高度膝 OAの痛みには滑膜マクロファージが関与する [膝OA]
クロドロネートリポソームの静脈内注射は滑膜マクロファージを枯渇させ、インターロイキン(IL)1βの炎症誘発性メディエーターおよび膝関節における神経成長因子 (NGF)レベルも低下させ、高度変形性膝関節症（膝OA） モデルラットにおける疼痛を抑制した。
高度膝OA 患者は、シクロオキシゲナーゼ (COX) 阻害剤に耐性の慢性疼痛を有しているが、この疼痛に関与する細胞および分子メカニズムは不明。
本研究は、monoiodoacetate（モノヨード酢酸）誘発性 OA疼痛モデルの改変による高度な膝 OAのラットモデル（下記参照）を開発し、滑膜マクロファージの関与を検討したもの。
組織学的解析では、高度OA患者と同様に、重度の骨髄損傷、滑膜炎、軟骨損傷を生じ、IL-1β、NGF、一酸化窒素合成酵素 (NOS) 1、NOS2、および COX-2 の高発現を伴うマクロファージの増加を示した。
セレコキシブ、ナプロキセン、ステロイドなどのシクロオキシゲナーゼ阻害薬は効果がなかったが、オピオイドおよび抗NGF抗体は、高度OAモデルにおける疼痛管理に有効であった。
また、クロドロネートリポソームの静脈内注射によって滑膜マクロファージを枯渇させ、インターロイキン-キン1βの炎症誘発性メディエーターおよび、膝関節における NGF のレベルも低下させて疼痛を抑制した。
これらのデータは、COX 阻害剤に耐性のある高度膝 OA 疼痛に滑膜マクロファージが関与することを示唆しており、滑膜マクロファージを標的とする薬剤が有効な鎮痛薬となる可能性がある。
クロドロネートリポソームは、クロドロン酸をリポソーム化(Clodronate liposome)した製品で、クロドロン酸をリポソーム化することで細胞透過性を向上させている。脾臓マクロファージに取り込ませることで、マクロファージを除去できる。但し、これは治療薬ではなく、マクロファージの枯渇実験(Macrophage Depletion)に使用されている。
モノヨード酢酸誘発関節炎モデル：MIAは、細胞の解糖系のエネルギー代謝 glycolytic energy metabolismと軟骨細胞の合成 synthetic processes in articular chondrocytes（cartilage）を阻害する。解糖系の酵素であるグリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）の阻害剤。MIAの関節内投与によって軟骨細胞の代謝と産生が阻害され、軟骨の破壊および変性が生じ、その組織病変はヒトOAに類似している。
1970年代に単関節炎モデルとして登場し、1987年にDieter Abbo Kalbhenらが骨関節炎モデル（OAモデル）として報告している（J Rheumatol. 1987 May;14 Spec No:130-1., Chemical model of osteoarthritis--a pharmacological evaluation.)。
尚、本文献は要約のみ公開されているため、実験データなどの詳細は不明。
出典文献
Contribution of synovial macrophages to rat advanced osteoarthritis pain resistant to cyclooxygenase inhibitors
Sakurai, Yusukea; Fujita, Masahidea; Kawasaki, Shioria; et al.,
PAIN: April 2019 - Volume 160 - Issue 4 - p 895–907
doi: 10.1097/j.pain.0000000000001466
高度膝OA 患者は、シクロオキシゲナーゼ (COX) 阻害剤に耐性の慢性疼痛を有しているが、この疼痛に関与する細胞および分子メカニズムは不明。
本研究は、monoiodoacetate（モノヨード酢酸）誘発性 OA疼痛モデルの改変による高度な膝 OAのラットモデル（下記参照）を開発し、滑膜マクロファージの関与を検討したもの。
組織学的解析では、高度OA患者と同様に、重度の骨髄損傷、滑膜炎、軟骨損傷を生じ、IL-1β、NGF、一酸化窒素合成酵素 (NOS) 1、NOS2、および COX-2 の高発現を伴うマクロファージの増加を示した。
セレコキシブ、ナプロキセン、ステロイドなどのシクロオキシゲナーゼ阻害薬は効果がなかったが、オピオイドおよび抗NGF抗体は、高度OAモデルにおける疼痛管理に有効であった。
また、クロドロネートリポソームの静脈内注射によって滑膜マクロファージを枯渇させ、インターロイキン-キン1βの炎症誘発性メディエーターおよび、膝関節における NGF のレベルも低下させて疼痛を抑制した。
これらのデータは、COX 阻害剤に耐性のある高度膝 OA 疼痛に滑膜マクロファージが関与することを示唆しており、滑膜マクロファージを標的とする薬剤が有効な鎮痛薬となる可能性がある。
クロドロネートリポソームは、クロドロン酸をリポソーム化(Clodronate liposome)した製品で、クロドロン酸をリポソーム化することで細胞透過性を向上させている。脾臓マクロファージに取り込ませることで、マクロファージを除去できる。但し、これは治療薬ではなく、マクロファージの枯渇実験(Macrophage Depletion)に使用されている。
モノヨード酢酸誘発関節炎モデル：MIAは、細胞の解糖系のエネルギー代謝 glycolytic energy metabolismと軟骨細胞の合成 synthetic processes in articular chondrocytes（cartilage）を阻害する。解糖系の酵素であるグリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）の阻害剤。MIAの関節内投与によって軟骨細胞の代謝と産生が阻害され、軟骨の破壊および変性が生じ、その組織病変はヒトOAに類似している。
1970年代に単関節炎モデルとして登場し、1987年にDieter Abbo Kalbhenらが骨関節炎モデル（OAモデル）として報告している（J Rheumatol. 1987 May;14 Spec No:130-1., Chemical model of osteoarthritis--a pharmacological evaluation.)。
尚、本文献は要約のみ公開されているため、実験データなどの詳細は不明。
出典文献
Contribution of synovial macrophages to rat advanced osteoarthritis pain resistant to cyclooxygenase inhibitors
Sakurai, Yusukea; Fujita, Masahidea; Kawasaki, Shioria; et al.,
PAIN: April 2019 - Volume 160 - Issue 4 - p 895–907
doi: 10.1097/j.pain.0000000000001466
2019-03-28 13:49
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BMIおよび喫煙と死亡率との関係とは [医学一般の話題]
遺伝的に予測された BMI と全原因死亡リスクとの関係は全体的にはJ字形の関係を示し、最も低いリスクのBMIは約22-25であった。低体重および太りすぎと肥満の参加者の両方で死亡リスクは増加し、これらの結果は一般的な研究報告と類似していた。
遺伝的に予測された BMIと全原因死亡リスクとは全体的に正の関連性を示し、BMI の1単位増加で過体重参加者(BMI 25.0-29.9)の死亡リスクは5％ (95% confidence interval 1% to 8%) 高くなり、肥満の参加者 (BMI ≥30.0)では9% (4% to 14%)高くなった。
この報告は、ノルウェートロンデラーグ県健康調査（HUNT Study）と英国バイオバンクに基づく、大規模前向き集団コホートにおける、線形および非線形メンデルランダム化解析によるBMI（body mass index）および喫煙と死亡率との関係についての調査結果。
しかし、、、。
BMIとすべての死因リスクとの関係は因果的根拠を有しているように見えるが、サブグループ分析では、BMIと-死亡率関係の全体的な形状が1つのJ字型の関係ではなく、異なる曲線を含むことが示唆される。
非喫煙者では、低BMIほど死亡リスクは低く、BMIの増加とともに緩やかに増加し、Jカーブは示さない。
HUNT StudyではBMIが35以上になるとリスクは減少し、さらに、喫煙者では高BMIよりも低BMIの方が死亡リスクは高い。
また、非癌・非心血管死亡ではきれいなJ字形を示すものの、癌では平坦となり、もはやJ字形の関係性は見られない。
出典文献
Body mass index and all cause mortality in HUNT and UK Biobank studies: linear and non-linear mendelian randomisation analyses
Yi-Qian Sun, researcher, Stephen Burgess, James R Staley, et al.,
BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1042 (Published 26 March 2019)
Cite this as: BMJ 2019;364:l1042
補足
メンデルランダム化解析（mendelian randomization：MR）
近年注目されている MRとは、遺伝子多型を用いてランダム化する手法。遺伝子多型は環境要因の影響を受けずに無作為に子孫に配分される「メンデルの独立の法則」に従っている）ため、形質との関連に交絡要因を含まないことや、逆の因果関係を持たないことから、遺伝子多型を操作変数として形質に影響を及ぼす因子との関連を推定できる（因果推論：causal inference）と考えられています。
MRによって、観察研究データでも因果推論を行える利点がありますが、ある遺伝子多型が様々な表現型と関連する（Pleiotropyの問題）場合、因果推論は正しく行われない可能性があります。その他にも、集団の構造化やLDの問題など操作変数の選定方法には注意が必要であると多くの文献で報告されています。
遺伝的に予測された BMIと全原因死亡リスクとは全体的に正の関連性を示し、BMI の1単位増加で過体重参加者(BMI 25.0-29.9)の死亡リスクは5％ (95% confidence interval 1% to 8%) 高くなり、肥満の参加者 (BMI ≥30.0)では9% (4% to 14%)高くなった。
この報告は、ノルウェートロンデラーグ県健康調査（HUNT Study）と英国バイオバンクに基づく、大規模前向き集団コホートにおける、線形および非線形メンデルランダム化解析によるBMI（body mass index）および喫煙と死亡率との関係についての調査結果。
しかし、、、。
BMIとすべての死因リスクとの関係は因果的根拠を有しているように見えるが、サブグループ分析では、BMIと-死亡率関係の全体的な形状が1つのJ字型の関係ではなく、異なる曲線を含むことが示唆される。
非喫煙者では、低BMIほど死亡リスクは低く、BMIの増加とともに緩やかに増加し、Jカーブは示さない。
HUNT StudyではBMIが35以上になるとリスクは減少し、さらに、喫煙者では高BMIよりも低BMIの方が死亡リスクは高い。
また、非癌・非心血管死亡ではきれいなJ字形を示すものの、癌では平坦となり、もはやJ字形の関係性は見られない。
出典文献
Body mass index and all cause mortality in HUNT and UK Biobank studies: linear and non-linear mendelian randomisation analyses
Yi-Qian Sun, researcher, Stephen Burgess, James R Staley, et al.,
BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1042 (Published 26 March 2019)
Cite this as: BMJ 2019;364:l1042
補足
メンデルランダム化解析（mendelian randomization：MR）
近年注目されている MRとは、遺伝子多型を用いてランダム化する手法。遺伝子多型は環境要因の影響を受けずに無作為に子孫に配分される「メンデルの独立の法則」に従っている）ため、形質との関連に交絡要因を含まないことや、逆の因果関係を持たないことから、遺伝子多型を操作変数として形質に影響を及ぼす因子との関連を推定できる（因果推論：causal inference）と考えられています。
MRによって、観察研究データでも因果推論を行える利点がありますが、ある遺伝子多型が様々な表現型と関連する（Pleiotropyの問題）場合、因果推論は正しく行われない可能性があります。その他にも、集団の構造化やLDの問題など操作変数の選定方法には注意が必要であると多くの文献で報告されています。
2019-03-27 16:52
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筋損傷後の再生におけるオステオポンチンの役割 [鍼治療を考える]
オステオポンチン（Osteopontin:OPN）は骨格筋筋芽細胞とマクロファージによって分泌され、その発現は、損傷後の筋においてアップレギュレートされる(1.2.3.4.)。筋損傷後の正常な炎症と再生には、筋細胞と非筋細胞の両方から分泌されるOPNが重要であり、今後はその役割のメカニズムの研究が必要であると報告されている。
尚、鍼刺激による筋におけるOPNの動向についての報告は、検索したが現時点では見当たらなかった。筋ではないが、クロミフェンクエン酸 (CC) 誘発ラットモデルの子宮内膜において、子宮内膜白血病阻害因子 (LIF) および OPNのタンパク質発現が鍼治療によって改善されたする報告がある(5.)Houju Fu, et al., 2010)。
インビトロにおいて、OPNは、好中球およびマクロファージの遊走、ならびに骨格筋筋芽細胞の接着、増殖および分化を支持する(6.7.)。神経支配の中断と血管供給を含む急性筋損傷の全筋自家移植片モデルでは、OPNの非存在下において、好中球とマクロファージの浸潤、筋線維の壊死と再生が遅れる。
損傷に対する筋の反応は、炎症性細胞の浸潤とそれに続く筋線維の変性および正常な筋構造の回復を伴う(8.9.10.)。 炎症性浸潤物には、食細胞（好中球およびマクロファージ）が含まれ、これらは変性線維の除去を助ける。この過程において、単核筋前駆細胞は増殖、分化および融合を受けるように活性化され、新しい多核筋線維を形成するかまたは既存の損傷した線維の修復に寄与する。
しかしながら、OPNは筋損傷に対する急性反応中に有益な効果を発揮するが、慢性的な過剰発現は筋の強度および機能に悪影響を及ぼす。 mdxマウスの慢性的炎症を起こしているジストロフィン欠損筋肉では、オステオポンチンの過剰発現が線維症を支持する(11.)。
さらに、OPN（SPP1）遺伝子の転写開始部位の上流の一塩基多型は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける疾患重症度の強力な遺伝的修飾因子として同定されている。 グルココルチコイド治療に応答して筋細胞からのOPN発現を増加させるSNPの対立遺伝子は、筋力の低下および歩行喪失までの年齢の低下と関連している(12.13.)。
これらの、OPNの矛盾する作用の原因はその構造的不均一性および発現のタイミングにある。 オステオポンチンは317アミノ酸残基からなる前駆体タンパク質として産生され、298アミノ酸残基の成熟型タンパク質の形で分泌される。その後、選択的スプライシング、グリコシル化、リン酸化および硫酸化を含む広範な翻訳後修飾、ならびに架橋およびタンパク質分解的切断によるさらなるプロセシングを受けることが機能特性に影響している。
OPNは、内耳、脳、腎臓、骨芽細胞、胎盤や象牙芽細胞など様々な細胞で産生されている。サイトカイン的な機能として、IL-10の産生を抑制し、IFN-γ及びIL-12の産生を促進する。
OPNは様々な細胞や組織で分泌されており、炎症、感染、癌などにおいて発現が亢進する糖タンパク質であり、分泌型および細胞内型の2つのアイソフォームが存在する。分泌型のOPNは細胞外マトリックスタンパク質あるいは炎症性サイトカインとして機能し、細胞内型のOPNは細胞内におけるシグナル伝達に関与する足場タンパク質やアダプタータンパク質として機能する。
また、OPNは、炎症や真菌への感染において好中球などのミエロイド系細胞の産生を抑制することが示唆されている。その機序として、細胞内型のOPNがミエロイド系前駆細胞のアポトーシスを促進する負の制御機構が認められる。一方、分泌型のOPNは、T細胞やB細胞などのリンパ球系細胞に作用してアポトーシスを抑制することにより細胞集団の大きさを正に制御する。実際に、細胞内型OPNチンによるミエロイド系細胞の抑制は真菌の感染に対する抵抗性を減弱させ、分泌型OPNによるT細胞の増加はT細胞に依存的な大腸炎を悪化させる。このように、OPNの2つのアイソフォームが協調的に作用して、ミエロイド系細胞とリンパ球系細胞とのバランスを制御している(14.)。
私は、鍼治療と筋の関係を重視している。今後、鍼刺激によるOPNへの作用についての研究報告を注視していきたい。
出典文献
Normal inflammation and regeneration of muscle following injury require osteopontin from both muscle and non-muscle cells
Dimuthu K. Wasgewatte Wijesinghe, Eleanor J. Mackie , Charles N. PagelEmail
Skeletal Muscle20199:6
https://doi.org/10.1186/s13395-019-0190-5
二次文献および引用文献
1.
Uaesoontrachoon K, Yoo HJ, Tudor EM, Pike RN, Mackie EJ, Pagel CN. Osteopontin and skeletal muscle myoblasts: association with muscle regeneration and regulation of myoblast function in vitro. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40:2303–14.View ArticleGoogle Scholar
2.
.Uaesoontrachoon K, Wasgewatte Wijesinghe DK, Mackie EJ, Pagel CN. Osteopontin deficiency delays inflammatory infiltration and the onset of muscle regeneration in a mouse model of muscle injury. Dis Model Mech. 2013;6:197–205.View ArticleGoogle Scholar
3.
Barbosa-Souza V, Contin DK, Filho WB, de Araujo AL, Irazusta SP, da Cruz-Hofling MA. Osteopontin, a chemotactic protein with cytokine-like properties, is up-regulated in muscle injury caused by Bothrops lanceolatus (fer-de-lance) snake venom. Toxicon. 2011;58:398–409.View ArticleGoogle Scholar
4.
Hoffman EP, Gordish-Dressman H, McLane VD, Devaney JM, Thompson PD, Visich P, Gordon PM, Pescatello LS, Zoeller RF, Moyna NM, et al. Alterations in osteopontin modify muscle size in females in both humans and mice. Med Sci Sports Exerc. 2013;45:1060–8.
5.
Acupuncture on the Endometrial Morphology, the Serum Estradiol and Progesterone Levels, and the Expression of Endometrial Leukaemia-inhibitor Factor and Osteopontin in Rats
Houju Fu, Yuanqiao He, Ying Gao, Yicun Man, Wukun Liu, Hua Hao,
Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011: 606514.
Published online 2010 Sep 30. doi: 10.1155/2011/606514
6.
Giachelli CM, Lombardi D, Johnson RJ, Murry CE, Almeida M. Evidence for a role of osteopontin in macrophage infiltration in response to pathological stimuli in vivo. Am J Pathol. 1998;152:353–8.PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
7.
Koh A, da Silva AP, Bansal AK, Bansal M, Sun C, Lee H, Glogauer M, Sodek J, Zohar R. Role of osteopontin in neutrophil function. Immunology. 2007;122:466–75.
8.
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9.
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3.Tidball JG. Regulation of muscle growth and regeneration by the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17:165–78.
10.
Vetrone SA, Montecino-Rodriguez E, Kudryashova E, Kramerova I, Hoffman EP, Liu SD, Miceli MC, Spencer MJ. Osteopontin promotes fibrosis in dystrophic mouse muscle by modulating immune cell subsets and intramuscular TGF-beta. J Clin Invest. 2009;119:1583–94.View ArticleGoogle Scholar
11.
Vetrone SA, Montecino-Rodriguez E, Kudryashova E, Kramerova I, Hoffman EP, Liu SD, Miceli MC, Spencer MJ. Osteopontin promotes fibrosis in dystrophic mouse muscle by modulating immune cell subsets and intramuscular TGF-beta. J Clin Invest. 2009;119:1583–94.
12.
Pegoraro E, Hoffman EP, Piva L, Gavassini BF, Cagnin S, Ermani M, Bello L, Soraru G, Pacchioni B, Bonifati MD, et al. SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 2011;76:219–26.View ArticleGoogle Scholar
13.
Vianello S, Pantic B, Fusto A, Bello L, Galletta E, Borgia D, Gavassini BF, Semplicini C, Soraru G, Vitiello L, Pegoraro E. SPP1 genotype and glucocorticoid treatment modify osteopontin expression in Duchenne muscular dystrophy cells. Hum Mol Genet. 2017;26:3342–51.
14.
Acupuncture on the Endometrial Morphology, the Serum Estradiol and Progesterone Levels, and the Expression of Endometrial Leukaemia-inhibitor Factor and Osteopontin in Rats
Houju Fu, Yuanqiao He, Ying Gao, Yicun Man, Wukun Liu, Hua Hao,
Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011: 606514.
Published online 2010 Sep 30. doi: 10.1155/2011/606514
尚、鍼刺激による筋におけるOPNの動向についての報告は、検索したが現時点では見当たらなかった。筋ではないが、クロミフェンクエン酸 (CC) 誘発ラットモデルの子宮内膜において、子宮内膜白血病阻害因子 (LIF) および OPNのタンパク質発現が鍼治療によって改善されたする報告がある(5.)Houju Fu, et al., 2010)。
インビトロにおいて、OPNは、好中球およびマクロファージの遊走、ならびに骨格筋筋芽細胞の接着、増殖および分化を支持する(6.7.)。神経支配の中断と血管供給を含む急性筋損傷の全筋自家移植片モデルでは、OPNの非存在下において、好中球とマクロファージの浸潤、筋線維の壊死と再生が遅れる。
損傷に対する筋の反応は、炎症性細胞の浸潤とそれに続く筋線維の変性および正常な筋構造の回復を伴う(8.9.10.)。 炎症性浸潤物には、食細胞（好中球およびマクロファージ）が含まれ、これらは変性線維の除去を助ける。この過程において、単核筋前駆細胞は増殖、分化および融合を受けるように活性化され、新しい多核筋線維を形成するかまたは既存の損傷した線維の修復に寄与する。
しかしながら、OPNは筋損傷に対する急性反応中に有益な効果を発揮するが、慢性的な過剰発現は筋の強度および機能に悪影響を及ぼす。 mdxマウスの慢性的炎症を起こしているジストロフィン欠損筋肉では、オステオポンチンの過剰発現が線維症を支持する(11.)。
さらに、OPN（SPP1）遺伝子の転写開始部位の上流の一塩基多型は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける疾患重症度の強力な遺伝的修飾因子として同定されている。 グルココルチコイド治療に応答して筋細胞からのOPN発現を増加させるSNPの対立遺伝子は、筋力の低下および歩行喪失までの年齢の低下と関連している(12.13.)。
これらの、OPNの矛盾する作用の原因はその構造的不均一性および発現のタイミングにある。 オステオポンチンは317アミノ酸残基からなる前駆体タンパク質として産生され、298アミノ酸残基の成熟型タンパク質の形で分泌される。その後、選択的スプライシング、グリコシル化、リン酸化および硫酸化を含む広範な翻訳後修飾、ならびに架橋およびタンパク質分解的切断によるさらなるプロセシングを受けることが機能特性に影響している。
OPNは、内耳、脳、腎臓、骨芽細胞、胎盤や象牙芽細胞など様々な細胞で産生されている。サイトカイン的な機能として、IL-10の産生を抑制し、IFN-γ及びIL-12の産生を促進する。
OPNは様々な細胞や組織で分泌されており、炎症、感染、癌などにおいて発現が亢進する糖タンパク質であり、分泌型および細胞内型の2つのアイソフォームが存在する。分泌型のOPNは細胞外マトリックスタンパク質あるいは炎症性サイトカインとして機能し、細胞内型のOPNは細胞内におけるシグナル伝達に関与する足場タンパク質やアダプタータンパク質として機能する。
また、OPNは、炎症や真菌への感染において好中球などのミエロイド系細胞の産生を抑制することが示唆されている。その機序として、細胞内型のOPNがミエロイド系前駆細胞のアポトーシスを促進する負の制御機構が認められる。一方、分泌型のOPNは、T細胞やB細胞などのリンパ球系細胞に作用してアポトーシスを抑制することにより細胞集団の大きさを正に制御する。実際に、細胞内型OPNチンによるミエロイド系細胞の抑制は真菌の感染に対する抵抗性を減弱させ、分泌型OPNによるT細胞の増加はT細胞に依存的な大腸炎を悪化させる。このように、OPNの2つのアイソフォームが協調的に作用して、ミエロイド系細胞とリンパ球系細胞とのバランスを制御している(14.)。
私は、鍼治療と筋の関係を重視している。今後、鍼刺激によるOPNへの作用についての研究報告を注視していきたい。
出典文献
Normal inflammation and regeneration of muscle following injury require osteopontin from both muscle and non-muscle cells
Dimuthu K. Wasgewatte Wijesinghe, Eleanor J. Mackie , Charles N. PagelEmail
Skeletal Muscle20199:6
https://doi.org/10.1186/s13395-019-0190-5
二次文献および引用文献
1.
Uaesoontrachoon K, Yoo HJ, Tudor EM, Pike RN, Mackie EJ, Pagel CN. Osteopontin and skeletal muscle myoblasts: association with muscle regeneration and regulation of myoblast function in vitro. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40:2303–14.View ArticleGoogle Scholar
2.
.Uaesoontrachoon K, Wasgewatte Wijesinghe DK, Mackie EJ, Pagel CN. Osteopontin deficiency delays inflammatory infiltration and the onset of muscle regeneration in a mouse model of muscle injury. Dis Model Mech. 2013;6:197–205.View ArticleGoogle Scholar
3.
Barbosa-Souza V, Contin DK, Filho WB, de Araujo AL, Irazusta SP, da Cruz-Hofling MA. Osteopontin, a chemotactic protein with cytokine-like properties, is up-regulated in muscle injury caused by Bothrops lanceolatus (fer-de-lance) snake venom. Toxicon. 2011;58:398–409.View ArticleGoogle Scholar
4.
Hoffman EP, Gordish-Dressman H, McLane VD, Devaney JM, Thompson PD, Visich P, Gordon PM, Pescatello LS, Zoeller RF, Moyna NM, et al. Alterations in osteopontin modify muscle size in females in both humans and mice. Med Sci Sports Exerc. 2013;45:1060–8.
5.
Acupuncture on the Endometrial Morphology, the Serum Estradiol and Progesterone Levels, and the Expression of Endometrial Leukaemia-inhibitor Factor and Osteopontin in Rats
Houju Fu, Yuanqiao He, Ying Gao, Yicun Man, Wukun Liu, Hua Hao,
Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011: 606514.
Published online 2010 Sep 30. doi: 10.1155/2011/606514
6.
Giachelli CM, Lombardi D, Johnson RJ, Murry CE, Almeida M. Evidence for a role of osteopontin in macrophage infiltration in response to pathological stimuli in vivo. Am J Pathol. 1998;152:353–8.PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
7.
Koh A, da Silva AP, Bansal AK, Bansal M, Sun C, Lee H, Glogauer M, Sodek J, Zohar R. Role of osteopontin in neutrophil function. Immunology. 2007;122:466–75.
8.
Sass FA, Fuchs M, Pumberger M, Geissler S, Duda GN, Perka C, Schmidt-Bleek K. Immunology guides skeletal muscle regeneration. Int J Mol Sci. 2018;19:1–19.Google Scholar
9.
Pagel CN, Wasgewatte Wijesinghe DK, Taghavi Esfandouni N, Mackie EJ. Osteopontin, inflammation and myogenesis: influencing regeneration, fibrosis and size of skeletal muscle. J Cell Commun Signal. 2014;8:95–103.View ArticleGoogle Scholar
3.Tidball JG. Regulation of muscle growth and regeneration by the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17:165–78.
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Vetrone SA, Montecino-Rodriguez E, Kudryashova E, Kramerova I, Hoffman EP, Liu SD, Miceli MC, Spencer MJ. Osteopontin promotes fibrosis in dystrophic mouse muscle by modulating immune cell subsets and intramuscular TGF-beta. J Clin Invest. 2009;119:1583–94.View ArticleGoogle Scholar
11.
Vetrone SA, Montecino-Rodriguez E, Kudryashova E, Kramerova I, Hoffman EP, Liu SD, Miceli MC, Spencer MJ. Osteopontin promotes fibrosis in dystrophic mouse muscle by modulating immune cell subsets and intramuscular TGF-beta. J Clin Invest. 2009;119:1583–94.
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Pegoraro E, Hoffman EP, Piva L, Gavassini BF, Cagnin S, Ermani M, Bello L, Soraru G, Pacchioni B, Bonifati MD, et al. SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 2011;76:219–26.View ArticleGoogle Scholar
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Vianello S, Pantic B, Fusto A, Bello L, Galletta E, Borgia D, Gavassini BF, Semplicini C, Soraru G, Vitiello L, Pegoraro E. SPP1 genotype and glucocorticoid treatment modify osteopontin expression in Duchenne muscular dystrophy cells. Hum Mol Genet. 2017;26:3342–51.
14.
Acupuncture on the Endometrial Morphology, the Serum Estradiol and Progesterone Levels, and the Expression of Endometrial Leukaemia-inhibitor Factor and Osteopontin in Rats
Houju Fu, Yuanqiao He, Ying Gao, Yicun Man, Wukun Liu, Hua Hao,
Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011: 606514.
Published online 2010 Sep 30. doi: 10.1155/2011/606514
2019-03-16 14:48
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ヒト脳内出血における血液脳相互作用の重要性 [医学一般の話題]
血液と脳の遺伝子反応の間には有意な重複があり、ヒト脳内出血（ICH）における血液脳相互作用を調べることの重要性が示唆されている。
多くの研究によって、神経炎症がICHによって生じる神経損傷の一因となることが示唆されている(1.2.)。 ICHに続いて、局所的および全身的免疫応答の複雑なカスケードが起こり、血液脳関門の破壊、脳浮腫、および細胞死が続き、その後血腫の除去と脳の修復へと続く(3.)。
細胞および分子の求心性および遠心性輸送を介し、末梢免疫系と中枢神経系との間にコミュニケーションがあるため、末梢免疫系はICH後の損傷および修復の重要な推進力となる(4.)。脳への末梢白血球浸潤はICH後の初期に見られる。これはケモカイン、サイトカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、および循環白血球と血管内皮細胞との間の相互作用を含み、異なる細胞型は共通および独自の経路を使用している。したがって、ヒトのICHに対する局所的および全身的免疫反応の両方を研究することが重要となる。
本研究では、ICHの末梢血全トランスクリプトーム解析を行い、血管危険因子対照被験者と一致させた（n = 66）。遺伝子共発現ネットワーク解析により、ICHに関連する共発現遺伝子（モジュール）と、相互に関連する遺伝子（ハブ）群を同定し、対照と比較してICHにおいて差次的に発現された遺伝子を同定した。
ヒト脳周囲組織において1225遺伝子と調節不全遺伝子との有意な重複があった（p = 7×10 -3）。重なり合う遺伝子は、インターロイキン、神経炎症、アポトーシス、およびPPARシグナル伝達に関与する好中球特異的遺伝子（p = 6.4×10 -0 8）が豊富であった。
共発現遺伝子の7つのモジュールがICHと関連していた。 6つはICHに対する末梢免疫応答の細胞特異的協調を示唆する特定の細胞型で優勢に発現される遺伝子が豊富であった。同定されたハブ遺伝子は生物学的に関連性があり、免疫、自食作用および転写、転写後、ならびにエピジェネティックな調節および血腫クリアランスを含む主要な経路に関与している。 これらの経路の多くは、実験的ICH研究でも報告されている。
好中球は、ICH後に、血管ならびに血腫自体に浸潤する最初の末梢血細胞型の1つであり、白血球は、早期に血液脳関門（BBB）の崩壊、化学誘引、常在ミクログリアの活性化、など、脳損傷に寄与する。
その後、IL-27は好中球を炎症誘発性/細胞傷害性産物の産生からラクトフェリンのような有益な鉄捕捉分子の産生へとシフトさせる(5.)。 実験的ICHにおいて、IL-27とラクトフェリンは浮腫を減少させ、血腫クリアランスを高めて神経学的転帰を改善する[37]。 末梢血単球もICH後に脳に入り、最終的に好中球を上回る。 それらは早期においては有害作用を有するが、その後、ICH後の組織修復および血腫の食作用に寄与する。
これらの知見は、ICHの主要なプロセス、ならびに血液および脳において反応する遺伝子経路に影響を与える候補遺伝子を浮き彫りにし、末梢血脳免疫コミュニケーションのさらなる研究の重要性を示している。
因みに、アメリカにおける脳卒中の発生は毎年約795,000件。この内、原発性非外傷性脳内出血（ICH）は脳卒中全体の10〜15％に過ぎない。しかしながら、発症1年以内の死亡率は59％で、虚血性脳卒中（IS）の14 ％よりもはるかに高いと報告されている(6.)。
出典文献
Inflammatory, regulatory, and autophagy co-expression modules and hub genes underlie the peripheral immune response to human intracerebral hemorrhage
Marc Durocher, Bradley P. Ander, Glen Jickling, et al.,
Journal of Neuroinflammation201916:56 https://doi.org/10.1186/s12974-019-1433-4
二次文献
1.
Wang J, Dore S. Inflammation after intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27(5):894–908.PubMed
2.
Mracsko E, Veltkamp R. Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage. Front Cell Neurosci. 2014;8:388.PubMed
3.
Mracsko E, Javidi E, Na SY, Kahn A, Liesz A, Veltkamp R. Leukocyte invasion of the brain after experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke. 2014;45(7):2107–14.PubMed
4.
Zhang J, Shi K, Li Z, Li M, Han Y, Wang L, et al. Organ- and cell-specific immune responses are associated with the outcomes of intracerebral hemorrhage. FASEB J. 2018;32(1):220–9.PubMed
5.
Zhao X, Ting SM, Liu CH, Sun G, Kruzel M, Roy-O'Reilly M, et al. Neutrophil polarization by IL-27 as a therapeutic target for intracerebral hemorrhage. Nat Commun. 2017;8(1):602.PubMed
6.
Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, et al. Heart disease and stroke statistics-2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e211–e4.
多くの研究によって、神経炎症がICHによって生じる神経損傷の一因となることが示唆されている(1.2.)。 ICHに続いて、局所的および全身的免疫応答の複雑なカスケードが起こり、血液脳関門の破壊、脳浮腫、および細胞死が続き、その後血腫の除去と脳の修復へと続く(3.)。
細胞および分子の求心性および遠心性輸送を介し、末梢免疫系と中枢神経系との間にコミュニケーションがあるため、末梢免疫系はICH後の損傷および修復の重要な推進力となる(4.)。脳への末梢白血球浸潤はICH後の初期に見られる。これはケモカイン、サイトカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、および循環白血球と血管内皮細胞との間の相互作用を含み、異なる細胞型は共通および独自の経路を使用している。したがって、ヒトのICHに対する局所的および全身的免疫反応の両方を研究することが重要となる。
本研究では、ICHの末梢血全トランスクリプトーム解析を行い、血管危険因子対照被験者と一致させた（n = 66）。遺伝子共発現ネットワーク解析により、ICHに関連する共発現遺伝子（モジュール）と、相互に関連する遺伝子（ハブ）群を同定し、対照と比較してICHにおいて差次的に発現された遺伝子を同定した。
ヒト脳周囲組織において1225遺伝子と調節不全遺伝子との有意な重複があった（p = 7×10 -3）。重なり合う遺伝子は、インターロイキン、神経炎症、アポトーシス、およびPPARシグナル伝達に関与する好中球特異的遺伝子（p = 6.4×10 -0 8）が豊富であった。
共発現遺伝子の7つのモジュールがICHと関連していた。 6つはICHに対する末梢免疫応答の細胞特異的協調を示唆する特定の細胞型で優勢に発現される遺伝子が豊富であった。同定されたハブ遺伝子は生物学的に関連性があり、免疫、自食作用および転写、転写後、ならびにエピジェネティックな調節および血腫クリアランスを含む主要な経路に関与している。 これらの経路の多くは、実験的ICH研究でも報告されている。
好中球は、ICH後に、血管ならびに血腫自体に浸潤する最初の末梢血細胞型の1つであり、白血球は、早期に血液脳関門（BBB）の崩壊、化学誘引、常在ミクログリアの活性化、など、脳損傷に寄与する。
その後、IL-27は好中球を炎症誘発性/細胞傷害性産物の産生からラクトフェリンのような有益な鉄捕捉分子の産生へとシフトさせる(5.)。 実験的ICHにおいて、IL-27とラクトフェリンは浮腫を減少させ、血腫クリアランスを高めて神経学的転帰を改善する[37]。 末梢血単球もICH後に脳に入り、最終的に好中球を上回る。 それらは早期においては有害作用を有するが、その後、ICH後の組織修復および血腫の食作用に寄与する。
これらの知見は、ICHの主要なプロセス、ならびに血液および脳において反応する遺伝子経路に影響を与える候補遺伝子を浮き彫りにし、末梢血脳免疫コミュニケーションのさらなる研究の重要性を示している。
因みに、アメリカにおける脳卒中の発生は毎年約795,000件。この内、原発性非外傷性脳内出血（ICH）は脳卒中全体の10〜15％に過ぎない。しかしながら、発症1年以内の死亡率は59％で、虚血性脳卒中（IS）の14 ％よりもはるかに高いと報告されている(6.)。
出典文献
Inflammatory, regulatory, and autophagy co-expression modules and hub genes underlie the peripheral immune response to human intracerebral hemorrhage
Marc Durocher, Bradley P. Ander, Glen Jickling, et al.,
Journal of Neuroinflammation201916:56 https://doi.org/10.1186/s12974-019-1433-4
二次文献
1.
Wang J, Dore S. Inflammation after intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27(5):894–908.PubMed
2.
Mracsko E, Veltkamp R. Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage. Front Cell Neurosci. 2014;8:388.PubMed
3.
Mracsko E, Javidi E, Na SY, Kahn A, Liesz A, Veltkamp R. Leukocyte invasion of the brain after experimental intracerebral hemorrhage in mice. Stroke. 2014;45(7):2107–14.PubMed
4.
Zhang J, Shi K, Li Z, Li M, Han Y, Wang L, et al. Organ- and cell-specific immune responses are associated with the outcomes of intracerebral hemorrhage. FASEB J. 2018;32(1):220–9.PubMed
5.
Zhao X, Ting SM, Liu CH, Sun G, Kruzel M, Roy-O'Reilly M, et al. Neutrophil polarization by IL-27 as a therapeutic target for intracerebral hemorrhage. Nat Commun. 2017;8(1):602.PubMed
6.
Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, et al. Heart disease and stroke statistics-2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e211–e4.
2019-03-12 09:26
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