implementation of Spine Health Innovations in the Department of Orthopaedic Surgery at Duke University, and core faculty at the Duke Margolis Center for Health Policy.
引用文献
We're Treating Low Back Pain All Wrong
— Let's reexamine the current approach to treatment
by Christine Goertz, DC, PhD
MEDPAGETODAY, April 14, 2023
腰痛診療が過度に医療化され、非常に問題を悪化させているという事実と、臨床医が現在の証拠と治療の推奨事項に従うためのインセンティブの必要性を訴えています（Christine Goertz, DC, PhD, ノースカロライナ州ダーラムのデューク臨床研究所の筋骨格研究教授、デューク大学整形外科部門の脊椎健康イノベーション実施の副議長。）
一般的に使用される治療アプローチは、利益よりも害をもたらすことがよくあります。処方薬は、特定の状況で一部の患者には短期間の痛みの緩和につながる可能性はありますが、持続性はなく、全体的にはリスクの方が高く効果は認められません。さらに、オピオイドによる死亡や、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は腸管出血発生率に相関し、心筋梗塞の発生率を高くします。
コルチコステロイド注射、オピオイド、およびNSAIDsは、急性疼痛から慢性疼痛に移行する患者の数を増加させている可能性があります。さらに、MRIは転帰を悪化させる可能性があり、手術はほとんどの場合に必要ないことを患者に伝えるべきです。
American College of Physiciansopens in a new tab or window (ACP)は、腰痛の管理に関する非常に収束的な支持的証拠に裏打ちされた包括的なガイドラインを発表しました。その推奨される第一選択治療には、運動、教育、セルフケアオプション、脊椎マニピュレーション、鍼治療、マッサージなどの非薬理学的アプローチが含まれています。特に、臨床医が処方薬を試す前に、腰痛に対する非薬理学的治療を検討するよう求めています。
問題は、臨床医たちが証拠に従っていないことです。既知のベストプラクティスが広く実装されるには複数の障壁があります。医療制度は、特にそのような変化が彼らの利益にならない場合には改善されません。また、プライマリケア医は、医学部で非薬理学的治療について学んでいない可能性があり、痛みの明確な説明の欠如と、患者からの鎮痛剤の要望、さらには、手術を最上級の治療法とする認識に便乗します。
さらに、既存の支払いポリシーと腰痛のベストプラクティスとの間には大きな隔たりがあります。民間および公的保険会社は、処方薬、コルチコステロイド注射、および手術に対しては強力な償還を提供しますが、対照的に、鍼治療、マッサージなどのガイドラインに準拠した治療の適用に対しては大きな制限を設けることがよくあります。
しかし、ポリシーはガイドラインの推奨事項に合わせて変更できます。一部の医療制度や保険会社は正しい方向に進んでいます。デューク大学ヘルスシステムは、脊椎健康プログラムを腰痛の患者に調整したガイドライン一致のケアを提供します。ユナイテッド ヘルスケアは、腰痛のためにカイロプラクターまたは理学療法士を最初に受診したメンバーに対して、自己負担金を請求しません。また、メディケアは最近、鍼治療の補償を提供し始めました。
Christine Goertz, DC, PhD,opens in a new tab or window is a professor in musculoskeletal research at the Duke Clinical Research Institute n Durham, North Carolina, vice chair for Implementation of Spine Health Innovations in the Department of Orthopaedic Surgery at Duke University, and core faculty at the Duke Margolis Center for Health Policy.
引用文献
We're Treating Low Back Pain All Wrong
— Let's reexamine the current approach to treatment
by Christine Goertz, DC, PhD
MEDPAGETODAY, April 14, 2023
2023-05-03 21:14
2型糖尿病における飲料別消費量と死亡率との関係とは [医学・医療への疑問]
アメリカにおける、2型糖尿病患者の前向きコホート研究の結果、加糖飲料 (SSB) と 全脂肪乳の摂取量が多いほど全死因死亡率と心血管疾患 (CVD)の発生率が高く、コーヒー、お茶および普通の水の摂取では低くなりました。
参加者は、ベースライン時およびフォローアップ中に 2 型糖尿病と診断された 15,486 人(看護師の健康調査: 1980-2018; 医療専門家のフォローアップ調査: 1986-2018)。 飲料の消費量は、検証済みの食物摂取頻度アンケートを使用して評価し、2 ～ 4 年毎に更新。主な評価項目は全死因死亡で、副次評価項目はCVD の発生率と死亡率。
平均 18.5 年間の追跡期間中に、3,447 人 (22.3%) CVDをが発生し、7,638 人 (49.3%) が死亡。 多変量調整後、飲料の最低摂取量のカテゴリーと最高摂取量のカテゴリーを比較すると。
全原因死亡率のハザード比は、加糖飲料 (SSB) で 1.20 (95% confidence interval 1.04 to 1.37)、人工甘味料 (ASB) 0.96 (0.86 to 1.07)、フルーツ ジュース 0.98 (0.90 to 1.06)、コーヒー0.74 (0.63 to 0.86)、お茶 0.79 (0.71 to 0.89)、普通の水の場合は0.77 (0.70 to 0.85)、低脂肪乳 0.88 (0.80 to 0.96)、0.96 まで、全脂肪乳の場合は1.20 (0.99 to 1.44) 。
個々の飲料と CVDの発生率および死亡率との間に同様の関連性が観察されました。 特に、SSB の摂取は、心血管疾患の発生リスク(hazard ratio 1.25, 95% confidence interval 1.03 to 1.51) 、および心血管死亡率の増加と関連(1.29, 1.02 to 1.63)。
全脂肪乳と加糖飲料 (SSB)は、全原因および心血管死亡率を約2～3割増加させる。
20021 年度において、世界中で約5億 3,700 万人の成人が糖尿病に罹患しており、2045 年までに 7 億 8,300 万人に増加すると予測されていると記されています。
また、別の報告では、糖尿病予備群としての糖尿病前症（正常なグルコース調節と糖尿病の中間段階）が、アメリカでは成人の3 人に1 人、世界中では約7億2000万人が罹患していると記されています(1)。糖尿病前症は、空腹時血糖値 100 ～ 125 mg/dL、75 g の経口ブドウ糖負荷 2時間後の血糖値 140～199mg/dL、またはHbA1Cが5.7% ～ 6.4 % または 6.0% ～ 6.4%によって定義されます。
さらに、 アメリカでは、糖尿病前症者の約10%が毎年糖尿病に進行しているとのこと。メタアナリシスでは、ベースラインでの糖尿病前症は死亡率の増加と心血管イベント発生率の増加に関連 (6.6 年間の死亡率については 10,000 人年あたり 7.36、心血管疾患については 10,000 人年あたり 8.75 の超過絶対リスク)。
しかし、私には疑問なのです。
以前に投稿した記事、「糖尿病患者は心血管疾患による死亡が大幅に少ない」で述べましたが、糖尿病患者の心血管疾患による死亡率は健康者と比べて大幅に低く、特に、2型糖尿病では顕著に減少することが報告されています(2.)。
抜粋しますと、この報告は、1998から2012年までと2014年までフォローされた、スウェーデン国立糖尿病登録患者を対象にした研究結果によるもの。
心血管イベントの傾向は、cox 回帰と標準化された発生率で推計。コントロールは、一般から無作為に選出し、患者ごとに、年齢、性別、住居地域によってマッチング。
1型の糖尿病患者とコントロールとの比較（sentinel outcomes per 10,000 person-years）
・全原因死亡率： −31.4 /1万人/年(95% confidence interval [CI], −56.1 to −6.7)
・心血管疾患による死亡：−26.0 (95% CI, −42.6 to −9.4)
・冠状動脈性心臓疾患による死亡： −21.7 (95% CI, −37.1 to −6.4)
・心血管疾患のための入院：−45.7 (95% CI, −71.4 to −20.1)
2型糖尿病患者の絶対変化
・全原因死亡率：−69.6 (95% CI, −95.9 to −43.2)
・心血管疾患死亡率： −110.0 (95% CI, −128.9 to −91.1)
・冠状動脈性心臓疾患による死亡：−91.9 (95% CI, −108.9 to −75.0)
・心血管疾患による入院：−203.6 (95% CI, −230.9 to −176.3)
糖尿病患者はコントロールよりも致死的心臓血管の転帰が少なく、特に、2型では約 40%と大きく減少しています。逆に、疾患としては重症である1型糖尿病患者の減少は約26%で、減少率は2型よりも少なかった。
さらにつまらないことを言わせてもらえば、現時点で糖尿病と糖尿病前症を合計すると、世界全体では12億5,700万人（人口は約80億人）と推測されます。仮に、このまま増加して半数以上となった場合でも、少数者が正常だと言えるのでしょうか。
出典文献
Beverage consumption and mortality among adults with type 2 diabetes: prospective cohort study
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-073406 (Published 19 April 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e073406
Le Ma, Yang Hu, Derrick J Alperet, Gang Liu, et al.
1.
Diagnosis and Management of Prediabetes
A Review
Justin B. Echouffo-Tcheugui, Leigh Perreault, Linong Ji, Sam Dagogo-Jack,
JAMA. 2023;329(14):1206-1216. doi:10.1001/jama.2023.4063
2.
Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes
Aidin Rawshani, Araz Rawshani, Stefan Franzén, Björn Eliasson, Ann-Marie Svensson, et al.,
N Engl J Med 2017; 376:1407-1418April 13, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1608664
参加者は、ベースライン時およびフォローアップ中に 2 型糖尿病と診断された 15,486 人(看護師の健康調査: 1980-2018; 医療専門家のフォローアップ調査: 1986-2018)。 飲料の消費量は、検証済みの食物摂取頻度アンケートを使用して評価し、2 ～ 4 年毎に更新。主な評価項目は全死因死亡で、副次評価項目はCVD の発生率と死亡率。
平均 18.5 年間の追跡期間中に、3,447 人 (22.3%) CVDをが発生し、7,638 人 (49.3%) が死亡。 多変量調整後、飲料の最低摂取量のカテゴリーと最高摂取量のカテゴリーを比較すると。
全原因死亡率のハザード比は、加糖飲料 (SSB) で 1.20 (95% confidence interval 1.04 to 1.37)、人工甘味料 (ASB) 0.96 (0.86 to 1.07)、フルーツ ジュース 0.98 (0.90 to 1.06)、コーヒー0.74 (0.63 to 0.86)、お茶 0.79 (0.71 to 0.89)、普通の水の場合は0.77 (0.70 to 0.85)、低脂肪乳 0.88 (0.80 to 0.96)、0.96 まで、全脂肪乳の場合は1.20 (0.99 to 1.44) 。
個々の飲料と CVDの発生率および死亡率との間に同様の関連性が観察されました。 特に、SSB の摂取は、心血管疾患の発生リスク(hazard ratio 1.25, 95% confidence interval 1.03 to 1.51) 、および心血管死亡率の増加と関連(1.29, 1.02 to 1.63)。
全脂肪乳と加糖飲料 (SSB)は、全原因および心血管死亡率を約2～3割増加させる。
20021 年度において、世界中で約5億 3,700 万人の成人が糖尿病に罹患しており、2045 年までに 7 億 8,300 万人に増加すると予測されていると記されています。
また、別の報告では、糖尿病予備群としての糖尿病前症（正常なグルコース調節と糖尿病の中間段階）が、アメリカでは成人の3 人に1 人、世界中では約7億2000万人が罹患していると記されています(1)。糖尿病前症は、空腹時血糖値 100 ～ 125 mg/dL、75 g の経口ブドウ糖負荷 2時間後の血糖値 140～199mg/dL、またはHbA1Cが5.7% ～ 6.4 % または 6.0% ～ 6.4%によって定義されます。
さらに、 アメリカでは、糖尿病前症者の約10%が毎年糖尿病に進行しているとのこと。メタアナリシスでは、ベースラインでの糖尿病前症は死亡率の増加と心血管イベント発生率の増加に関連 (6.6 年間の死亡率については 10,000 人年あたり 7.36、心血管疾患については 10,000 人年あたり 8.75 の超過絶対リスク)。
しかし、私には疑問なのです。
以前に投稿した記事、「糖尿病患者は心血管疾患による死亡が大幅に少ない」で述べましたが、糖尿病患者の心血管疾患による死亡率は健康者と比べて大幅に低く、特に、2型糖尿病では顕著に減少することが報告されています(2.)。
抜粋しますと、この報告は、1998から2012年までと2014年までフォローされた、スウェーデン国立糖尿病登録患者を対象にした研究結果によるもの。
心血管イベントの傾向は、cox 回帰と標準化された発生率で推計。コントロールは、一般から無作為に選出し、患者ごとに、年齢、性別、住居地域によってマッチング。
1型の糖尿病患者とコントロールとの比較（sentinel outcomes per 10,000 person-years）
・全原因死亡率： −31.4 /1万人/年(95% confidence interval [CI], −56.1 to −6.7)
・心血管疾患による死亡：−26.0 (95% CI, −42.6 to −9.4)
・冠状動脈性心臓疾患による死亡： −21.7 (95% CI, −37.1 to −6.4)
・心血管疾患のための入院：−45.7 (95% CI, −71.4 to −20.1)
2型糖尿病患者の絶対変化
・全原因死亡率：−69.6 (95% CI, −95.9 to −43.2)
・心血管疾患死亡率： −110.0 (95% CI, −128.9 to −91.1)
・冠状動脈性心臓疾患による死亡：−91.9 (95% CI, −108.9 to −75.0)
・心血管疾患による入院：−203.6 (95% CI, −230.9 to −176.3)
糖尿病患者はコントロールよりも致死的心臓血管の転帰が少なく、特に、2型では約 40%と大きく減少しています。逆に、疾患としては重症である1型糖尿病患者の減少は約26%で、減少率は2型よりも少なかった。
さらにつまらないことを言わせてもらえば、現時点で糖尿病と糖尿病前症を合計すると、世界全体では12億5,700万人（人口は約80億人）と推測されます。仮に、このまま増加して半数以上となった場合でも、少数者が正常だと言えるのでしょうか。
出典文献
Beverage consumption and mortality among adults with type 2 diabetes: prospective cohort study
BMJ 2023; 381 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-073406 (Published 19 April 2023)
Cite this as: BMJ 2023;381:e073406
Le Ma, Yang Hu, Derrick J Alperet, Gang Liu, et al.
1.
Diagnosis and Management of Prediabetes
A Review
Justin B. Echouffo-Tcheugui, Leigh Perreault, Linong Ji, Sam Dagogo-Jack,
JAMA. 2023;329(14):1206-1216. doi:10.1001/jama.2023.4063
2.
Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes
Aidin Rawshani, Araz Rawshani, Stefan Franzén, Björn Eliasson, Ann-Marie Svensson, et al.,
N Engl J Med 2017; 376:1407-1418April 13, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1608664
2023-04-25 19:49
低強度パルス超音波による脾臓神経刺激が自己免疫性心筋炎を緩和する [免疫・炎症]
非侵襲的な低強度パルス超音波 (LIPUS)を使用した脾臓神経への刺激が、免疫応答を緩和してコリン作動性抗炎症経路を活性化することにより、CD4+ Treg およびマクロファージの割合と機能を調節し、最終的に心臓の炎症性損傷を軽減してリモデリングを改善できたと報告されています。
超音波治療の有効性は音圧と照射時間に大きく依存し、効果的な標的臓器は心臓ではなく脾臓であったことは注目に値します。 この研究は、LIPUSによる治療の可能性に関する新しい洞察を提供します。
コリン作動性抗炎症経路 (CAP)は、脳で発生して脾臓で終了する迷走神経刺激 (VNS) シグナル伝達を誘発する反射弧で、免疫細胞の活性化と炎症性サイトカインの産生を減少させるため、適切な刺激ツールの提供によって心筋炎を含む多くの炎症性疾患に対する有望な治療戦略となります。
CAPは、ニコチンまたはα7-nAChRアゴニスト、および電気刺激によって非薬理学的に刺激することができます。 ニコチンアゴニストは広範にアセチルコリン (ACh) を生成するため、全身投与すると多くの副作用が生じます。
一方、埋め込み型迷走神経電極カフなどの非薬理学的オプションによって刺激を特異的にできます。遠心性迷走神経を介したコリン作動性シグナルは、炎症反射を介して免疫機能と炎症誘発性反応を制御して抗炎症反応を引き起こすため、敗血症、腎虚血、大腸炎、関節炎などに治療効果があります。経口薬による全身調節と比較して、特定の迷走神経セグメントは、全身の迷走神経の活性化によって引き起こされる他の重要な組織や器官の機能不全を回避できます。
しかし、移植された電極による刺激は脾臓に対して正確に刺激することは困難であり、他の臓器に影響して生理学的および生命維持機能に副作用を誘発します。さらに、脾臓に電極を埋め込むことは脾臓神経の解剖学的構造のために侵襲的であり、臨床的および技術的に困難です。
これまでの、迷走神経の物理的刺激部位のほとんどは頸部迷走神経、または腹腔神経節が選択されましたが、呼吸困難、痛み、咳などの副作用があります。 頸部迷走神経の刺激は心臓の求心性神経の興奮を引き起こし、心拍数の長期的な減少と心拍数変動の増加につながります。さらに、電極は外科的に埋め込む必要があるため、出血、感染、永続的な声帯麻痺、昏睡など、多くの術後合併症が発生する可能性があります。
一方、超音波は、マイクロバブルまたは他の超音波応答キャリアを使用した BBB (血液脳関門)の開口部、標的薬物/遺伝子送達において効果的かつ安全であることが証明されています。
治療用低強度パルス超音波 (LIPUS)は神経活動を可逆的に刺激および阻害することが報告されており、関節炎やリポ多糖類 (LPS) 誘発性敗血症など、急性および慢性炎症に対して保護的役割が示唆されています。
LIPUS療法の効果は心臓への直接的な影響ではなく、脾臓に依存するCAPを介した免疫調節によって媒介されます。さらに、超音波刺激はα7nAChRアゴニストであるGTS-21と同様の治療効果を示し、マウスウイルスおよび自己免疫性心筋炎モデルの心臓の炎症を軽減しました。 一方、右頸部迷走神経切除術は CAP を阻害して心筋病変を悪化させ、TNF-α、IL-1β、および IL-6の発現をアップレギュレートし、マウスのウイルス性心筋炎における左心室機能障害を悪化させました。さらに、これらの変化はCAPを活性化することによるニコチンとの共治療によって逆転しました。したがって、超音波刺激は迷走神経刺激のように CAP を介して機能し、生存率を改善し、心機能障害とリモデリングの進行を防ぐことが実証されました。
出典文献
Noninvasive ultrasound stimulation to treat myocarditis through splenic neuro-immune regulation
Tianshu Liu, Yanan Fu, Jiawei Shi, Shukun He, Dandan Chen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 94 (2023)
超音波治療の有効性は音圧と照射時間に大きく依存し、効果的な標的臓器は心臓ではなく脾臓であったことは注目に値します。 この研究は、LIPUSによる治療の可能性に関する新しい洞察を提供します。
コリン作動性抗炎症経路 (CAP)は、脳で発生して脾臓で終了する迷走神経刺激 (VNS) シグナル伝達を誘発する反射弧で、免疫細胞の活性化と炎症性サイトカインの産生を減少させるため、適切な刺激ツールの提供によって心筋炎を含む多くの炎症性疾患に対する有望な治療戦略となります。
CAPは、ニコチンまたはα7-nAChRアゴニスト、および電気刺激によって非薬理学的に刺激することができます。 ニコチンアゴニストは広範にアセチルコリン (ACh) を生成するため、全身投与すると多くの副作用が生じます。
一方、埋め込み型迷走神経電極カフなどの非薬理学的オプションによって刺激を特異的にできます。遠心性迷走神経を介したコリン作動性シグナルは、炎症反射を介して免疫機能と炎症誘発性反応を制御して抗炎症反応を引き起こすため、敗血症、腎虚血、大腸炎、関節炎などに治療効果があります。経口薬による全身調節と比較して、特定の迷走神経セグメントは、全身の迷走神経の活性化によって引き起こされる他の重要な組織や器官の機能不全を回避できます。
しかし、移植された電極による刺激は脾臓に対して正確に刺激することは困難であり、他の臓器に影響して生理学的および生命維持機能に副作用を誘発します。さらに、脾臓に電極を埋め込むことは脾臓神経の解剖学的構造のために侵襲的であり、臨床的および技術的に困難です。
これまでの、迷走神経の物理的刺激部位のほとんどは頸部迷走神経、または腹腔神経節が選択されましたが、呼吸困難、痛み、咳などの副作用があります。 頸部迷走神経の刺激は心臓の求心性神経の興奮を引き起こし、心拍数の長期的な減少と心拍数変動の増加につながります。さらに、電極は外科的に埋め込む必要があるため、出血、感染、永続的な声帯麻痺、昏睡など、多くの術後合併症が発生する可能性があります。
一方、超音波は、マイクロバブルまたは他の超音波応答キャリアを使用した BBB (血液脳関門)の開口部、標的薬物/遺伝子送達において効果的かつ安全であることが証明されています。
治療用低強度パルス超音波 (LIPUS)は神経活動を可逆的に刺激および阻害することが報告されており、関節炎やリポ多糖類 (LPS) 誘発性敗血症など、急性および慢性炎症に対して保護的役割が示唆されています。
LIPUS療法の効果は心臓への直接的な影響ではなく、脾臓に依存するCAPを介した免疫調節によって媒介されます。さらに、超音波刺激はα7nAChRアゴニストであるGTS-21と同様の治療効果を示し、マウスウイルスおよび自己免疫性心筋炎モデルの心臓の炎症を軽減しました。 一方、右頸部迷走神経切除術は CAP を阻害して心筋病変を悪化させ、TNF-α、IL-1β、および IL-6の発現をアップレギュレートし、マウスのウイルス性心筋炎における左心室機能障害を悪化させました。さらに、これらの変化はCAPを活性化することによるニコチンとの共治療によって逆転しました。したがって、超音波刺激は迷走神経刺激のように CAP を介して機能し、生存率を改善し、心機能障害とリモデリングの進行を防ぐことが実証されました。
出典文献
Noninvasive ultrasound stimulation to treat myocarditis through splenic neuro-immune regulation
Tianshu Liu, Yanan Fu, Jiawei Shi, Shukun He, Dandan Chen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 94 (2023)
2023-04-20 10:01
非ステロイド性抗炎症薬は2型糖尿病患者の心不全発症リスク増加に関連する [医学一般の話題]
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は一般的に広く使用されているが、2 型糖尿病患者では偶発性心不全 (HF) 発症による入院リスクの増加に関連していた。2型糖尿病患者に NSAID を処方する場合は個別のリスク評価が推奨されると、研究者らは述べています。
NSAIDの使用は体液貯留と血管内皮機能不全に関連しており、2 型糖尿病 (T2DM) は、腎機能の低下と潜在性心筋症の両方に関連しています。
著者らは、2 型糖尿病患者におけるNSAID の短期間使用がその後のHFの発症につながる可能性がある、という仮説を基に調査しました。
デンマークの全国的な登録から1998 年から 2021 年の間に T2DM と診断された患者を特定し、診断の 120 日前に HF、リウマチ性疾患、または NSAID の非使用患者を対象にして調査。
NSAID と初めての HF 入院との関連性を、28 日間の暴露ウィンドウを使用した症例クロスオーバー デザインを使用して評価。
2 型糖尿病患者 331,189 人中23,308 人の患者がフォローアップ中に HFで入院し、患者の16% が1 年以内に少なくとも1 回 NSAIDを使用。NSAID の短期使用は心不全による入院リスクの43％の増加と関連し (OR: 1.43; 95% CI: 1.27-1.63)、特に 80 歳以上のサブグループでは78％と顕著でした (OR: 1.78; 95% CI: 1.39-2.28)。
これらの患者は、HbA1cの管理が不十分でしたが(OR 1.68、95% CI 1.00-2.88）、抗糖尿病治療の強度には関係なく、HbA1cレベルが正常な患者ではリスクは増加しませんでした。また、以前に処方されていない新規のNSAIDsユーザーではORは2.71（95% CI 1.78-4.23)でした。
さまざまな NSAIDs が COX-1 と COX-2 の両方のアイソフォームで酵素シクロオキシゲナーゼ (COX) を可逆的に阻害しますが、それらの COX選択性と関連する心血管リスクは様々です。ナプロキセンは心血管イベントのリスクが最も低く、ジクロフェナクは最も心血管リスクが高いことが示唆されています。
NSAIDs は体液貯留と血圧に潜在的な心毒性作用を持っていますが、この研究では、初めての心不全入院後の 5 年間の死亡リスクは、NSAID に曝露した患者と曝露していない患者で同等でした。 NSAID は一時的な体液過多以上のものである可能性があると述べています。
この研究の制限として、時間変動および残留交絡と選択バイアスの可能性、および研究者が一時的な暴露による短期的影響しか捉えられなかったという事実、さらに、観察研究であるため因果関係は立証できません。
出典文献
Heart Failure Following Anti-Inflammatory Medications in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
Anders Holt, Jarl E. Strange, Nina Nouhravesh, et al.
J Am Coll Cardiol. 2023 Apr, 81 (15) 1459–1470
NSAIDの使用は体液貯留と血管内皮機能不全に関連しており、2 型糖尿病 (T2DM) は、腎機能の低下と潜在性心筋症の両方に関連しています。
著者らは、2 型糖尿病患者におけるNSAID の短期間使用がその後のHFの発症につながる可能性がある、という仮説を基に調査しました。
デンマークの全国的な登録から1998 年から 2021 年の間に T2DM と診断された患者を特定し、診断の 120 日前に HF、リウマチ性疾患、または NSAID の非使用患者を対象にして調査。
NSAID と初めての HF 入院との関連性を、28 日間の暴露ウィンドウを使用した症例クロスオーバー デザインを使用して評価。
2 型糖尿病患者 331,189 人中23,308 人の患者がフォローアップ中に HFで入院し、患者の16% が1 年以内に少なくとも1 回 NSAIDを使用。NSAID の短期使用は心不全による入院リスクの43％の増加と関連し (OR: 1.43; 95% CI: 1.27-1.63)、特に 80 歳以上のサブグループでは78％と顕著でした (OR: 1.78; 95% CI: 1.39-2.28)。
これらの患者は、HbA1cの管理が不十分でしたが(OR 1.68、95% CI 1.00-2.88）、抗糖尿病治療の強度には関係なく、HbA1cレベルが正常な患者ではリスクは増加しませんでした。また、以前に処方されていない新規のNSAIDsユーザーではORは2.71（95% CI 1.78-4.23)でした。
さまざまな NSAIDs が COX-1 と COX-2 の両方のアイソフォームで酵素シクロオキシゲナーゼ (COX) を可逆的に阻害しますが、それらの COX選択性と関連する心血管リスクは様々です。ナプロキセンは心血管イベントのリスクが最も低く、ジクロフェナクは最も心血管リスクが高いことが示唆されています。
NSAIDs は体液貯留と血圧に潜在的な心毒性作用を持っていますが、この研究では、初めての心不全入院後の 5 年間の死亡リスクは、NSAID に曝露した患者と曝露していない患者で同等でした。 NSAID は一時的な体液過多以上のものである可能性があると述べています。
この研究の制限として、時間変動および残留交絡と選択バイアスの可能性、および研究者が一時的な暴露による短期的影響しか捉えられなかったという事実、さらに、観察研究であるため因果関係は立証できません。
出典文献
Heart Failure Following Anti-Inflammatory Medications in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus
Anders Holt, Jarl E. Strange, Nina Nouhravesh, et al.
J Am Coll Cardiol. 2023 Apr, 81 (15) 1459–1470
2023-04-11 21:23
うつ病患者とマッチングした健常者との脳脊髄液サイトカインの比較 [免疫・炎症]
106 人の最近発症したうつ病患者と、個別にマッチングした106 人の健常者の脳脊髄液（CSF）のサイトカイン25種類を比較調査した症例対照研究の結果、主要転帰であるIL-6およびIL-8のレベルに有意差は認められなかった。
副次的転帰のIL-4 は、健常対照者と比較してうつ病患者で 40% 高く (MD: 1.40; 95% CI 1.14–1.72; p = 0.001)、複数のテストの補正後も有意であった (p = 0.025)。 MCP-1 は 25% 高く (MD: 1.25; 95% CI 1.06–1.47; p = 0.009)、MIP-1β は 16% 高かった (MD: 1.16; 95% CI 1.02–1.33; p = 0.025)。
但し、副次的結果の複数のテストの修正後、IL-4 の上昇のみが有意であった(p = 0.025)。
5,083 人の健常対照者と合計 5,166 人のうつ病患者を比較した、107 の研究に基づく血
液中のサイトカイン変化のメタ分析では、IL-3、IL-6、IL-12、IL-18、および TNF-α血中濃度がうつ病患者で高いことが報告されている。また、うつ病の段階の影響を調査したメタアナリシスでは、血液中の IL-6 レベルが疾患の急性期および慢性うつ病患者でのみ増加することが報告されている。
しかし、血液で測定された末梢サイトカインレベルとは対照的に、CSFで測定されたバイオマーカーは神経炎症をより直接的に反映するが、これまでは広く調査されていなかった。
IL-4（interleukin-4）は、活性化されたTh2細胞から産生される抗炎症性サイトカインであり、液性免疫や抗原提示に重要で、B細胞の抗体産生細胞へのクラスチェンジを誘導する。マクロファージからのTNF-α，IL-1，IL-6，IL-8などの炎症性サイトカインの産生を抑制する強力な抗炎症性作用を有する。
IL-4 は分子量約 20KDa の糖蛋白質で、主に活性化T 細胞、肥満細胞によって産生される。B細胞、T細胞、胸腺細胞、肥満細胞、マクロファ-ジなど、種々の免疫細胞や造血系細胞に作用する。また、IgEの産生促進やCD23の誘導、好酸球の成熟などの作用から即時型アレルギ-の発症と密接に関係しているなど、その機能は複雑。
MCP-1は、単球/マクロファージ浸潤の調節に関与する重要なケモカインであり、倦怠感に潜在的な役割を果たす。MIP-1βはCCケモカインリガンド4(CCL4)とも呼ばれ、T細胞走化性を含む炎症の調節に不可欠。
主要な炎症誘発性サイトカインであるIL-6のレベルに有意差が見られず、以前のメタアナリシスとは対照的な結果となった。今後は、うつ病の後期段階に関連する神経炎症反応、経時的な変化、およびうつ病患者の他のサブグループでより顕著な反応が見られるかどうかを調べることを検討すろと述べている。
果たして、うつ病の病態に炎症が寄与するのか疑問が沸いてきた。それにしても、サイトカインの作用は複雑過ぎて理解できないことが多い。
出典文献
Comparisons of 25 cerebrospinal fluid cytokines in a case–control study of 106 patients with recent-onset depression and 106 individually matched healthy subjects
Nina Vindegaard Sørensen, Nis Borbye-Lorenzen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 90 (2023)
副次的転帰のIL-4 は、健常対照者と比較してうつ病患者で 40% 高く (MD: 1.40; 95% CI 1.14–1.72; p = 0.001)、複数のテストの補正後も有意であった (p = 0.025)。 MCP-1 は 25% 高く (MD: 1.25; 95% CI 1.06–1.47; p = 0.009)、MIP-1β は 16% 高かった (MD: 1.16; 95% CI 1.02–1.33; p = 0.025)。
但し、副次的結果の複数のテストの修正後、IL-4 の上昇のみが有意であった(p = 0.025)。
5,083 人の健常対照者と合計 5,166 人のうつ病患者を比較した、107 の研究に基づく血
液中のサイトカイン変化のメタ分析では、IL-3、IL-6、IL-12、IL-18、および TNF-α血中濃度がうつ病患者で高いことが報告されている。また、うつ病の段階の影響を調査したメタアナリシスでは、血液中の IL-6 レベルが疾患の急性期および慢性うつ病患者でのみ増加することが報告されている。
しかし、血液で測定された末梢サイトカインレベルとは対照的に、CSFで測定されたバイオマーカーは神経炎症をより直接的に反映するが、これまでは広く調査されていなかった。
IL-4（interleukin-4）は、活性化されたTh2細胞から産生される抗炎症性サイトカインであり、液性免疫や抗原提示に重要で、B細胞の抗体産生細胞へのクラスチェンジを誘導する。マクロファージからのTNF-α，IL-1，IL-6，IL-8などの炎症性サイトカインの産生を抑制する強力な抗炎症性作用を有する。
IL-4 は分子量約 20KDa の糖蛋白質で、主に活性化T 細胞、肥満細胞によって産生される。B細胞、T細胞、胸腺細胞、肥満細胞、マクロファ-ジなど、種々の免疫細胞や造血系細胞に作用する。また、IgEの産生促進やCD23の誘導、好酸球の成熟などの作用から即時型アレルギ-の発症と密接に関係しているなど、その機能は複雑。
MCP-1は、単球/マクロファージ浸潤の調節に関与する重要なケモカインであり、倦怠感に潜在的な役割を果たす。MIP-1βはCCケモカインリガンド4(CCL4)とも呼ばれ、T細胞走化性を含む炎症の調節に不可欠。
主要な炎症誘発性サイトカインであるIL-6のレベルに有意差が見られず、以前のメタアナリシスとは対照的な結果となった。今後は、うつ病の後期段階に関連する神経炎症反応、経時的な変化、およびうつ病患者の他のサブグループでより顕著な反応が見られるかどうかを調べることを検討すろと述べている。
果たして、うつ病の病態に炎症が寄与するのか疑問が沸いてきた。それにしても、サイトカインの作用は複雑過ぎて理解できないことが多い。
出典文献
Comparisons of 25 cerebrospinal fluid cytokines in a case–control study of 106 patients with recent-onset depression and 106 individually matched healthy subjects
Nina Vindegaard Sørensen, Nis Borbye-Lorenzen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 90 (2023)
2023-04-10 15:55
インターフェロン遮断薬がマクロファージ活性化症候群を寛解させた [医学一般の話題]
小規模試験の結果、リウマチ性疾患の重篤な合併症であるマクロファージ活性化症候群 (MAS)の治療にインターフェロン-ガンマ(IFNγ)阻害剤の有望性が示された。
MAS は疾患名ではなく、“過剰な炎症状態”を指す病態名で、全身性若年性特発性関節炎 (sJIA) および成人発症スティル病 (AOSD) の合併症でしばしば重症となり致死的な経過をたどるため、ステロイドなどによる強力な免疫抑制療法が行われる。
この研究の目的は、インターフェロン-ガンマ(IFNγ)の阻害剤であるエマパルマブ（Gamifant）の有効性と安全性を評価すること。その結果、高用量のコルチコステロイドに反応しなかったMASの患者 14 人中13 人が、エマパルマブにより中央値 25 日間で寛解を達成した。
結論として、エマパルマブによる IFNγ の中和は、高用量グルココルチコイドに失敗した患者の sJIA または AOSD に続発する MAS を迅速に寛解させる。
MAS は疾患名ではなく，“過剰な炎症状態”を指す病態名であり、外因子（ウイルス，細菌，真菌などの感染因子や薬剤）や内因子（自己細胞のapoptosisやnecrosis により生じる破砕物など）によって活性化された、樹状細胞やマクロファージから産出される炎症性サイトカインの過剰状態（cytokine storm）による病態がMAS である。
MAS にかかわる炎症性サイトカインはinterferon（IFN）－γ、interleukin（IL）－1β、IL－6、IL－18、TNF－αなど。本症は、全身型の若年性特発性関節炎（JIA）や成人発症Still 病などの自己免疫・炎症疾患を基盤とすると考えられてきたが、一次性（遺伝性）および二次性（感染症、腫瘍性疾患、自己免疫・自己炎症疾患など）血球貪食リンパ組織球症（HLH）と多くの点で類似している。また、急性リンパ性白血病の治療薬として開発された生物学的製剤の1つである、blinatumomab の治療中に生じる“cytokine release syndrome”もMAS とする考え方も提案されているとのこと。
私は、恥ずかしながらこの疾患を知らなかったので何も言えませんが、自己免疫疾患による炎症を寛解できるのであれば素晴らしいことであり、多くの患者さんにとって吉報と言えます。
出典文献
Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome
De Benedetti F, et al
Ann Rheum Dis 2023; DOI: 10.1136/ard-2022-223739. http://orcid.org/0000-0002-9834-9619
MAS は疾患名ではなく、“過剰な炎症状態”を指す病態名で、全身性若年性特発性関節炎 (sJIA) および成人発症スティル病 (AOSD) の合併症でしばしば重症となり致死的な経過をたどるため、ステロイドなどによる強力な免疫抑制療法が行われる。
この研究の目的は、インターフェロン-ガンマ(IFNγ)の阻害剤であるエマパルマブ（Gamifant）の有効性と安全性を評価すること。その結果、高用量のコルチコステロイドに反応しなかったMASの患者 14 人中13 人が、エマパルマブにより中央値 25 日間で寛解を達成した。
結論として、エマパルマブによる IFNγ の中和は、高用量グルココルチコイドに失敗した患者の sJIA または AOSD に続発する MAS を迅速に寛解させる。
MAS は疾患名ではなく，“過剰な炎症状態”を指す病態名であり、外因子（ウイルス，細菌，真菌などの感染因子や薬剤）や内因子（自己細胞のapoptosisやnecrosis により生じる破砕物など）によって活性化された、樹状細胞やマクロファージから産出される炎症性サイトカインの過剰状態（cytokine storm）による病態がMAS である。
MAS にかかわる炎症性サイトカインはinterferon（IFN）－γ、interleukin（IL）－1β、IL－6、IL－18、TNF－αなど。本症は、全身型の若年性特発性関節炎（JIA）や成人発症Still 病などの自己免疫・炎症疾患を基盤とすると考えられてきたが、一次性（遺伝性）および二次性（感染症、腫瘍性疾患、自己免疫・自己炎症疾患など）血球貪食リンパ組織球症（HLH）と多くの点で類似している。また、急性リンパ性白血病の治療薬として開発された生物学的製剤の1つである、blinatumomab の治療中に生じる“cytokine release syndrome”もMAS とする考え方も提案されているとのこと。
私は、恥ずかしながらこの疾患を知らなかったので何も言えませんが、自己免疫疾患による炎症を寛解できるのであれば素晴らしいことであり、多くの患者さんにとって吉報と言えます。
出典文献
Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome
De Benedetti F, et al
Ann Rheum Dis 2023; DOI: 10.1136/ard-2022-223739. http://orcid.org/0000-0002-9834-9619
2023-04-05 14:36
