ヒト脳内出血における血液脳相互作用の重要性 [医学一般の話題]
血液と脳の遺伝子反応の間には有意な重複があり、ヒト脳内出血（ICH）における血液脳相互作用を調べることの重要性が示唆されている。
多くの研究によって、神経炎症がICHによって生じる神経損傷の一因となることが示唆されている(1.2.)。 ICHに続いて、局所的および全身的免疫応答の複雑なカスケードが起こり、血液脳関門の破壊、脳浮腫、および細胞死が続き、その後血腫の除去と脳の修復へと続く(3.)。
細胞および分子の求心性および遠心性輸送を介し、末梢免疫系と中枢神経系との間にコミュニケーションがあるため、末梢免疫系はICH後の損傷および修復の重要な推進力となる(4.)。脳への末梢白血球浸潤はICH後の初期に見られる。これはケモカイン、サイトカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、および循環白血球と血管内皮細胞との間の相互作用を含み、異なる細胞型は共通および独自の経路を使用している。したがって、ヒトのICHに対する局所的および全身的免疫反応の両方を研究することが重要となる。
本研究では、ICHの末梢血全トランスクリプトーム解析を行い、血管危険因子対照被験者と一致させた（n = 66）。遺伝子共発現ネットワーク解析により、ICHに関連する共発現遺伝子（モジュール）と、相互に関連する遺伝子（ハブ）群を同定し、対照と比較してICHにおいて差次的に発現された遺伝子を同定した。
ヒト脳周囲組織において1225遺伝子と調節不全遺伝子との有意な重複があった（p = 7×10 -3）。重なり合う遺伝子は、インターロイキン、神経炎症、アポトーシス、およびPPARシグナル伝達に関与する好中球特異的遺伝子（p = 6.4×10 -0 8）が豊富であった。
共発現遺伝子の7つのモジュールがICHと関連していた。 6つはICHに対する末梢免疫応答の細胞特異的協調を示唆する特定の細胞型で優勢に発現される遺伝子が豊富であった。同定されたハブ遺伝子は生物学的に関連性があり、免疫、自食作用および転写、転写後、ならびにエピジェネティックな調節および血腫クリアランスを含む主要な経路に関与している。 これらの経路の多くは、実験的ICH研究でも報告されている。
好中球は、ICH後に、血管ならびに血腫自体に浸潤する最初の末梢血細胞型の1つであり、白血球は、早期に血液脳関門（BBB）の崩壊、化学誘引、常在ミクログリアの活性化、など、脳損傷に寄与する。
その後、IL-27は好中球を炎症誘発性/細胞傷害性産物の産生からラクトフェリンのような有益な鉄捕捉分子の産生へとシフトさせる(5.)。 実験的ICHにおいて、IL-27とラクトフェリンは浮腫を減少させ、血腫クリアランスを高めて神経学的転帰を改善する[37]。 末梢血単球もICH後に脳に入り、最終的に好中球を上回る。 それらは早期においては有害作用を有するが、その後、ICH後の組織修復および血腫の食作用に寄与する。
これらの知見は、ICHの主要なプロセス、ならびに血液および脳において反応する遺伝子経路に影響を与える候補遺伝子を浮き彫りにし、末梢血脳免疫コミュニケーションのさらなる研究の重要性を示している。
因みに、アメリカにおける脳卒中の発生は毎年約795,000件。この内、原発性非外傷性脳内出血（ICH）は脳卒中全体の10〜15％に過ぎない。しかしながら、発症1年以内の死亡率は59％で、虚血性脳卒中（IS）の14 ％よりもはるかに高いと報告されている(6.)。
出典文献
Inflammatory, regulatory, and autophagy co-expression modules and hub genes underlie the peripheral immune response to human intracerebral hemorrhage
Marc Durocher, Bradley P. Ander, Glen Jickling, et al.,
Journal of Neuroinflammation201916:56 https://doi.org/10.1186/s12974-019-1433-4
二次文献
1.
Wang J, Dore S. Inflammation after intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27(5):894–908.PubMed
2.
Mracsko E, Veltkamp R. Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage. Front Cell Neurosci. 2014;8:388.PubMed
3.
Mracsko E, Javidi E, Na SY, Kahn A, Liesz A, Veltkamp R. Leukocyte invasion of the brain after experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke. 2014;45(7):2107–14.PubMed
4.
Zhang J, Shi K, Li Z, Li M, Han Y, Wang L, et al. Organ- and cell-specific immune responses are associated with the outcomes of intracerebral hemorrhage. FASEB J. 2018;32(1):220–9.PubMed
5.
Zhao X, Ting SM, Liu CH, Sun G, Kruzel M, Roy-O'Reilly M, et al. Neutrophil polarization by IL-27 as a therapeutic target for intracerebral hemorrhage. Nat Commun. 2017;8(1):602.PubMed
6.
Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, et al. Heart disease and stroke statistics-2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e211–e4.
多くの研究によって、神経炎症がICHによって生じる神経損傷の一因となることが示唆されている(1.2.)。 ICHに続いて、局所的および全身的免疫応答の複雑なカスケードが起こり、血液脳関門の破壊、脳浮腫、および細胞死が続き、その後血腫の除去と脳の修復へと続く(3.)。
細胞および分子の求心性および遠心性輸送を介し、末梢免疫系と中枢神経系との間にコミュニケーションがあるため、末梢免疫系はICH後の損傷および修復の重要な推進力となる(4.)。脳への末梢白血球浸潤はICH後の初期に見られる。これはケモカイン、サイトカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、および循環白血球と血管内皮細胞との間の相互作用を含み、異なる細胞型は共通および独自の経路を使用している。したがって、ヒトのICHに対する局所的および全身的免疫反応の両方を研究することが重要となる。
本研究では、ICHの末梢血全トランスクリプトーム解析を行い、血管危険因子対照被験者と一致させた（n = 66）。遺伝子共発現ネットワーク解析により、ICHに関連する共発現遺伝子（モジュール）と、相互に関連する遺伝子（ハブ）群を同定し、対照と比較してICHにおいて差次的に発現された遺伝子を同定した。
ヒト脳周囲組織において1225遺伝子と調節不全遺伝子との有意な重複があった（p = 7×10 -3）。重なり合う遺伝子は、インターロイキン、神経炎症、アポトーシス、およびPPARシグナル伝達に関与する好中球特異的遺伝子（p = 6.4×10 -0 8）が豊富であった。
共発現遺伝子の7つのモジュールがICHと関連していた。 6つはICHに対する末梢免疫応答の細胞特異的協調を示唆する特定の細胞型で優勢に発現される遺伝子が豊富であった。同定されたハブ遺伝子は生物学的に関連性があり、免疫、自食作用および転写、転写後、ならびにエピジェネティックな調節および血腫クリアランスを含む主要な経路に関与している。 これらの経路の多くは、実験的ICH研究でも報告されている。
好中球は、ICH後に、血管ならびに血腫自体に浸潤する最初の末梢血細胞型の1つであり、白血球は、早期に血液脳関門（BBB）の崩壊、化学誘引、常在ミクログリアの活性化、など、脳損傷に寄与する。
その後、IL-27は好中球を炎症誘発性/細胞傷害性産物の産生からラクトフェリンのような有益な鉄捕捉分子の産生へとシフトさせる(5.)。 実験的ICHにおいて、IL-27とラクトフェリンは浮腫を減少させ、血腫クリアランスを高めて神経学的転帰を改善する[37]。 末梢血単球もICH後に脳に入り、最終的に好中球を上回る。 それらは早期においては有害作用を有するが、その後、ICH後の組織修復および血腫の食作用に寄与する。
これらの知見は、ICHの主要なプロセス、ならびに血液および脳において反応する遺伝子経路に影響を与える候補遺伝子を浮き彫りにし、末梢血脳免疫コミュニケーションのさらなる研究の重要性を示している。
因みに、アメリカにおける脳卒中の発生は毎年約795,000件。この内、原発性非外傷性脳内出血（ICH）は脳卒中全体の10〜15％に過ぎない。しかしながら、発症1年以内の死亡率は59％で、虚血性脳卒中（IS）の14 ％よりもはるかに高いと報告されている(6.)。
出典文献
Inflammatory, regulatory, and autophagy co-expression modules and hub genes underlie the peripheral immune response to human intracerebral hemorrhage
Marc Durocher, Bradley P. Ander, Glen Jickling, et al.,
Journal of Neuroinflammation201916:56 https://doi.org/10.1186/s12974-019-1433-4
二次文献
1.
Wang J, Dore S. Inflammation after intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27(5):894–908.PubMed
2.
Mracsko E, Veltkamp R. Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage. Front Cell Neurosci. 2014;8:388.PubMed
3.
Mracsko E, Javidi E, Na SY, Kahn A, Liesz A, Veltkamp R. Leukocyte invasion of the brain after experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke. 2014;45(7):2107–14.PubMed
4.
Zhang J, Shi K, Li Z, Li M, Han Y, Wang L, et al. Organ- and cell-specific immune responses are associated with the outcomes of intracerebral hemorrhage. FASEB J. 2018;32(1):220–9.PubMed
5.
Zhao X, Ting SM, Liu CH, Sun G, Kruzel M, Roy-O'Reilly M, et al. Neutrophil polarization by IL-27 as a therapeutic target for intracerebral hemorrhage. Nat Commun. 2017;8(1):602.PubMed
6.
Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, et al. Heart disease and stroke statistics-2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e211–e4.
2019-03-12 09:26
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