低強度パルス超音波による脾臓神経刺激が自己免疫性心筋炎を緩和する

非侵襲的な低強度パルス超音波 (LIPUS)を使用した脾臓神経への刺激が、免疫応答を緩和してコリン作動性抗炎症経路を活性化することにより、CD4+ Treg およびマクロファージの割合と機能を調節し、最終的に心臓の炎症性損傷を軽減してリモデリングを改善できたと報告されています。

超音波治療の有効性は音圧と照射時間に大きく依存し、効果的な標的臓器は心臓ではなく脾臓であったことは注目に値します。 この研究は、LIPUSによる治療の可能性に関する新しい洞察を提供します。

コリン作動性抗炎症経路 (CAP)は、脳で発生して脾臓で終了する迷走神経刺激 (VNS) シグナル伝達を誘発する反射弧で、免疫細胞の活性化と炎症性サイトカインの産生を減少させるため、適切な刺激ツールの提供によって心筋炎を含む多くの炎症性疾患に対する有望な治療戦略となります。

CAPは、ニコチンまたはα7-nAChRアゴニスト、および電気刺激によって非薬理学的に刺激することができます。 ニコチンアゴニストは広範にアセチルコリン (ACh) を生成するため、全身投与すると多くの副作用が生じます。

一方、埋め込み型迷走神経電極カフなどの非薬理学的オプションによって刺激を特異的にできます。遠心性迷走神経を介したコリン作動性シグナルは、炎症反射を介して免疫機能と炎症誘発性反応を制御して抗炎症反応を引き起こすため、敗血症、腎虚血、大腸炎、関節炎などに治療効果があります。経口薬による全身調節と比較して、特定の迷走神経セグメントは、全身の迷走神経の活性化によって引き起こされる他の重要な組織や器官の機能不全を回避できます。

しかし、移植された電極による刺激は脾臓に対して正確に刺激することは困難であり、他の臓器に影響して生理学的および生命維持機能に副作用を誘発します。さらに、脾臓に電極を埋め込むことは脾臓神経の解剖学的構造のために侵襲的であり、臨床的および技術的に困難です。

これまでの、迷走神経の物理的刺激部位のほとんどは頸部迷走神経、または腹腔神経節が選択されましたが、呼吸困難、痛み、咳などの副作用があります。 頸部迷走神経の刺激は心臓の求心性神経の興奮を引き起こし、心拍数の長期的な減少と心拍数変動の増加につながります。さらに、電極は外科的に埋め込む必要があるため、出血、感染、永続的な声帯麻痺、昏睡など、多くの術後合併症が発生する可能性があります。

一方、超音波は、マイクロバブルまたは他の超音波応答キャリアを使用した BBB (血液脳関門)の開口部、標的薬物/遺伝子送達において効果的かつ安全であることが証明されています。

治療用低強度パルス超音波 (LIPUS)は神経活動を可逆的に刺激および阻害することが報告されており、関節炎やリポ多糖類 (LPS) 誘発性敗血症など、急性および慢性炎症に対して保護的役割が示唆されています。

LIPUS療法の効果は心臓への直接的な影響ではなく、脾臓に依存するCAPを介した免疫調節によって媒介されます。さらに、超音波刺激はα7nAChRアゴニストであるGTS-21と同様の治療効果を示し、マウスウイルスおよび自己免疫性心筋炎モデルの心臓の炎症を軽減しました。 一方、右頸部迷走神経切除術は CAP を阻害して心筋病変を悪化させ、TNF-α、IL-1β、および IL-6の発現をアップレギュレートし、マウスのウイルス性心筋炎における左心室機能障害を悪化させました。さらに、これらの変化はCAPを活性化することによるニコチンとの共治療によって逆転しました。したがって、超音波刺激は迷走神経刺激のように CAP を介して機能し、生存率を改善し、心機能障害とリモデリングの進行を防ぐことが実証されました。

出典文献
Noninvasive ultrasound stimulation to treat myocarditis through splenic neuro-immune regulation
Tianshu Liu, Yanan Fu, Jiawei Shi, Shukun He, Dandan Chen, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 20, Article number: 94 (2023)