ピーナッツ経口免疫療法でアナフィラキシーリスクが3倍 [医学一般の話題]

ピーナッツ経口免疫療法 (OIT)は、ピーナッツアレルギーのための新しい実験的な治療法ですが、系統的レビューとメタアナリシスの結果、アナフィラキシーのリスク比は3倍高くなった(risk ratio [RR] 3·12 [95% CI 1·76–5·55], I 2=0%, risk difference [RD] 15·1%, high-certainty)。

また、アナフィラキシー頻度では、発生率比 [IRR] 2.72 [1. 57 - 4.72],I 2=0%, RD 12·2%, high-certainty).

経口免疫療法は重篤な有害事象RR 1.92 (1.00 – 3.66, I 2 = 0%、RD 5.7%、中程度-確実性)、非アナフィラキシー反応 (嘔吐: RR 1.79 ; 95% CI 1.35 - 2.38, I 2 = 0%, 高確実性)、血管浮腫 2 .25 (1.13 - 4 × 47, I 2 = 0%、高確実性)、上部気道呼吸反応1.36(1.02 - 1.81, I 2 = 0%, 適度-確実性)、および下部気道呼吸反応1.55(0.96 - 2.50),I 2 = 28%、適度-確実性)と、いずれもリスクは増加した。

検索したデータベースは、MEDLINE, EMBASE, Cochrane Controlled Register of Trials, Latin American & Caribbean Health Sciences Literature, China National Knowledge Infrastructure, WHO's Clinical Trials Registry Platform, US Food and Drug Administration, and European Medicines Agency databases from inception to Dec 6, 2018,で、経口免疫療法と無経口免疫療法を比較した無作為化対照試験。

分析対象となった12の試験 (3 つの未公開研究を含む) は、米国、英国、ヨーロッパ、オーストラリアで実施されたもので、ピーナッツ OITは異なるピーナッツ製品およびプラシーボ、および回避または他のタイプの免疫療法を比較。参加者の平均年齢は9歳 (範囲 5-12)、合計1041名の子供(39%は女児)。ピーナッツタンパク質の平均開始用量は 0.5 mg で、、維持用量の中央値は2000 mg (約4ピーナッツ)。フォローアップは平均約1年、最大は5.8 年。

ピーナッツ経口免疫療法 (OIT) は、プラシーボまたはピーナッツ回避と比較して、アナフィラキシーおよびその他のアレルギー反応のリスク増加と関連することが、系統的レビューによって示された。

出典文献
Oral immunotherapy for peanut allergy (PACE): a systematic review and meta-analysis of efficacy and safety
Derek K Chu, Robert A Wood, Shannon French, Alessandro Fiocchi, et al.,
Lancet, Published:April 25, 2019•DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30420-9

コメント(0) 

MMR ワクチン接種は自閉症リスクを増大させない [医学一般の話題]

麻疹・流行性耳下腺炎・風疹 (MMR) ワクチン接種と自閉症が関連するとする仮説(*)による懸念は、デンマークにおける全国規模のコホート研究によって否定された。

1999年から2010年12月31日までにデンマークで生まれた 663,236人の子供から、適格した657,461人の子供を対象にして1歳から2013年8月31日まで経過観察。

除外された5,775人の内、1,498人がデンマーク医学生誕登録簿に登録されておらず、4,277人が入手できなかった。その内訳は、死亡(n = 2673)、移住(n = 770)、原因不明の消滅のため、試験参加(1歳)時の追跡調査不可(n = 203)、自閉症診断(n = 11)、または排他的診断(n = 620)。

MMRワクチン接種、自閉症診断、他の小児期ワクチン、自閉症の兄弟姉妹歴、および自閉症危険因子に関する情報など、コホート内の小児に関連付けるためにデンマークの人口登録を使用し、Cox比例ハザード回帰によってMMR ワクチンによる自閉症のハザード比を推定。

5, 025,754 人 - 年の間に、6,517人が自閉症と診断 (罹患率、100, 000 人- 年あたり129.7 1 人)。 MMR ワクチン接種と 非摂取とを比較した調整ハザード比は0.93 (95% CI, 0.85 to 1.02)で、ワクチン摂取によるリスク増加は認められなかった。

同様に、MMRワクチン接種後、自閉症の兄弟歴、自閉症危険因子(疾患リスクスコアに基づく)または他の小児期ワクチン接種によって定義された小児のサブグループにおいても、ワクチン接種後の特定期間において自閉症リスクの増加は一貫して観察されなかった。

麻疹の発生はヨーロッパやアメリカでは珍しくなく、主要な原因として、不安によるワクチン接種の回避が特定されている。

出典文献
Measles, Mumps, Rubella Vaccination and Autism: A Nationwide Cohort Study
Anders Hviid, Jørgen Vinsløv Hansen, Morten Frisch, Mads Melbye,
Ann Intern Med. 2019;170(8):513-520. DOI: 10.7326/M18-2101


Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children.
Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M, et al.,
Lancet. 1998 Feb 28;351(9103):637-41.

コメント(0) 

身体的不活動は痴呆のリスクと関連していなかった [医学一般の話題]

心血管代謝性疾患を発症した身体障害者のサブグループでは過剰代謝性認知症リスクの徴候は観察されたが、身体的不活動は全原因痴呆またはアルツハイマー病とは関連しなかった。

19の前向き観察コホート研究のメタ分析によって、心血管代謝性疾患の役割および認知症の前臨床(前駆期)段階における身体活動の変化から生じる逆因果関係のバイアスに注意して、身体的不活動が認知症の危険因子であるかを検討。

研究集団は、当初認知症のなかった404,840名(平均年齢45.5歳、57.7%女性)で、研究参加時に身体的不活動性の測定を行った。6,000万人年あたり、全原因痴呆2044件。認知症のサブタイプに関するデータでは、アルツハイマー病の症例数は520万人年あたり1,602名。

痴呆診断の10年未満前(すなわち、痴呆の前臨床段階)に測定した場合、身体的不活動は全原因痴呆の発生率のハザード比1.40(95% confidence interval 1.23 to 1.71)、およびアルツハイマー病1.36(1.12 to 1.65)と、増加。

しかし、認知症発症の10年以上前の身体活動を評価することによって逆因果関係を最小化した場合、それぞれのハザード比は1.01 (0.89 to 1.14)および 0.96 (0.85 to 1.08)で、身体活動的な参加者と非活動的な参加者の間で認知症リスクの差は観察されなかった。

尚、身体的不活発は、偶発的糖尿病(hazard ratio 1.42, 1.25 to 1.61)、冠状動脈性心臓病(1.24, 1.13 to 1.36)、および脳卒中(1.16, 1.05 to 1.27)と、リスク増加と一貫して関連していた。

心臓代謝性疾患が認知症に先行した人々の間では、身体的不活動は認知症と有意には関連していなかった(認知症発症前1.10、0.79〜2.14の身体活動に対するハザード比)。

従来の、身体的非活動性と痴呆との直接的関連性を調べた研究のほとんどはフォローアップ期間が10年未満であった。これは、認知症の前臨床または prodromal 段階で身体活動性の評価が行われたことを意味する。本研究では、このような不確実性に対処するために、罹患率と死亡率を長期にわたってフォローアップした19コホート研究の個人レベルのデータを用い、逆因果関係バイアス(reverse causation bias)を減らして運動不足と認知症との関連を調査した。

出典文献
Physical inactivity, cardiometabolic disease, and risk of dementia: an individual-participant meta-analysis
Mika Kivimäki, Archana Singh-Manoux, Jaana Pentti, Séverine Sabia, et al.,
BMJ 2019; 365 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1495 (Published 17 April 2019)
Cite this as: BMJ 2019;365:l1495

コメント(0) 

ストレス関連障害は独立して心血管疾患に関連すると報告 [医学一般の話題]

ストレス関連障害と心血管疾患リスクとの関連を評価するためのコホート研究の結果、ストレス関連障害は、家族の背景、身体/精神疾患の既往、および精神科合併症などから独立して、複数のタイプの心血管疾患に強く関連していた。

スウェーデンにおいて、外傷後ストレス障害(post-traumatic stress disorder;PTSD)、急性ストレス反応、調整障害、および他のストレス反応を含む、ストレス関連障害として登録された 136, 637名(1987から 2013年)と、これらの患者の兄弟で非患者171,314名、および一般集団の非患者1, 366, 370名を一致させた。

心血管疾患は、虚血性心疾患、脳血管疾患、塞栓/血栓症、高血圧症、心不全、不整脈/伝導障害、および致死的心疾患。

最長27年のフォローアップ間における任意の心血管疾患の粗発生率は、1000人年あたりで、ストレス関連障害患者10.5、非患者の兄弟8.4、および一般集団6.9。

ストレス診断後初年度関連障害として、兄弟ベースの比較では、任意の心血管疾患のハザード比は1.64 (95% confidence interval 1.45 to 1.84)。最も高いハザード比は心不全で6.95(1.88 to 25.68)、その他の脳血管疾患 5.64(1.19 ~ 26.75)、伝導障害5.00(1.58 to 15.80)、および心停止 3.37(1.05 ~ 10.75) 。尚、1年を超えると相対リスク上昇率は減衰した (ハザード比は 1.12;1.04 to 1.21)。

急性心血管イベントでは心停止の明確な時間依存性のリスクパターンを認め、ストレス関連障害診断後の最初の6ヶ月以内では相対リスクは4倍以上となった。一方、急性心筋梗塞および急性脳血管疾患の時間的リスクパターンは目立たなかった。

関連性についての正確なメカニズムは分からない。しかし、急性心血管イベントでは、ストレス関連障害診断後の最初の6ヶ月以内で相対リスクは4倍以上となるものの、1年を超えると相対リスク上昇率は減衰した。つまり、診断されなければリスクは上昇しなかった可能性がある。

そもそも、ストレスとは外圧に過ぎない。受ける側の反応が問題なのであり、その結果として、個人に生じている病態と心血管イベントとの関係が議論されるべき。最も考えられる原因の1つは血圧の上昇。

“Discussion”で述べられている、その結果として生じる、「内皮機能不全および動脈硬化症の発症、さらに、長期にわたる生物学的障害によっても、心血管リスクに対する重度のストレス反応の長期的な効果は妥当である、、、。」は、1年を超えると相対リスク上昇率が減衰したことから考えにくいのでは。

出典文献
Stress related disorders and risk of cardiovascular disease: population based, sibling controlled cohort study
Huan Song, Fang Fang, Filip K Arnberg, et al.,
BMJ 2019; 365 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1255 (Published 10 April 2019)
Cite this as: BMJ 2019;365:l1255

コメント(0) 

適度なナトリウムと高カリウム摂取で心血管死リスクは低下する [栄養の話題]

現在の、WHOによるナトリウムの1日の摂取量の勧告である<2.0g、およびカリウム>3.5gを検証した調査の結果、ナトリウムおよびカリウムの連結排泄カテゴリーの場合、ナトリウム排泄3-5g/日と高カリウム排泄 (コホートの 21.9%) を有する群で死亡および心血管イベントのリスクは最低であった。

研究デザインは、国際前向きコホート研究。高、中、低所得18カ国における都市と農村地域からサンプリング。参加者は103,570名。朝の空腹時尿を測定した。

主要転帰は、多変数 Cox 回帰を使用して、推定24時間尿中ナトリウムおよびカリウム排泄量 (尿中排泄量の測定は摂取量の代用手段)を測定し、全原因死亡率と主要な心血管イベントとの関連を評価した。ナトリウムの排泄量 <3 g/日を低度、3-5g/日を中等度、>5 g/日を高度と分類し、ナトリウムとカリウムを連結して6つのカテゴリー変数を生成。

推定ナトリウムおよびカリウム尿排泄量は、それぞれ4.93g/日および2.12g/日。中央値8.2年のフォローアップ後、7,884(6.1%)名が死亡または主要な心血管イベントを経験。

推定ナトリウム排泄量4.99g/日と比較して> 7g/日では、一次複合結果のハザード比1.23(95% 信頼区間1.12 〜 1.34)、全原因死亡率1.36(1.20 〜 1.53)、主要な心血管イベント1.20(1.08 〜 1.34)、心血管死のオッズ比1.49(95% 信頼区間1.21 〜 1.84)、および致死的脳卒中のハザード比1.76(95% 信頼区間1.28 〜 2.41)。

同様に、より低い推定ナトリウム排泄量 (< 3 g/日)でも、一次複合結果のハザード比1.19(95% 信頼区間1.09 〜 1.30)、全原因死亡率1.26(1.12 に 1.41)、主要な心血管イベント 1.19(1.06 〜 1.33)、心臓血管死 1.35(1.09 〜 1.69)、および脳卒中1.24(1.05 〜 1.46)と高リスクに関連していた。

全原因死亡率のハザード比を示したグラフでは、4g/日以下になると急上昇し、2gで約1.4、1g以下では2.6にまで上昇している。したがって、WHOによる1日の摂取量の勧告である<2.0 gでは死亡リスクは約1.4倍になってしまう。

一方、1.5 g /日未満の推定カリウム排泄量と比較して、3 g/日では多変量解析の結果、心血管イベントおよび死亡リスクは0.83(0.73~0.94)であり、高カリウム排泄量で低くなった。この関連性は、死亡リスクのハザード比0.71(0.60 〜0.85)で、主要な心血管イベントのハザード比の0.87(0.75 〜 1.02)よりも低かった。

尚、癌では、ナトリウムもカリウムも、摂取量との関連性は認められなかった。

また、調査結果から、当然ながら、低ナトリウム摂取量<2 g/日と高カリウム摂取量>3.5 g/日の同時標的は極めて稀であることが示唆されている。

現在の、ナトリウム摂取量の目標に関する公衆衛生政策は、主として、血圧に対するナトリウムとカリウムの摂取量の変化による関係を評価したもので、小規模で短期の臨床試験に基づいている。<2.7 g/日および>5 g/日のナトリウム摂取量に関連付けられている心血管リスクの増加は、特に高血圧との関係であるように思われる。

但し、余計なお世話ながら、血漿ナトリウムおよびカリウムが異常値となる疾患ではそれぞれの問題を考慮しなければならない。

出典文献
Joint association of urinary sodium and potassium excretion with cardiovascular events and mortality: prospective cohort study
Martin O’Donnell, Andrew Mente, Sumathy Rangarajan, et al.,
BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l772 (Published 13 March 2019)
Cite this as: BMJ 2019;364:l772

コメント(0) 

CFSラットモデルにおいてミクログリアの活性化が持続性疼痛を誘発する [鍼治療を考える]

慢性疲労症候群(CFS)や線維筋痛症候群 (FMS)では慢性的な異痛症や筋肉痛を伴う。一方、ラットにおける、慢性または連続ストレスローディング(Chronic or continuous stress-loading:CS)によって作成した、CFSモデルにおいても長期間の異痛症や筋肉痛が生じる。

著者らは以前、CS下のラットが足底表面に機械的異痛を呈し、前脛骨筋に機械的痛覚過敏を示すこと、また、ミクログリア活性化の阻害剤であるミノサイクリンによってCS誘発性機械的痛覚過敏および異痛症が著しく減弱することを実証している(1.)。

実験結果によると、神経活動亢進または傷害のマーカーである ATF3 の発現が、CS 開始後2日目に、腰椎後根神経節 (DRG) ニューロンで最初に観察された。ATF3 陽性ニューロンの 50% 以上が同時にリンパドレナージマーカー TrkC または VGluT1 を発現したのに対し、TrkA、TrkB、IB4、および CGRP の共発現率は 20%以下であった。

Fluoro-Gold(フルオロ・ゴールド)を用いた逆行性標識では、ATF3 陽性自己感応 DRG ニューロンが主にヒラメ筋に投射することを示していた。ミクログリアの第 5 CS 日には、背側後角の内側部分に実質的な蓄積が認められた。ミクログリアは、第6CS日の腹側角背部における運動ニューロンのサブセットを中心に蓄積した。ミクログリアに囲まれた運動ニューロンはATF3 陽性であり、主にヒラメ筋に突出していた。ヒラメ筋の筋電図活性は、対照群よりも CS 群で2〜3倍高かった。これらの結果は、慢性リンパドレナージの活性化が脊髄反射弓に沿ったニューロンの逐次活性化を誘発し、さらに、反射弓に沿ってミクログリアを活性化することを示唆している。足首関節固定によるリンパドレナージ抑制によって、脊髄内のミクログリアの蓄積、および疼痛を有意に抑制した。

疼痛期間の増加の理由は不明であるが、CS6日後のミクログリア蓄積および活性化の程度は、5日後に比べて背側および腹側角の両方ではるかに高いことから、疼痛の持続時間がミクログリア活性化の程度に関連していることを示唆している。

本研究において、CSラットの脊髄および後根神経節の特定領域におけるニューロンについて検討した結果、固有受容器の連続的かつ特異的な過剰活性化によって、末梢組織損傷や炎症を伴わずに、腰椎脊髄後角においてミクログリアの蓄積と活性化が誘発された。

このように、リンパドレナージ誘発ミクログリアの活性化は、CFS および FMS患者における異常な疼痛の発症において重要な役割を果たしている可能性が示された。

しかし、この実験はあくまでもCFSモデルとして想定されたものであり、ヒトの患者に適応できるかは疑問である。慢性疲労症候群(CFS)や線維筋痛症候群 (FMS)の原因は未だ不明であり、CSモデルラットのようなストレス負荷による病態をそのままCFSモデルとして扱うことには無理があると思われる。

一般的には、CSによっていくつかの臓器で遺伝子発現を誘発し、分子および細胞レベルで下垂体の劇的な変化を呈するすることが実証されている(2.3.)。CS に曝露されたラットは、α-メラノサイト刺激ホルモン (α-MSH) の分泌活性と、中間葉における melanotrophs の有意な活性化と前葉の somatotrophs を抑制し、血清中の成長ホルモンのレベルを有意に減少させる (4.)。最近の証拠では、CFSの患者において血液中のα-MSH の高いレベルが示唆されており、ラット CS モデルがCFS研究のために有用であり得るとされている。

CSモデルラットとは、8週齢のラットを、浅いレベルの水 (深さ1.5cm, 23 ±1℃) を有するケージに1 ~ 6 日間収容してストレス負荷に供したもの。フォン・フレイ試験および圧力疼痛試験によって疼痛行動を測定。ニューロンおよびミクログリアの活性化は、ATF3 および Iba1 に対する抗体で免疫組織化学的に評価。筋活動を評価するために筋電図を測定した。

ヒラメ筋は、以前にも紹介したように、脳における炎症の発症に関与するなど、鍼治療の対象としても興味深い存在である。

DRG の ATF3 陽性ニューロンは主に 固有受容器であり、その半数以上がヒラメ筋などの反重力筋を神経支配している。ミクログリア蓄積が観察された背内側領域は自己感応一次求心性線維が通過する領域と、ATF3に囲まれたミクログリア陽性運動ニューロンを含む領域で、その軸索はヒラメ筋に投射している。これらの知見から、脊髄の反射弓に沿って順次活性化が起こり、この回路の慢性的な活性化がミクログリアを活性化する可能性を示しており、慢性的な痛みを引き起こすことが推測できる。

下肢筋は姿勢の維持のために重要であり、水かご中のラットでは起立姿勢の持続時間が顕著に延長される。本研究において、ストレスローディング中のEMG記録にて、継続的に高いヒラメ筋活性が記録されてリンパドレナージの活性化が示唆された。これによって、L5 領域の多くの自己感応ニューロンが ATF3 を発現した理由を説明し得る。CS ラットの下肢筋や足底皮膚には炎症や神経損傷などの兆候は認められなかった。

足の筋肉の中でも、ヒラメ筋は筋紡錘の密度がより高いことが知られている。ラットでは、ヒラメ筋の筋紡錘の密度は腓腹筋または長母趾屈筋の6〜8倍高く、ヒトでは、腓腹筋の2倍と言われている。

機能的身体症候群(Functional somatic syndrome:FSS) は、重度の疲労、疼痛、睡眠障害、倦怠感、および認知機能不全などの複数の特発器質症状の存在によって特徴付けられる 。FSS には、慢性疲労症候群 (CFS)、線維筋痛症候群 (FMS)、過敏性腸症候群 (IBS) などの障害が含まれる。その病因は依然として不明瞭だが、これらの疾患は症状に関して顕著な重なりを示しており、何か共通する因子によって結びつけられ、鍼治療においても有効な手立てがあるような予感がする。

補足:
ATF3
転写因子Activating transcription factor 3 (ATF3)
ATF/CREB転写因子ファミリーに属する転写因子で、種々のストレスに迅速に応答し、多くの場合、転写抑制因子として作用する。細胞増殖・分化あるいは細胞死のような、多彩な細胞機能調節に関与することが知られている。

α-MSH
α−メラノサイト刺激ホルモン (α− MSH) は、抗炎症剤として作用し、炎症性サイトカインの産生および活性を調節することを介してIL-2、腫瘍壊死因子 (TNF) −αおよび IL-6 の種々の細胞で発現される免疫システム。また、炎症に関連する一酸化窒素の生産を制御する。α− MSH は、TNF および他の炎症剤によって誘発される核因子Κ b (NF-Κ b) 依存的遺伝子転写および NF-Κ b 経路を阻害する。

出典文献
Hyperactivation of proprioceptors induces microglia-mediated long-lasting pain in a rat model of chronic fatigue syndrome
Masaya Yasui, Yuki Menjyo, Kyohei Tokizane, et al.,
Journal of Neuroinflammation201916:67 https://doi.org/10.1186/s12974-019-1456-x

二次引用文献
1.
Yasui M, Yoshimura T, Takeuchi S, Tokizane K, Tsuda M, Inoue K, et al. A chronic fatigue syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation. Glia. 2014;62:1407–17.

2.
Konishi H, Ogawa T, Kawahara S, Matsumoto S, Kiyama H. Continuous stress-induced dopamine dysregulation augments PAP-I and PAP-II expression in melanotrophs of the pituitary gland. Biochem Biophys Res Commun. 2011;407:7–12.

3.
Tanaka M, Nakamura F, Mizokawa S, Matsumura A, Nozaki S, Watanabe Y. Establishment and assessment of a rat model of fatigue. Neurosci Lett. 2003;352:159–62.

4.
Ogawa T, Sei H, Konishi H, Shishioh-Ikejima N, Kiyama H. The absence of somatotroph proliferation during continuous stress is a result of the lack of extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation. J Neuroendocrinol. 2012;24:1335–45.
References
コメント(0)