RAおよびOAの関節痛における細胞間相互作用 [膝OA]
2017年の調査では、関節リウマチ（RA）の世界的な患者数は約2,000万人、膝と股関節の変形性関節症（OA）は約3億人。患者は年齢とともに増加し、60〜64歳でピークに達する。また、どちらも男性より女性に多い。
RAとOAの痛みには、多数の細胞間相互作用と、末梢および中枢の両方のメカニズムが関与する多数の炎症誘発性メディエーターが関与しており、膝を神経支配する感覚ニューロンを調節するための治療戦略が求められる。
RAは通常、最初に小関節（指/足指の関節）に影響を与える自己免疫疾患で、膝などの大きな関節に進行する可能性がある。OAの病因には、最終的に複数の関節構造に影響を与える生体力学的および炎症性プロセスが含まれる。
関節神経支配線維の約80％は無髄（求心性線維と交感神経線維の組み合わせ）であり、残りの20％は主に有髄Aδ線維。ほとんどの求心性線維は侵害受容器であり、大部分は感作後に活性化するサイレント侵害受容器。
RAの関節病変は、滑膜の炎症、軟骨の劣化、骨の侵食、および骨髄の病変を特徴としている。多数の免疫細胞（マクロファージ、T細胞、B細胞、血漿細胞、肥満細胞、樹状細胞、および好中球）が滑膜および滑液（SF）に浸潤し、炎症誘発性メディエーターを産生する。自己免疫および局所自己抗体産生を促進するT細胞、B細胞、および血漿細胞の複合浸潤がRAに特有の特徴。
OA関節では、軟骨の侵食に続いて軟骨細胞の肥大が起こり、炎症誘発性メディエーター分泌とともにマトリックス分解産物が生成される。肥満細胞、マクロファージ、およびCD4 +リンパ球が浸潤し、滑膜細胞は増殖して（RAよりも程度は低いが）、炎症誘発性メディエーターを放出する。骨芽細胞および破骨細胞の活動の増加による軟骨下骨代謝回転の変化は、硬化性骨、骨棘形成、および血管およびニューロンの神経支配の変化を伴う軟骨下骨髄病変を生ずる。
細胞間相互作用は、主に可溶性メディエーターの放出を介してRAとOAで発生する。これらの関節炎の痛みを引き起こす特定のメディエーターに関しては、RAとOAの間にいくつかの重複がある。RAとOAの両方で、侵害受容器発現受容体を介して作用する可能性のある因子には、腫瘍壊死因子α（TNFα）、インターロイキン1β（IL-1β）が含まれる。IL-6,、IL-17.TNFα、IL-1β、およびIL-6を標的とすることは、RAの治療に有効だが、OAでは未だ再現されていない。対照的に、痛覚過敏を引き起こす神経成長因子は、RAおよびOA SFで上昇すると報告されており、臨床試験では、抗神経成長因子抗体がOAの痛みを治療するための有望な治療法と言われているが、RAではまだ調査されていない。
特にOAでは、アミノ酸のアグリカンフラグメントによって活性化される、トール様受容体2（TLR2）が鎮痛標的として強調されている。ゲートナトリウムチャネル（NaV）、および神経支配骨軟骨チャネルは前臨床OAモデルで重要な役割を果たすことが実証されており、骨軟骨チャネルを神経支配する侵害受容器がヒトのOA疼痛に関連していることを考慮すると、この侵害受容器サブセットは有望な治療標的となり得る。
RAでは、自己抗体はII型コラーゲンなどの軟骨タンパク質と免疫複合体を形成し、ニューロンで発現するFcγを活性化することにより侵害受容体を直接刺激する。自己抗体は他の細胞を刺激し、CXCL1 /2などの疼痛メディエーターを産生する。
末梢メカニズムに加えて、RAおよびOAの疼痛処理にも中心的な変化があり、どちらが臨床的に重要であるかについては議論がある。中枢性疼痛処理に関して、前臨床RAモデルでは、脊髄ミクログリアおよびHMGB1などの内因性リガンドによるTLR4の発現は、性特異的および細胞特異的な方法で疼痛様行動に直接関連している。
HMGB1（high mobility group box 1）は、損傷や感染、炎症性刺激を受けて産生されるサイトカインの一種で、活性化したマクロファージおよび成熟した樹状細胞、ナチュラルキラー細胞によって分泌される。
出典文献
Cell–cell interactions in joint pain: rheumatoid arthritis and osteoarthritis
Pattison, Luke, Krock, Emersonb; Svensson, Camilla, Smith, Ewan St,
PAIN: March 2021 - Volume 162 - Issue 3 - p 714-717
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002174
RAとOAの痛みには、多数の細胞間相互作用と、末梢および中枢の両方のメカニズムが関与する多数の炎症誘発性メディエーターが関与しており、膝を神経支配する感覚ニューロンを調節するための治療戦略が求められる。
RAは通常、最初に小関節（指/足指の関節）に影響を与える自己免疫疾患で、膝などの大きな関節に進行する可能性がある。OAの病因には、最終的に複数の関節構造に影響を与える生体力学的および炎症性プロセスが含まれる。
関節神経支配線維の約80％は無髄（求心性線維と交感神経線維の組み合わせ）であり、残りの20％は主に有髄Aδ線維。ほとんどの求心性線維は侵害受容器であり、大部分は感作後に活性化するサイレント侵害受容器。
RAの関節病変は、滑膜の炎症、軟骨の劣化、骨の侵食、および骨髄の病変を特徴としている。多数の免疫細胞（マクロファージ、T細胞、B細胞、血漿細胞、肥満細胞、樹状細胞、および好中球）が滑膜および滑液（SF）に浸潤し、炎症誘発性メディエーターを産生する。自己免疫および局所自己抗体産生を促進するT細胞、B細胞、および血漿細胞の複合浸潤がRAに特有の特徴。
OA関節では、軟骨の侵食に続いて軟骨細胞の肥大が起こり、炎症誘発性メディエーター分泌とともにマトリックス分解産物が生成される。肥満細胞、マクロファージ、およびCD4 +リンパ球が浸潤し、滑膜細胞は増殖して（RAよりも程度は低いが）、炎症誘発性メディエーターを放出する。骨芽細胞および破骨細胞の活動の増加による軟骨下骨代謝回転の変化は、硬化性骨、骨棘形成、および血管およびニューロンの神経支配の変化を伴う軟骨下骨髄病変を生ずる。
細胞間相互作用は、主に可溶性メディエーターの放出を介してRAとOAで発生する。これらの関節炎の痛みを引き起こす特定のメディエーターに関しては、RAとOAの間にいくつかの重複がある。RAとOAの両方で、侵害受容器発現受容体を介して作用する可能性のある因子には、腫瘍壊死因子α（TNFα）、インターロイキン1β（IL-1β）が含まれる。IL-6,、IL-17.TNFα、IL-1β、およびIL-6を標的とすることは、RAの治療に有効だが、OAでは未だ再現されていない。対照的に、痛覚過敏を引き起こす神経成長因子は、RAおよびOA SFで上昇すると報告されており、臨床試験では、抗神経成長因子抗体がOAの痛みを治療するための有望な治療法と言われているが、RAではまだ調査されていない。
特にOAでは、アミノ酸のアグリカンフラグメントによって活性化される、トール様受容体2（TLR2）が鎮痛標的として強調されている。ゲートナトリウムチャネル（NaV）、および神経支配骨軟骨チャネルは前臨床OAモデルで重要な役割を果たすことが実証されており、骨軟骨チャネルを神経支配する侵害受容器がヒトのOA疼痛に関連していることを考慮すると、この侵害受容器サブセットは有望な治療標的となり得る。
RAでは、自己抗体はII型コラーゲンなどの軟骨タンパク質と免疫複合体を形成し、ニューロンで発現するFcγを活性化することにより侵害受容体を直接刺激する。自己抗体は他の細胞を刺激し、CXCL1 /2などの疼痛メディエーターを産生する。
末梢メカニズムに加えて、RAおよびOAの疼痛処理にも中心的な変化があり、どちらが臨床的に重要であるかについては議論がある。中枢性疼痛処理に関して、前臨床RAモデルでは、脊髄ミクログリアおよびHMGB1などの内因性リガンドによるTLR4の発現は、性特異的および細胞特異的な方法で疼痛様行動に直接関連している。
HMGB1（high mobility group box 1）は、損傷や感染、炎症性刺激を受けて産生されるサイトカインの一種で、活性化したマクロファージおよび成熟した樹状細胞、ナチュラルキラー細胞によって分泌される。
出典文献
Cell–cell interactions in joint pain: rheumatoid arthritis and osteoarthritis
Pattison, Luke, Krock, Emersonb; Svensson, Camilla, Smith, Ewan St,
PAIN: March 2021 - Volume 162 - Issue 3 - p 714-717
doi: 10.1097/j.pain.0000000000002174
2021-03-14 16:31
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