シグレック-Eは虚血性脳卒中後の抗炎症および神経保護に働く [医学一般の話題]
シアル酸免疫グロブリン様レクチンE（Siglec-E）は、骨髄細胞の表面に見られるパターン認識受容体のサブタイプで、免疫抑制チェックポイント分子として機能する。
シアル酸は、9炭素骨格を持つ単糖のグループであり、一般的にはN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）とN-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）で表されます。これらのシアログリカン構造は、宿主細胞の特定の「アイデンティティコード」リガンドとして機能し、免疫細胞の対応する膜受容体を認識します。
Siglec-Eとリガンドα2,8結合ジシアリルグリカンの間の関与は、その細胞内ドメインの免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ITIM）を活性化し、寄生虫、細菌、および癌腫に対する自然免疫攻撃の中での自己免疫の潜在的なリスクを軽減します。最近の研究では、Siglec-Eは脳に存在する免疫細胞であるミクログリアでも発現していることが示唆されていますが、脳の炎症や損傷におけるの機能はほとんど不明でした。
この研究では、先ず、リポ多糖（LPS）によって引き起こされるミクログリアの活性化におけるSiglec-Eの抗炎症作用を明らかにしました。次に、Siglec-EがマウスのLPSによる全身治療によって用量依存的に脳内に誘導され、その除去によって、LPS治療動物の海馬反応性ミクログリオーシスを悪化させることを発見しました。
また、Siglec-Eの遺伝的欠損は、ニューロンとグリア細胞の両方を含むマウス初代皮質培養において、酸素-グルコース欠乏（OGD）によって誘発されるニューロン死も悪化させました。さらに、神経学的欠損と脳梗塞は、野生型動物と比較した場合、中程度のMCAO後のSiglec-Eノックアウトマウスで増強されました。
要約すると、ミクログリアのSiglec-Eは、LPSと虚血性脳卒中によって急速に誘発され、これらの神経炎症条件下において抗炎症効果と神経保護効果をもたらすことを示しています。 これは、選択的アゴニストによるSiglec-Eの活性化が、脳における炎症の消散および自己修復のメカニズムの根底にある可能性を示唆しており、新しい免疫調節戦略となる可能性があることを示唆しています。
出典文献
Ablation of Siglec-E augments brain inflammation and ischemic injury
Lexiao Li, Yu Chen, Madison N. Sluter, Ruida Hou, Jiukuan Hao, Yin Wu, Guo-Yun Chen, Ying Yu & Jianxiong Jiang
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 191 (2022)
シアル酸は、9炭素骨格を持つ単糖のグループであり、一般的にはN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）とN-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）で表されます。これらのシアログリカン構造は、宿主細胞の特定の「アイデンティティコード」リガンドとして機能し、免疫細胞の対応する膜受容体を認識します。
Siglec-Eとリガンドα2,8結合ジシアリルグリカンの間の関与は、その細胞内ドメインの免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ITIM）を活性化し、寄生虫、細菌、および癌腫に対する自然免疫攻撃の中での自己免疫の潜在的なリスクを軽減します。最近の研究では、Siglec-Eは脳に存在する免疫細胞であるミクログリアでも発現していることが示唆されていますが、脳の炎症や損傷におけるの機能はほとんど不明でした。
この研究では、先ず、リポ多糖（LPS）によって引き起こされるミクログリアの活性化におけるSiglec-Eの抗炎症作用を明らかにしました。次に、Siglec-EがマウスのLPSによる全身治療によって用量依存的に脳内に誘導され、その除去によって、LPS治療動物の海馬反応性ミクログリオーシスを悪化させることを発見しました。
また、Siglec-Eの遺伝的欠損は、ニューロンとグリア細胞の両方を含むマウス初代皮質培養において、酸素-グルコース欠乏（OGD）によって誘発されるニューロン死も悪化させました。さらに、神経学的欠損と脳梗塞は、野生型動物と比較した場合、中程度のMCAO後のSiglec-Eノックアウトマウスで増強されました。
要約すると、ミクログリアのSiglec-Eは、LPSと虚血性脳卒中によって急速に誘発され、これらの神経炎症条件下において抗炎症効果と神経保護効果をもたらすことを示しています。 これは、選択的アゴニストによるSiglec-Eの活性化が、脳における炎症の消散および自己修復のメカニズムの根底にある可能性を示唆しており、新しい免疫調節戦略となる可能性があることを示唆しています。
出典文献
Ablation of Siglec-E augments brain inflammation and ischemic injury
Lexiao Li, Yu Chen, Madison N. Sluter, Ruida Hou, Jiukuan Hao, Yin Wu, Guo-Yun Chen, Ying Yu & Jianxiong Jiang
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 191 (2022)
2022-07-26 17:00
RAの無症候性炎症状態に破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネルが関連する [医学一般の話題]
骨癌、骨粗鬆症性骨折、関節リウマチ（RA）など、さまざまな骨の病態は持続性の痛みの発症に関連しています。RAは診断前に前臨床段階にあり、循環する自己抗体のレベルは上昇していますが、疾患の臨床的兆候は見られないか、まばらです。
蓄積されたデータでは、骨侵食が疾患活動性および滑膜炎症と相関するだけでなく、関節炎の発症前に発生する可能性があることを示唆しています。B02 / B09モノクローナル抗体（mAbs）を注射したマウスは、関節浮腫や滑膜炎がない状態において骨侵食を伴う長期的な機械的過敏症を発症することが判明しています。その結果、2つの破骨細胞阻害剤であるゾレドロネートとT06,71は、B02/B09によって誘発される機械的過敏症の発症を完全に予防しました。
ナプロキセンの鎮痛効果の欠如と足関節の炎症性因子の適度な上昇に注目すると、B02/B09によって誘発される疼痛様行動が古典的な炎症過程に依存しないことを示唆しています。対照的に、破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネル3シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した機械的過敏症の発症が予防されます。
一方、破骨細胞阻害薬によって破骨細胞の活動と酸感知イオンチャネル3（ASIC3）シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した痛みに関連する行動が抑制されます。したがって、破骨細胞活性の増加は、骨吸収の増加および骨微細構造の変化をもたらすだけでなく、骨を神経支配する侵害受容器を感作する発痛性因子の産生をもたらす可能性があります。
さらに、secretory phospholipase A2 (sPLA2)とLysophosphatidylcholine (LPC) が感作に寄与しており、破骨細胞活性の増加とASIC3を介した過敏症との間の潜在的な関連性が示唆されます。
歴史的に、RAの骨量減少は滑膜の炎症の結果であると考えられてきましたが、最近の報告では、臨床症状が現れる前から骨の分解が始まることが示唆されています。RAの多くの患者は、抗リウマチ治療に反応して炎症と疾患活動性が著しく低下しているにもかかわらず、中等度から重度の痛みを訴えます。
注目すべきことに、モルヒネはB02 / B09マウスの過敏症に効果的ですが、ナプロキセンは効果がないことから、プロスタグランジンに依存しないメカニズムが示唆されます。 古典的な炎症過程がB02 / B09誘発性の機械的過敏症を引き起こす可能性は低く、破骨細胞活性を含む他のメカニズムがより顕著な役割を果たしていることを示しています。しかし、B02 / B09マウスの他の疼痛モダリティについては評価していないため、今後は、自発的な行動の変化を評価する研究が必要となります。
invitro研究では、B09は破骨細胞に対する刺激効果を欠いているが、活性化された好中球の核抗原に結合し、ストレスを受けた線維芽細胞様滑膜細胞の遊走を刺激することが示されています。マウスへの全身投与では、B09は骨量減少がない場合に一過性の機械的過敏症を誘発します。
著者らの仮説では、マウス関節におけるB02/B09誘発性骨侵食および機械的過敏症のメカニズムとして、B02およびB09mAbが破骨細胞および線維芽細胞上のエピトープに結合し、破骨細胞上のFcγ受容体を刺激して破骨細胞形成を促進する免疫複合体（IC）を形成する。B02とB09の結合の結果、骨を神経支配する感覚神経終末にあるASIC3をさらに活性化するLPC 16：0の形成を触媒し、sPLA2を含むいくつかの侵害受容因子が放出されて機械的過敏症が誘発される。但し、sPLA2の正確な細胞源はまだ解明されていません。
本研究は、無症候性炎症状態における骨侵食と痛みとの潜在的な関連性を示唆し、RAなどの疾患における骨痛のメカニズムを理解する上での一歩を提供します。
出典文献
Antibody-induced pain-like behavior and bone erosion: links to subclinical inflammation, osteoclast activity, and acid-sensing ion channel 3–dependent sensitization
Jurczak, Alexandra, Delay, Lauriane, Barbier, Julie, Simon, Nils, et al.
PAIN: August 2022 - Volume 163 - Issue 8 - p 1542-1559
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002543
蓄積されたデータでは、骨侵食が疾患活動性および滑膜炎症と相関するだけでなく、関節炎の発症前に発生する可能性があることを示唆しています。B02 / B09モノクローナル抗体（mAbs）を注射したマウスは、関節浮腫や滑膜炎がない状態において骨侵食を伴う長期的な機械的過敏症を発症することが判明しています。その結果、2つの破骨細胞阻害剤であるゾレドロネートとT06,71は、B02/B09によって誘発される機械的過敏症の発症を完全に予防しました。
ナプロキセンの鎮痛効果の欠如と足関節の炎症性因子の適度な上昇に注目すると、B02/B09によって誘発される疼痛様行動が古典的な炎症過程に依存しないことを示唆しています。対照的に、破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネル3シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した機械的過敏症の発症が予防されます。
一方、破骨細胞阻害薬によって破骨細胞の活動と酸感知イオンチャネル3（ASIC3）シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した痛みに関連する行動が抑制されます。したがって、破骨細胞活性の増加は、骨吸収の増加および骨微細構造の変化をもたらすだけでなく、骨を神経支配する侵害受容器を感作する発痛性因子の産生をもたらす可能性があります。
さらに、secretory phospholipase A2 (sPLA2)とLysophosphatidylcholine (LPC) が感作に寄与しており、破骨細胞活性の増加とASIC3を介した過敏症との間の潜在的な関連性が示唆されます。
歴史的に、RAの骨量減少は滑膜の炎症の結果であると考えられてきましたが、最近の報告では、臨床症状が現れる前から骨の分解が始まることが示唆されています。RAの多くの患者は、抗リウマチ治療に反応して炎症と疾患活動性が著しく低下しているにもかかわらず、中等度から重度の痛みを訴えます。
注目すべきことに、モルヒネはB02 / B09マウスの過敏症に効果的ですが、ナプロキセンは効果がないことから、プロスタグランジンに依存しないメカニズムが示唆されます。 古典的な炎症過程がB02 / B09誘発性の機械的過敏症を引き起こす可能性は低く、破骨細胞活性を含む他のメカニズムがより顕著な役割を果たしていることを示しています。しかし、B02 / B09マウスの他の疼痛モダリティについては評価していないため、今後は、自発的な行動の変化を評価する研究が必要となります。
invitro研究では、B09は破骨細胞に対する刺激効果を欠いているが、活性化された好中球の核抗原に結合し、ストレスを受けた線維芽細胞様滑膜細胞の遊走を刺激することが示されています。マウスへの全身投与では、B09は骨量減少がない場合に一過性の機械的過敏症を誘発します。
著者らの仮説では、マウス関節におけるB02/B09誘発性骨侵食および機械的過敏症のメカニズムとして、B02およびB09mAbが破骨細胞および線維芽細胞上のエピトープに結合し、破骨細胞上のFcγ受容体を刺激して破骨細胞形成を促進する免疫複合体（IC）を形成する。B02とB09の結合の結果、骨を神経支配する感覚神経終末にあるASIC3をさらに活性化するLPC 16：0の形成を触媒し、sPLA2を含むいくつかの侵害受容因子が放出されて機械的過敏症が誘発される。但し、sPLA2の正確な細胞源はまだ解明されていません。
本研究は、無症候性炎症状態における骨侵食と痛みとの潜在的な関連性を示唆し、RAなどの疾患における骨痛のメカニズムを理解する上での一歩を提供します。
出典文献
Antibody-induced pain-like behavior and bone erosion: links to subclinical inflammation, osteoclast activity, and acid-sensing ion channel 3–dependent sensitization
Jurczak, Alexandra, Delay, Lauriane, Barbier, Julie, Simon, Nils, et al.
PAIN: August 2022 - Volume 163 - Issue 8 - p 1542-1559
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002543
2022-07-22 20:55
ラテンアメリカの都市における死亡率に与える気温の変化 [医学・医療への疑問]
ラテンアメリカの326都市における、年齢および原因特異的死亡率に対する周囲温度の寄与を調べた研究において、周囲温度への曝露による影響は熱関連よりも寒冷関連の方が大きかったが（私の解釈では）、何故か、論文の結論では熱関連が重視されていた。
本研究では、2002年から2015年の間にラテンアメリカの326都市で毎日の周囲温度と死亡率の非線形分布ラグ縦断分析を実施。約29億人年のリスクで15,431,532人の死亡が観察され、全原因死亡の内、熱による超過死亡率（EDF）（最適値を超えるすべての温度の累積効果）は0.67％（95％信頼区間（CI）0.58–0.74％）、寒冷関連で5.09％（95％CI 4.64–5.47％）。
全年齢の熱関連による超過死亡の割合0.42％（95％CI 0.38–0.45％）よりも、寒冷によるEDFが大幅に高く、すべての寒冷で5.09％（95％CI 4.66–5.42％）、極寒（≤5パーセンタイル、都市固有の観測温度）で1.03％（95％CI 0.99–1.06％）。
心血管疾患では、全年齢の合計で超過死亡率は9.12％ (8.48, 9.70)、全熱関連0.69％ (0.64, 0.74)、過剰熱0.38％ (0.36, 0.40)、全寒冷8.43％ (7.79, 9.01)、過剰寒冷1.52％ (1.48, 1.55)。
呼吸器疾患の全年齢では、同様に、合計10.73％ (9.78, 11.50)、全熱関連1.10％ (1.02, 1.18)、過剰熱0.54％ (0.50, 0.57)、全寒冷 9.62％ (8.55, 10.39)、過剰寒冷1.58％ (1.51, 1.63)。 （65歳以上では若干異なっている。詳細は文献の表2を参照されたい）
Zhaoらによる、メタ予測変数を使用する研究では、全年齢のEDFが寒さで8.52%、熱で0.91%の全年齢における超過全死因死亡率が報告されている。この世界の寒冷EDF(8.52%)は、ラテンアメリカの都市における寒冷地EDF推定値(4.71%)のほぼ2倍。.Zhaoらによる2021年の分析は、43カ国、750カ所(ラテンアメリカとカリブ海の66カ所を含む)で気温と死亡率の関連を推定し、これらの推定値を0.5°×0.5°のグリッドサイズ(約55×55 km)で世界的に外挿した。
死亡リスクは最適温度以下および最適温度以上の両方で線量反応的に増加したが、過剰な気温変化による死亡リスクの増加は、1℃上昇当たりで5.7%(RR = 1.057)、1℃の低下では3.4%(RR = 1.034)で、気温上昇の方が急峻であった。これらの知見は、極端な暑さがより頻繁になるにつれて、少なくとも最初は死亡リスクが顕著に増加する可能性があることを示唆している。
極端に暑い気温における1℃の上昇に伴う死亡率の増加は、例えば、メキシコ沿岸部、アルゼンチン北部、およびブラジル南部の都市などで見られ、地理的変動を有することが観察された。これらの地域の住民は、現在および短期的にはわずかな気温の上昇の下でも暑さに対して特に脆弱である可能性がある。
.気温関連の死亡率の不均一性を説明する都市レベルの要因(物理的、社会的、または政策的特性)をより深く理解することは、気候変化の将来の影響を緩和するための効果的な行動を特定するのに役立つかもしれない。例えば、温度関連の罹患率に対する医療へのアクセス、建物の設計の改善、公共の暖房/冷房センター、緊急警報システムなど。
しかし、全体として、死亡者の割合は周囲熱よりも周囲の寒さに起因しており、これは他の設定での同様の分析からの知見を裏付けている(1.2.3.4.)が、本論文では、暑さのみを強調していることが不可解だ。
出典文献
City-level impact of extreme temperatures and mortality in Latin America
Josiah L. Kephart, Brisa N. Sánchez, Jeffrey Moore, Leah H. Schinasi, et al.
Nature Medicine (2022)https://doi.org/10.1038/s41591-022-01872-6
二次文献
1.
Burkart, K. G. et al. Estimating the cause-specific relative risks of non-optimal temperature on daily mortality: a two-part modelling approach applied to the Global Burden of Disease Study. Lancet 398, 685–697 (2021).
2.
Zhao, Q. et al. Global, regional, and national burden of mortality associated with non-optimal ambient temperatures from 2000 to 2019: a three-stage modelling study. Lancet Planet Health 5, e415–e425 (2021).
3.
Guo, Y. et al. Global variation in the effects of ambient temperature on mortality: a systematic evaluation. Epidemiology 25, 781–789 (2014).
4.
Gasparrini, A. et al. Mortality risk attributable to high and low ambient temperature: a multicountry observational study. Lancet 386, 369–375 (2015).
本研究では、2002年から2015年の間にラテンアメリカの326都市で毎日の周囲温度と死亡率の非線形分布ラグ縦断分析を実施。約29億人年のリスクで15,431,532人の死亡が観察され、全原因死亡の内、熱による超過死亡率（EDF）（最適値を超えるすべての温度の累積効果）は0.67％（95％信頼区間（CI）0.58–0.74％）、寒冷関連で5.09％（95％CI 4.64–5.47％）。
全年齢の熱関連による超過死亡の割合0.42％（95％CI 0.38–0.45％）よりも、寒冷によるEDFが大幅に高く、すべての寒冷で5.09％（95％CI 4.66–5.42％）、極寒（≤5パーセンタイル、都市固有の観測温度）で1.03％（95％CI 0.99–1.06％）。
心血管疾患では、全年齢の合計で超過死亡率は9.12％ (8.48, 9.70)、全熱関連0.69％ (0.64, 0.74)、過剰熱0.38％ (0.36, 0.40)、全寒冷8.43％ (7.79, 9.01)、過剰寒冷1.52％ (1.48, 1.55)。
呼吸器疾患の全年齢では、同様に、合計10.73％ (9.78, 11.50)、全熱関連1.10％ (1.02, 1.18)、過剰熱0.54％ (0.50, 0.57)、全寒冷 9.62％ (8.55, 10.39)、過剰寒冷1.58％ (1.51, 1.63)。 （65歳以上では若干異なっている。詳細は文献の表2を参照されたい）
Zhaoらによる、メタ予測変数を使用する研究では、全年齢のEDFが寒さで8.52%、熱で0.91%の全年齢における超過全死因死亡率が報告されている。この世界の寒冷EDF(8.52%)は、ラテンアメリカの都市における寒冷地EDF推定値(4.71%)のほぼ2倍。.Zhaoらによる2021年の分析は、43カ国、750カ所(ラテンアメリカとカリブ海の66カ所を含む)で気温と死亡率の関連を推定し、これらの推定値を0.5°×0.5°のグリッドサイズ(約55×55 km)で世界的に外挿した。
死亡リスクは最適温度以下および最適温度以上の両方で線量反応的に増加したが、過剰な気温変化による死亡リスクの増加は、1℃上昇当たりで5.7%(RR = 1.057)、1℃の低下では3.4%(RR = 1.034)で、気温上昇の方が急峻であった。これらの知見は、極端な暑さがより頻繁になるにつれて、少なくとも最初は死亡リスクが顕著に増加する可能性があることを示唆している。
極端に暑い気温における1℃の上昇に伴う死亡率の増加は、例えば、メキシコ沿岸部、アルゼンチン北部、およびブラジル南部の都市などで見られ、地理的変動を有することが観察された。これらの地域の住民は、現在および短期的にはわずかな気温の上昇の下でも暑さに対して特に脆弱である可能性がある。
.気温関連の死亡率の不均一性を説明する都市レベルの要因(物理的、社会的、または政策的特性)をより深く理解することは、気候変化の将来の影響を緩和するための効果的な行動を特定するのに役立つかもしれない。例えば、温度関連の罹患率に対する医療へのアクセス、建物の設計の改善、公共の暖房/冷房センター、緊急警報システムなど。
しかし、全体として、死亡者の割合は周囲熱よりも周囲の寒さに起因しており、これは他の設定での同様の分析からの知見を裏付けている(1.2.3.4.)が、本論文では、暑さのみを強調していることが不可解だ。
出典文献
City-level impact of extreme temperatures and mortality in Latin America
Josiah L. Kephart, Brisa N. Sánchez, Jeffrey Moore, Leah H. Schinasi, et al.
Nature Medicine (2022)https://doi.org/10.1038/s41591-022-01872-6
二次文献
1.
Burkart, K. G. et al. Estimating the cause-specific relative risks of non-optimal temperature on daily mortality: a two-part modelling approach applied to the Global Burden of Disease Study. Lancet 398, 685–697 (2021).
2.
Zhao, Q. et al. Global, regional, and national burden of mortality associated with non-optimal ambient temperatures from 2000 to 2019: a three-stage modelling study. Lancet Planet Health 5, e415–e425 (2021).
3.
Guo, Y. et al. Global variation in the effects of ambient temperature on mortality: a systematic evaluation. Epidemiology 25, 781–789 (2014).
4.
Gasparrini, A. et al. Mortality risk attributable to high and low ambient temperature: a multicountry observational study. Lancet 386, 369–375 (2015).
2022-07-21 13:56
新生児の低酸素性虚血性脳症に対するエリスロポエチンの投与は有害 [医学一般の話題]
低酸素性虚血性脳症で治療的低体温療法を受けている新生児に対するエリスロポエチンの投与は、プラシーボよりも死亡および神経発達障害のリスクは低下せず、重篤な有害事象の発生率が高くなった。
新生児低酸素性虚血性脳症は重要な死因であると同時に、生存者の長期的な障害を引き起こす。エリスロポエチンは、低酸素性虚血性脳症の乳児に神経保護効果があると仮定されていますが、低体温療法と併用した場合の神経発達転帰への影響は不明。
研究デザインは、多施設二重盲検ランダム化プラシーボ対照試験。妊娠36週以上で生まれた中等度または重度の低酸素性虚血性脳症の乳児501人を対象として、標準的な低体温療法と併せてエリスロポエチンまたはプラシーボの投与に割り当てた。エリスロポエチン（体重1キログラムあたり1000 U）または生理食塩水プラシーボを生後26時間以内、および生後2、3、4、7日目に静脈内投与。
主な結果は、生後22〜36か月における死亡または神経発達障害。神経発達障害は、脳性麻痺、少なくとも1の総運動機能分類システムレベル（0[正常]から5[最も障害のある]）、または90未満の認知スコア（0.67 SDに対応）として定義。
修正ITT解析の500人の乳児に対し、257人にエリスロポエチンを投与、243人にプラシーボを投与。死亡または神経発達障害の発生率は、エリスロポエチン群で52.5％、プラシーボ群で49.5％（相対リスク、1.03; 95％信頼区間[CI]、0.86〜1.24; P = 0.74）。
子供1人あたりの重篤な有害事象の平均数は、プラシーボ群よりもエリスロポエチン群の方が26％高かった（0.86対0.67;相対リスク1.26; 95％CI 1.01〜1.57）。
エリスロポエチンは腎臓から分泌される糖タンパク質ホルモンで、体内の酸素レベルの低下に応答して赤血球の産生を刺激する。いくつかの国では、少数の病院がすでに低体温症の有無にかかわらず、乳児の低酸素虚血性脳症を治療するためにエリスロポエチンを使用していると報告されている。
研究者たちは、エリスロポエチンがより重篤な有害事象と関連する理由は不明であると述べている。これは、成人におけるエリスロポエチンの長期使用における3つの確立された副作用である、高血圧、血栓症、および赤血球増加症のような事象においても有意な過剰がなかったからである。
出典文献
Trial of Erythropoietin for Hypoxic–Ischemic Encephalopathy in Newborns
List of authors.
Yvonne W. Wu, Bryan A. Comstock, M.S., Fernando F. Gonzalez, Dennis E. Mayock, et al.
N Engl J Med 2022; 387:148-159 DOI: 10.1056/NEJMoa2119660
新生児低酸素性虚血性脳症は重要な死因であると同時に、生存者の長期的な障害を引き起こす。エリスロポエチンは、低酸素性虚血性脳症の乳児に神経保護効果があると仮定されていますが、低体温療法と併用した場合の神経発達転帰への影響は不明。
研究デザインは、多施設二重盲検ランダム化プラシーボ対照試験。妊娠36週以上で生まれた中等度または重度の低酸素性虚血性脳症の乳児501人を対象として、標準的な低体温療法と併せてエリスロポエチンまたはプラシーボの投与に割り当てた。エリスロポエチン（体重1キログラムあたり1000 U）または生理食塩水プラシーボを生後26時間以内、および生後2、3、4、7日目に静脈内投与。
主な結果は、生後22〜36か月における死亡または神経発達障害。神経発達障害は、脳性麻痺、少なくとも1の総運動機能分類システムレベル（0[正常]から5[最も障害のある]）、または90未満の認知スコア（0.67 SDに対応）として定義。
修正ITT解析の500人の乳児に対し、257人にエリスロポエチンを投与、243人にプラシーボを投与。死亡または神経発達障害の発生率は、エリスロポエチン群で52.5％、プラシーボ群で49.5％（相対リスク、1.03; 95％信頼区間[CI]、0.86〜1.24; P = 0.74）。
子供1人あたりの重篤な有害事象の平均数は、プラシーボ群よりもエリスロポエチン群の方が26％高かった（0.86対0.67;相対リスク1.26; 95％CI 1.01〜1.57）。
エリスロポエチンは腎臓から分泌される糖タンパク質ホルモンで、体内の酸素レベルの低下に応答して赤血球の産生を刺激する。いくつかの国では、少数の病院がすでに低体温症の有無にかかわらず、乳児の低酸素虚血性脳症を治療するためにエリスロポエチンを使用していると報告されている。
研究者たちは、エリスロポエチンがより重篤な有害事象と関連する理由は不明であると述べている。これは、成人におけるエリスロポエチンの長期使用における3つの確立された副作用である、高血圧、血栓症、および赤血球増加症のような事象においても有意な過剰がなかったからである。
出典文献
Trial of Erythropoietin for Hypoxic–Ischemic Encephalopathy in Newborns
List of authors.
Yvonne W. Wu, Bryan A. Comstock, M.S., Fernando F. Gonzalez, Dennis E. Mayock, et al.
N Engl J Med 2022; 387:148-159 DOI: 10.1056/NEJMoa2119660
2022-07-14 09:51
膝OAへのヒアルロン酸注射は効果無く有害 [ヒアルロン酸]
世界中で5億6000万人以上が膝の変形性関節症（膝OA）に罹患しており、高齢者の障害の主な原因となっている。関節内ヒアルロン酸注射（粘液補充として）は、膝OAの治療に頻繁に使用されますが、その有効性と安全性については1970年代初頭の最初の臨床試験以来問題のままとなっている。
そもそも、最新の国内および国際的なガイドラインでは、関節内へのヒアルロン酸誘導体の使用はほとんど推奨されていません。
にもかかわらず、例えばアメリカでは、メディケアおよび営利保険会社が粘液補充の使用をカバーしており、2012年から2018年にかけて大幅に増加し、膝骨関節炎の患者の7人に1人が一次治療としてヒアルロン酸誘導体の注射を受けています
メディケアのデータに基づくと、粘液補充治療への支出は2012年には2億8,700万ドル、2018年には3億2500万ドル。しかしながら、その出費のうちの28％は、粘液補充注射後の大きな関節感染症の治療に費やされたものです。
本論文では、膝OAの痛みと機能に対する粘液補充の有効性と安全性について、ランダム化試験の系統的レビューとメタアナリシスを行って評価しています。
データソース検索は、開始から2021年9月11日までの、Medline、Embase、およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）データベースで実施。未発表の試験は、grey literature and trial registries特定。研究選択の適格性の基準は、粘液補充とプラシーボまたは介入なしを比較したランダム化試験。
主な結果は、痛みの強さで、二次的結果は、機能と重篤な有害事象。痛みと機能は、標準化された平均差（SMD）として分析。グループ間の違いにおける臨床的に事前に指定された最小値は-0.37SMDで、重篤な有害事象は相対リスクとして分析。
169件のランダム化試験から、21163人の参加者に関するデータが提供され、痛みと機能についての小さな効果と出版バイアスの証拠が観察された（P <0.001および非対称ファンネルプロットを使用したEggerのテスト）。
疼痛の主な分析に含まれる24件の大規模なプラシーボ対照試験（8997件のランダム化参加者）は、粘液補充はプラシーボと比較して疼痛強度のわずかな低下と関連していた（SMD -0.08、95％信頼区間-0.15〜-0.02）。しかしこの効果は、100mmの視覚的アナログ尺度で-2.0mm（95％信頼区間-3.8〜-0.5 mm）の疼痛スコアの違い、つまり100mm中のわずか2mmの差に過ぎない。また、機能についても同様の結論が得られた。
6462件のランダム化参加者を対象とした15件の大規模なプラシーボ対照試験に基づくと、粘液補充はプラシーボよりも統計的に有意に高い重篤な有害事象のリスクと関連していた（相対リスク1.49、95％信頼区間1.12〜1.98）。
レビューは、粘液補充と潜在的な深刻な有害作用との関連、および臨床的に関連する利益の欠如に関するランダム化試験からの決定的な高品質のエビデンスを示しています。
試験の逐次分析に基づくと、2009年から2021年の間だけで、12,000人以上の患者が粘液補充試験で関節内注射を受けました。しかしこれは倫理的な懸念を引き起こします。ヒアルロン酸注射（粘液補充）は効果がないだけではなく、深刻な有害性（炎症の増悪、発がん性など）があります。
整形外科医はヒアルロン酸注射の有害性を認め、倫理に基づいて、診療利益だけを求めるような行為は慎むべきと言いたい。
出典文献
Viscosupplementation for knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis
Tiago V Pereira, Peter Jüni, Pakeezah Saadat, Dan Xing, et al.
BMJ 2022; 378 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-069722 (Published 06 July 2022)
Cite this as: BMJ 2022;378:e069722
そもそも、最新の国内および国際的なガイドラインでは、関節内へのヒアルロン酸誘導体の使用はほとんど推奨されていません。
にもかかわらず、例えばアメリカでは、メディケアおよび営利保険会社が粘液補充の使用をカバーしており、2012年から2018年にかけて大幅に増加し、膝骨関節炎の患者の7人に1人が一次治療としてヒアルロン酸誘導体の注射を受けています
メディケアのデータに基づくと、粘液補充治療への支出は2012年には2億8,700万ドル、2018年には3億2500万ドル。しかしながら、その出費のうちの28％は、粘液補充注射後の大きな関節感染症の治療に費やされたものです。
本論文では、膝OAの痛みと機能に対する粘液補充の有効性と安全性について、ランダム化試験の系統的レビューとメタアナリシスを行って評価しています。
データソース検索は、開始から2021年9月11日までの、Medline、Embase、およびCochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）データベースで実施。未発表の試験は、grey literature and trial registries特定。研究選択の適格性の基準は、粘液補充とプラシーボまたは介入なしを比較したランダム化試験。
主な結果は、痛みの強さで、二次的結果は、機能と重篤な有害事象。痛みと機能は、標準化された平均差（SMD）として分析。グループ間の違いにおける臨床的に事前に指定された最小値は-0.37SMDで、重篤な有害事象は相対リスクとして分析。
169件のランダム化試験から、21163人の参加者に関するデータが提供され、痛みと機能についての小さな効果と出版バイアスの証拠が観察された（P <0.001および非対称ファンネルプロットを使用したEggerのテスト）。
疼痛の主な分析に含まれる24件の大規模なプラシーボ対照試験（8997件のランダム化参加者）は、粘液補充はプラシーボと比較して疼痛強度のわずかな低下と関連していた（SMD -0.08、95％信頼区間-0.15〜-0.02）。しかしこの効果は、100mmの視覚的アナログ尺度で-2.0mm（95％信頼区間-3.8〜-0.5 mm）の疼痛スコアの違い、つまり100mm中のわずか2mmの差に過ぎない。また、機能についても同様の結論が得られた。
6462件のランダム化参加者を対象とした15件の大規模なプラシーボ対照試験に基づくと、粘液補充はプラシーボよりも統計的に有意に高い重篤な有害事象のリスクと関連していた（相対リスク1.49、95％信頼区間1.12〜1.98）。
レビューは、粘液補充と潜在的な深刻な有害作用との関連、および臨床的に関連する利益の欠如に関するランダム化試験からの決定的な高品質のエビデンスを示しています。
試験の逐次分析に基づくと、2009年から2021年の間だけで、12,000人以上の患者が粘液補充試験で関節内注射を受けました。しかしこれは倫理的な懸念を引き起こします。ヒアルロン酸注射（粘液補充）は効果がないだけではなく、深刻な有害性（炎症の増悪、発がん性など）があります。
整形外科医はヒアルロン酸注射の有害性を認め、倫理に基づいて、診療利益だけを求めるような行為は慎むべきと言いたい。
出典文献
Viscosupplementation for knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis
Tiago V Pereira, Peter Jüni, Pakeezah Saadat, Dan Xing, et al.
BMJ 2022; 378 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-069722 (Published 06 July 2022)
Cite this as: BMJ 2022;378:e069722
2022-07-07 10:34
mGFRとeGFRは個人レベルで大きな不一致が存在する [医学一般の話題]
推定糸球体濾過率（eGFR）と測定糸球体濾過率（mGFR）の人口レベルの違いは認識されているが、個人レベルにおける違いの大きさおよび臨床的影響は明らかではなかった。本研究によって、推定糸球体濾過率eGFRと測定糸球体濾過率mGFRは個人レベルにおいて一致しないことが明らかになった。したがって、eGFRはmGFRの代替になり得ないことを認識し、集団健康指標に使用することを再検討すべきであると指摘されている。
この研究では、mGFRを使用した4つの米国コミュニティベースの疫学コホート研究によって、mGFRとeGFRの個人レベルの違いの大きさを定量化して評価した。
4つの研究の参加者は3223人で、集団レベルにおけるeGFRとmGFRの差はわずかであったが、個人レベルでは測定値の差が大きかった。
参加者の平均年齢は59歳で、32％が黒人、55％が女性、平均mGFRは68。mGFRとeGFRCRの人口レベルの差は小さく、中央値の差（mGFR-eGFR）は-0.6（95％CI、-1.2から-0.2）であった。
しかし、個人レベルの違いは大きく、eGFRCRが60の場合、mGFRの50％は52から67、80％は45から76、95％は36から87の範囲。eGFRCRが30の場合、mGFRの50％は27から38、80％は23から44、および95％では17から54。
mGFRおよびeGFRCRによる慢性腎臓病の病期分類に実質的な不一致が存在した。 eGFRCRが45〜59の人のうち、36％のmGFRは60を超えていたが、20％のmGFRは45未満。 eGFRCRが15〜29の患者のうち、30％はmGFRが30を超え、5％はmGFRが15未満。シスタチンCに基づくeGFRは実質的な改善を示さなかった。
慢性腎臓病(CKD)をステージ3A(eGFRが45-59)として格付けすると、36%がmGFRが60を超え、20%がmGFRが45未満。CKDをステージ4(eGFRが15~29)と格付けした場合、患者の30%がmGFRが30を超え、5%がmGFRが15未満。
eGFR CRが60 mL/min/1.73 m 2の人の場合、直接測定されたGFRの95%は、36 mL/min/1.73m2という低い値から87 mL/min/1.73 m2までの範囲で、ステージ3B CKDからCKDなしまでの範囲と予想されると述べている。mGFRとeGFRの間のこれらの違いは、mGFRとeGFRに基ずくCKD段階間で約50%の一致しかもたらさなかった。
eGFRの計算を提出する検査室の報告書は、この不確実性の分布を含めることを検討すべきであり、直接的なGFR測定を必要とする患者が利用できるようにすべきであると述べられている。
GFRは、GENOAおよびECACにおける非放射性標識イオタラメートの尿中クリアランス、CRICにおける放射性標識イオタラメート、およびALTOLDにおけるイオヘキソールの血漿クリアランスを用いて測定。一方、血清クレアチニンからのeGFRは、慢性腎臓病疫学連携レースフリー式と欧州腎機能コンソーシアム式を用いて算出。
出典文献
Quantifying Individual-Level Inaccuracy in Glomerular Filtration Rate Estimation
A Cross-Sectional Study
Tariq Shafi, Xiaoqian Zhu, Seth T. Lirette, et al.
Ann Intern Med 2022; DOI: 10.7326/M22-0610.
この研究では、mGFRを使用した4つの米国コミュニティベースの疫学コホート研究によって、mGFRとeGFRの個人レベルの違いの大きさを定量化して評価した。
4つの研究の参加者は3223人で、集団レベルにおけるeGFRとmGFRの差はわずかであったが、個人レベルでは測定値の差が大きかった。
参加者の平均年齢は59歳で、32％が黒人、55％が女性、平均mGFRは68。mGFRとeGFRCRの人口レベルの差は小さく、中央値の差（mGFR-eGFR）は-0.6（95％CI、-1.2から-0.2）であった。
しかし、個人レベルの違いは大きく、eGFRCRが60の場合、mGFRの50％は52から67、80％は45から76、95％は36から87の範囲。eGFRCRが30の場合、mGFRの50％は27から38、80％は23から44、および95％では17から54。
mGFRおよびeGFRCRによる慢性腎臓病の病期分類に実質的な不一致が存在した。 eGFRCRが45〜59の人のうち、36％のmGFRは60を超えていたが、20％のmGFRは45未満。 eGFRCRが15〜29の患者のうち、30％はmGFRが30を超え、5％はmGFRが15未満。シスタチンCに基づくeGFRは実質的な改善を示さなかった。
慢性腎臓病(CKD)をステージ3A(eGFRが45-59)として格付けすると、36%がmGFRが60を超え、20%がmGFRが45未満。CKDをステージ4(eGFRが15~29)と格付けした場合、患者の30%がmGFRが30を超え、5%がmGFRが15未満。
eGFR CRが60 mL/min/1.73 m 2の人の場合、直接測定されたGFRの95%は、36 mL/min/1.73m2という低い値から87 mL/min/1.73 m2までの範囲で、ステージ3B CKDからCKDなしまでの範囲と予想されると述べている。mGFRとeGFRの間のこれらの違いは、mGFRとeGFRに基ずくCKD段階間で約50%の一致しかもたらさなかった。
eGFRの計算を提出する検査室の報告書は、この不確実性の分布を含めることを検討すべきであり、直接的なGFR測定を必要とする患者が利用できるようにすべきであると述べられている。
GFRは、GENOAおよびECACにおける非放射性標識イオタラメートの尿中クリアランス、CRICにおける放射性標識イオタラメート、およびALTOLDにおけるイオヘキソールの血漿クリアランスを用いて測定。一方、血清クレアチニンからのeGFRは、慢性腎臓病疫学連携レースフリー式と欧州腎機能コンソーシアム式を用いて算出。
出典文献
Quantifying Individual-Level Inaccuracy in Glomerular Filtration Rate Estimation
A Cross-Sectional Study
Tariq Shafi, Xiaoqian Zhu, Seth T. Lirette, et al.
Ann Intern Med 2022; DOI: 10.7326/M22-0610.
2022-07-06 13:53
抗生物質による腸内微生物叢の枯渇はマウスの体細胞性神経因性疼痛を改善する [免疫・炎症]
腸内微生物叢は、神経機能および神経学的障害に関与することが見出されているものの不明な点が多い。本研究では、腸内微生物叢が慢性的な体細胞性疼痛障害にどのような影響を与えるかを調査し、末梢神経損傷、化学療法、および糖尿病性神経障害を有するマウスにおける神経因性疼痛の発症および維持に重要な役割を持っていることを示した。
マウスにおけるさまざまな形態の傷害または疾患、坐骨神経の慢性狭窄傷害(CCI)、オキサリプラチン(OXA)化学療法、およびストレプトゾシン(STZ)誘発糖尿病によって生じた神経因性疼痛は、腸内微生物叢の枯渇によって予防または大幅に抑制することができた。
抗生物質カクテルの継続的な摂食は、腸内微生物叢の大枯渇を引き起こした。腸内微生物叢の枯渇は、CCI-、OXA-、およびSTZ誘発性熱痛覚過敏または機械的アロデニアを防止または完全に抑制し、ならびに脊髄におけるCCIまたはSTZ治療誘発グリア細胞活性化およびDRGにおけるOXA誘導サイトカイン産生を阻害する。
また、SPFマウスからABX処理マウスへの糞便細菌の移植は、腸内微生物叢を部分的に回復させて神経因性疼痛を完全に回復させた。行動的に発現された疼痛症候群の回復は腸内微生物叢の完全回復を必要としないことを示しており、微生物叢の特定の細菌またはサブコミュニティが疼痛行動調節に特異的に関与している可能性があることを示唆している。Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みの発症に重要な腸内微生物叢に属する可能性がある。
興味深いことに、微生物叢の枯渇は、高血糖として現れるSTZ誘発性糖尿病の発症を完全に防止した。この予期せぬ発見は、腸内微生物叢がSTZ誘発性糖尿病自体の発症と糖尿病性神経因性疼痛症状の両方に重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、糖尿病の病因および糖尿病性疼痛におけるその役割を理解するためのさらなる研究が必要となる。
この研究におけるもう一つの重要な発見は、腸内微生物叢の部分的な回復が、以前は腸内微生物叢の枯渇によって予防または抑制されていた神経因性疼痛を完全に回復させたことである。
Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みを伴う症状の発症において重要な役割を果たし得る。腸内微生物叢を操作することによって疼痛管理の道を拡張するためには、腸内細菌とニューロン経路との間の正確な関連性を見つける必要がある。神経系と腸内微生物叢の他のいくつかの特定の細菌との相互作用は以前に同定されている。微生物代謝産物の循環または迷走神経によるニューロン形質導入の変化によって、腸内微生物叢はDRG、脊髄および脳を含む腸の遠位にある系と相互作用することができる。腸内のグラム陰性菌からのLPSが血液中に放出され、DGRと脊髄に循環することがわかっている。
細菌によって産生される短鎖脂肪酸がミクログリアの成熟に重要であることが判明している。腸内で産生されるサイトカインは腸内微生物叢の影響を強く受け、中枢神経系におけるアストロサイトの機能を調節する。腸内微生物叢のバクテロイデス・フラギリスは、スフィンゴ脂質と多糖類を産生して神経の髄鞘形成、神経炎症、慢性疼痛に重要な役割を果たす。
腸内微生物叢は、さらに、GABA やセロトニン(5-HT)などの神経伝達物質または神経調節物質のレベルを調節して神経機能に影響を与える。この新知見は、腸内微生物叢が神経系とどのように相互作用するかについての知識を広げるものである。また今後は、腸内微生物叢の特定の細菌が脊髄およびDRGにおける疼痛処理とどのように相互作用するかについての同定が必要となる。
腸は体内環境と外部環境との直接的な界面として免疫活動において非常に活発であり、さまざまな種類の先天的な適応免疫細胞を特徴とし、これらのシステムの複雑さによって相互作用する。要約すると、この研究は、体細胞性慢性疼痛の異なる形態における腸内微生物叢の明確な役割を明らかにしており、疼痛処理におけるグリア機能およびニューロン-免疫相互作用に対する腸内微生物叢の影響についてさらなる研究が必要である。
出典文献
Gut microbiota depletion by antibiotics ameliorates somatic neuropathic pain induced by nerve injury, chemotherapy, and diabetes in mice
Pingchuan Ma, Rufan Mo, Huabao Liao, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 169 (2022)
マウスにおけるさまざまな形態の傷害または疾患、坐骨神経の慢性狭窄傷害(CCI)、オキサリプラチン(OXA)化学療法、およびストレプトゾシン(STZ)誘発糖尿病によって生じた神経因性疼痛は、腸内微生物叢の枯渇によって予防または大幅に抑制することができた。
抗生物質カクテルの継続的な摂食は、腸内微生物叢の大枯渇を引き起こした。腸内微生物叢の枯渇は、CCI-、OXA-、およびSTZ誘発性熱痛覚過敏または機械的アロデニアを防止または完全に抑制し、ならびに脊髄におけるCCIまたはSTZ治療誘発グリア細胞活性化およびDRGにおけるOXA誘導サイトカイン産生を阻害する。
また、SPFマウスからABX処理マウスへの糞便細菌の移植は、腸内微生物叢を部分的に回復させて神経因性疼痛を完全に回復させた。行動的に発現された疼痛症候群の回復は腸内微生物叢の完全回復を必要としないことを示しており、微生物叢の特定の細菌またはサブコミュニティが疼痛行動調節に特異的に関与している可能性があることを示唆している。Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みの発症に重要な腸内微生物叢に属する可能性がある。
興味深いことに、微生物叢の枯渇は、高血糖として現れるSTZ誘発性糖尿病の発症を完全に防止した。この予期せぬ発見は、腸内微生物叢がSTZ誘発性糖尿病自体の発症と糖尿病性神経因性疼痛症状の両方に重要な役割を果たしている可能性があることを示しており、糖尿病の病因および糖尿病性疼痛におけるその役割を理解するためのさらなる研究が必要となる。
この研究におけるもう一つの重要な発見は、腸内微生物叢の部分的な回復が、以前は腸内微生物叢の枯渇によって予防または抑制されていた神経因性疼痛を完全に回復させたことである。
Akkermansia、Bacteroides、およびDesulfovibrionaceae phylusは、神経損傷マウスにおける痛みを伴う症状の発症において重要な役割を果たし得る。腸内微生物叢を操作することによって疼痛管理の道を拡張するためには、腸内細菌とニューロン経路との間の正確な関連性を見つける必要がある。神経系と腸内微生物叢の他のいくつかの特定の細菌との相互作用は以前に同定されている。微生物代謝産物の循環または迷走神経によるニューロン形質導入の変化によって、腸内微生物叢はDRG、脊髄および脳を含む腸の遠位にある系と相互作用することができる。腸内のグラム陰性菌からのLPSが血液中に放出され、DGRと脊髄に循環することがわかっている。
細菌によって産生される短鎖脂肪酸がミクログリアの成熟に重要であることが判明している。腸内で産生されるサイトカインは腸内微生物叢の影響を強く受け、中枢神経系におけるアストロサイトの機能を調節する。腸内微生物叢のバクテロイデス・フラギリスは、スフィンゴ脂質と多糖類を産生して神経の髄鞘形成、神経炎症、慢性疼痛に重要な役割を果たす。
腸内微生物叢は、さらに、GABA やセロトニン(5-HT)などの神経伝達物質または神経調節物質のレベルを調節して神経機能に影響を与える。この新知見は、腸内微生物叢が神経系とどのように相互作用するかについての知識を広げるものである。また今後は、腸内微生物叢の特定の細菌が脊髄およびDRGにおける疼痛処理とどのように相互作用するかについての同定が必要となる。
腸は体内環境と外部環境との直接的な界面として免疫活動において非常に活発であり、さまざまな種類の先天的な適応免疫細胞を特徴とし、これらのシステムの複雑さによって相互作用する。要約すると、この研究は、体細胞性慢性疼痛の異なる形態における腸内微生物叢の明確な役割を明らかにしており、疼痛処理におけるグリア機能およびニューロン-免疫相互作用に対する腸内微生物叢の影響についてさらなる研究が必要である。
出典文献
Gut microbiota depletion by antibiotics ameliorates somatic neuropathic pain induced by nerve injury, chemotherapy, and diabetes in mice
Pingchuan Ma, Rufan Mo, Huabao Liao, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 19, Article number: 169 (2022)
2022-07-05 17:35
