RAの無症候性炎症状態に破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネルが関連する [医学一般の話題]
骨癌、骨粗鬆症性骨折、関節リウマチ（RA）など、さまざまな骨の病態は持続性の痛みの発症に関連しています。RAは診断前に前臨床段階にあり、循環する自己抗体のレベルは上昇していますが、疾患の臨床的兆候は見られないか、まばらです。
蓄積されたデータでは、骨侵食が疾患活動性および滑膜炎症と相関するだけでなく、関節炎の発症前に発生する可能性があることを示唆しています。B02 / B09モノクローナル抗体（mAbs）を注射したマウスは、関節浮腫や滑膜炎がない状態において骨侵食を伴う長期的な機械的過敏症を発症することが判明しています。その結果、2つの破骨細胞阻害剤であるゾレドロネートとT06,71は、B02/B09によって誘発される機械的過敏症の発症を完全に予防しました。
ナプロキセンの鎮痛効果の欠如と足関節の炎症性因子の適度な上昇に注目すると、B02/B09によって誘発される疼痛様行動が古典的な炎症過程に依存しないことを示唆しています。対照的に、破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネル3シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した機械的過敏症の発症が予防されます。
一方、破骨細胞阻害薬によって破骨細胞の活動と酸感知イオンチャネル3（ASIC3）シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した痛みに関連する行動が抑制されます。したがって、破骨細胞活性の増加は、骨吸収の増加および骨微細構造の変化をもたらすだけでなく、骨を神経支配する侵害受容器を感作する発痛性因子の産生をもたらす可能性があります。
さらに、secretory phospholipase A2 (sPLA2)とLysophosphatidylcholine (LPC) が感作に寄与しており、破骨細胞活性の増加とASIC3を介した過敏症との間の潜在的な関連性が示唆されます。
歴史的に、RAの骨量減少は滑膜の炎症の結果であると考えられてきましたが、最近の報告では、臨床症状が現れる前から骨の分解が始まることが示唆されています。RAの多くの患者は、抗リウマチ治療に反応して炎症と疾患活動性が著しく低下しているにもかかわらず、中等度から重度の痛みを訴えます。
注目すべきことに、モルヒネはB02 / B09マウスの過敏症に効果的ですが、ナプロキセンは効果がないことから、プロスタグランジンに依存しないメカニズムが示唆されます。 古典的な炎症過程がB02 / B09誘発性の機械的過敏症を引き起こす可能性は低く、破骨細胞活性を含む他のメカニズムがより顕著な役割を果たしていることを示しています。しかし、B02 / B09マウスの他の疼痛モダリティについては評価していないため、今後は、自発的な行動の変化を評価する研究が必要となります。
invitro研究では、B09は破骨細胞に対する刺激効果を欠いているが、活性化された好中球の核抗原に結合し、ストレスを受けた線維芽細胞様滑膜細胞の遊走を刺激することが示されています。マウスへの全身投与では、B09は骨量減少がない場合に一過性の機械的過敏症を誘発します。
著者らの仮説では、マウス関節におけるB02/B09誘発性骨侵食および機械的過敏症のメカニズムとして、B02およびB09mAbが破骨細胞および線維芽細胞上のエピトープに結合し、破骨細胞上のFcγ受容体を刺激して破骨細胞形成を促進する免疫複合体（IC）を形成する。B02とB09の結合の結果、骨を神経支配する感覚神経終末にあるASIC3をさらに活性化するLPC 16：0の形成を触媒し、sPLA2を含むいくつかの侵害受容因子が放出されて機械的過敏症が誘発される。但し、sPLA2の正確な細胞源はまだ解明されていません。
本研究は、無症候性炎症状態における骨侵食と痛みとの潜在的な関連性を示唆し、RAなどの疾患における骨痛のメカニズムを理解する上での一歩を提供します。
出典文献
Antibody-induced pain-like behavior and bone erosion: links to subclinical inflammation, osteoclast activity, and acid-sensing ion channel 3–dependent sensitization
Jurczak, Alexandra, Delay, Lauriane, Barbier, Julie, Simon, Nils, et al.
PAIN: August 2022 - Volume 163 - Issue 8 - p 1542-1559
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002543
蓄積されたデータでは、骨侵食が疾患活動性および滑膜炎症と相関するだけでなく、関節炎の発症前に発生する可能性があることを示唆しています。B02 / B09モノクローナル抗体（mAbs）を注射したマウスは、関節浮腫や滑膜炎がない状態において骨侵食を伴う長期的な機械的過敏症を発症することが判明しています。その結果、2つの破骨細胞阻害剤であるゾレドロネートとT06,71は、B02/B09によって誘発される機械的過敏症の発症を完全に予防しました。
ナプロキセンの鎮痛効果の欠如と足関節の炎症性因子の適度な上昇に注目すると、B02/B09によって誘発される疼痛様行動が古典的な炎症過程に依存しないことを示唆しています。対照的に、破骨細胞活性と酸感受性イオンチャネル3シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した機械的過敏症の発症が予防されます。
一方、破骨細胞阻害薬によって破骨細胞の活動と酸感知イオンチャネル3（ASIC3）シグナル伝達を阻害すると、B02/B09を介した痛みに関連する行動が抑制されます。したがって、破骨細胞活性の増加は、骨吸収の増加および骨微細構造の変化をもたらすだけでなく、骨を神経支配する侵害受容器を感作する発痛性因子の産生をもたらす可能性があります。
さらに、secretory phospholipase A2 (sPLA2)とLysophosphatidylcholine (LPC) が感作に寄与しており、破骨細胞活性の増加とASIC3を介した過敏症との間の潜在的な関連性が示唆されます。
歴史的に、RAの骨量減少は滑膜の炎症の結果であると考えられてきましたが、最近の報告では、臨床症状が現れる前から骨の分解が始まることが示唆されています。RAの多くの患者は、抗リウマチ治療に反応して炎症と疾患活動性が著しく低下しているにもかかわらず、中等度から重度の痛みを訴えます。
注目すべきことに、モルヒネはB02 / B09マウスの過敏症に効果的ですが、ナプロキセンは効果がないことから、プロスタグランジンに依存しないメカニズムが示唆されます。 古典的な炎症過程がB02 / B09誘発性の機械的過敏症を引き起こす可能性は低く、破骨細胞活性を含む他のメカニズムがより顕著な役割を果たしていることを示しています。しかし、B02 / B09マウスの他の疼痛モダリティについては評価していないため、今後は、自発的な行動の変化を評価する研究が必要となります。
invitro研究では、B09は破骨細胞に対する刺激効果を欠いているが、活性化された好中球の核抗原に結合し、ストレスを受けた線維芽細胞様滑膜細胞の遊走を刺激することが示されています。マウスへの全身投与では、B09は骨量減少がない場合に一過性の機械的過敏症を誘発します。
著者らの仮説では、マウス関節におけるB02/B09誘発性骨侵食および機械的過敏症のメカニズムとして、B02およびB09mAbが破骨細胞および線維芽細胞上のエピトープに結合し、破骨細胞上のFcγ受容体を刺激して破骨細胞形成を促進する免疫複合体（IC）を形成する。B02とB09の結合の結果、骨を神経支配する感覚神経終末にあるASIC3をさらに活性化するLPC 16：0の形成を触媒し、sPLA2を含むいくつかの侵害受容因子が放出されて機械的過敏症が誘発される。但し、sPLA2の正確な細胞源はまだ解明されていません。
本研究は、無症候性炎症状態における骨侵食と痛みとの潜在的な関連性を示唆し、RAなどの疾患における骨痛のメカニズムを理解する上での一歩を提供します。
出典文献
Antibody-induced pain-like behavior and bone erosion: links to subclinical inflammation, osteoclast activity, and acid-sensing ion channel 3–dependent sensitization
Jurczak, Alexandra, Delay, Lauriane, Barbier, Julie, Simon, Nils, et al.
PAIN: August 2022 - Volume 163 - Issue 8 - p 1542-1559
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002543
2022-07-22 20:55
