好中球エラスターゼの阻害はOAにおける慢性神経因性疼痛を防止する [膝OA]
モノヨードアセレート(MIA) 誘発 OA における研究で、内因性好中球エラスターゼとプロテアーゼ活性化受容体-2 (PAR2)が、関節炎症, 疼痛, 神経障害（伏在神経損傷）の発症に関与することが示唆されている。さらに、好中球エラスターゼ阻害剤であるsivelestat と serpinA1による早期治療とPAR2遺伝子の ノックアウトによって、好中球エラスターゼの蛋白分解活性を遮断して関節炎症、疼痛、および伏在神経損傷の持続的な改善効果が認められた。今後、新たな治療目標となる可能性がある。
実験では、MIA (0.3 mg/10 μ l) を雄 C57BL/6 マウス (20 ~ 34 g) の右膝関節に注入。関節の炎症 (浮腫、白血球動態)、好中球エラスターゼ蛋白分解活性、触覚アロディニア、および伏在神経の脱随を、注射後14日で評価。sivelestat (50 mg/kg i.p.)と serpinA1 (10 μ g i.p.) を用いて、MIA の初期炎症期における好中球エラスターゼ阻害効果 (0 ~ 3 日) を測定。PAR2 拮抗 GB83 (5 μ g i.p. 日 0 ~ 1) および PAR2 ノックアウト動物を用いて、MIA 誘発関節炎と疼痛の発症における PAR2 の関与を検討。
sivelestatと serpinA1による早期治療は、1日目 (p < 0.001)における好中球エラスターゼの蛋白分解活性を遮断し、関節の炎症、疼痛、および伏在神経損傷 (p < 0.05) の持続的な改善を引き起こした。MIA 誘発炎症は GB83 との早期治療によって逆転し、PAR2 ノックアウトマウス (P < 0.05) で減衰した。PAR2 ノックアウトマウスでは、生理食塩水コントロールに比べ、MIA 誘発関節痛 (p < 0.0001) と神経の脱随は認められなかった (p = 0.81 有意差無し)。
変形性関節症 (OA) 患者の一部は、神経因性関節痛を生ずる。好中球エラスターゼや、セリンプロテアーゼなどのメディエーターが急性 OAの炎症において放出される。エラスターゼの局所投与によって、プロテアーゼ活性化受容体-2 (PAR2) の活性化を介して関節の炎症や痛みを引き起こすことが示唆されている。
OAの発症には炎症が関与しており(1.2.)傷害に続いて、多数の炎症性メディエーターが放出されて関節変形および疼痛を引き起こす。腫瘍壊死因子α (TNF-α)、インターロイキン1β (il-β)、およびインターロイキン 6 (il-6) のような様々なサイトカインは、関節内の炎症促進に作用する(3.4.5.)。また、これらの炎症物質は神経障害を誘発して神経因性疼痛反応を引き起こし(6.7.)、同時に、末梢神経系がOA の早期発症に貢献している 。この急性炎症性 OAの 応答にはサブスタンスP(SP) やカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）などの炎症性ペプチドが関与しており、これらのメディエーターは末梢神経障害を引き起こすことが知られている(8.9.10.))。
炎症部位に存在する免疫細胞は、好中球エラスターゼ、カテプシンG、プロテイナーゼ-3、およびトリプシンなどのセリンプロテイナーゼを放出し、関節軟骨の崩壊や軟骨下骨をリモデリングする(11.12.)。
好中球は炎症部位に到達すると好中球エラスターゼを放出し、エラスチン線維、IV型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどの結合組織成分の分解を開始する。さらに、好中球エラスターゼは、マウスの関節内においてプロテアーゼ活性化レセプター-2 (PAR2) を活性化して急性炎症や痛みを誘発する(13.)。
この応答は神経原性で、好中球エラスターゼによるPAR2を活性化し、さらに、一過性受容体ポテンシャルバニロイド4（TRPV4）の活性化によって、神経感作、炎症および痛みを誘発する原因となる(14.)。
SERPINA1 遺伝子は、セリンプロテアーゼ阻害剤 (serpin) の一種であるα-1 トリプシンの産生を指示する。Serpinsは、特定の酵素の活性を阻害する。
OA の定義についてはまだコンセンサスがあるとは言えないので、モノヨードアセレート(MIA) 誘発関節炎をOAのモデルとして評価できるのかは釈然としない。遺伝的、ホルモン、栄養、神経、自己免疫などのメカニズムが示唆されているが、根本的なメカニズムは完全には解明されていない。しかし、膝OA発症に伏在神経が関与することは、鍼治療を考える上での後押しとなるように思う。
（この文献は全文読めるので、実験結果などの詳細は原文を参照されたい。）
出典文献
Prophylactic inhibition of neutrophil elastase prevents the development of chronic neuropathic pain in osteoarthritic mice.
Milind M. Muley, Eugene Krustev, Allison R. Reid and Jason J. McDougallEmail
Journal of Neuroinflammation201714:168 https://doi.org/10.1186/s12974-017-0944-0
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実験では、MIA (0.3 mg/10 μ l) を雄 C57BL/6 マウス (20 ~ 34 g) の右膝関節に注入。関節の炎症 (浮腫、白血球動態)、好中球エラスターゼ蛋白分解活性、触覚アロディニア、および伏在神経の脱随を、注射後14日で評価。sivelestat (50 mg/kg i.p.)と serpinA1 (10 μ g i.p.) を用いて、MIA の初期炎症期における好中球エラスターゼ阻害効果 (0 ~ 3 日) を測定。PAR2 拮抗 GB83 (5 μ g i.p. 日 0 ~ 1) および PAR2 ノックアウト動物を用いて、MIA 誘発関節炎と疼痛の発症における PAR2 の関与を検討。
sivelestatと serpinA1による早期治療は、1日目 (p < 0.001)における好中球エラスターゼの蛋白分解活性を遮断し、関節の炎症、疼痛、および伏在神経損傷 (p < 0.05) の持続的な改善を引き起こした。MIA 誘発炎症は GB83 との早期治療によって逆転し、PAR2 ノックアウトマウス (P < 0.05) で減衰した。PAR2 ノックアウトマウスでは、生理食塩水コントロールに比べ、MIA 誘発関節痛 (p < 0.0001) と神経の脱随は認められなかった (p = 0.81 有意差無し)。
変形性関節症 (OA) 患者の一部は、神経因性関節痛を生ずる。好中球エラスターゼや、セリンプロテアーゼなどのメディエーターが急性 OAの炎症において放出される。エラスターゼの局所投与によって、プロテアーゼ活性化受容体-2 (PAR2) の活性化を介して関節の炎症や痛みを引き起こすことが示唆されている。
OAの発症には炎症が関与しており(1.2.)傷害に続いて、多数の炎症性メディエーターが放出されて関節変形および疼痛を引き起こす。腫瘍壊死因子α (TNF-α)、インターロイキン1β (il-β)、およびインターロイキン 6 (il-6) のような様々なサイトカインは、関節内の炎症促進に作用する(3.4.5.)。また、これらの炎症物質は神経障害を誘発して神経因性疼痛反応を引き起こし(6.7.)、同時に、末梢神経系がOA の早期発症に貢献している 。この急性炎症性 OAの 応答にはサブスタンスP(SP) やカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）などの炎症性ペプチドが関与しており、これらのメディエーターは末梢神経障害を引き起こすことが知られている(8.9.10.))。
炎症部位に存在する免疫細胞は、好中球エラスターゼ、カテプシンG、プロテイナーゼ-3、およびトリプシンなどのセリンプロテイナーゼを放出し、関節軟骨の崩壊や軟骨下骨をリモデリングする(11.12.)。
好中球は炎症部位に到達すると好中球エラスターゼを放出し、エラスチン線維、IV型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどの結合組織成分の分解を開始する。さらに、好中球エラスターゼは、マウスの関節内においてプロテアーゼ活性化レセプター-2 (PAR2) を活性化して急性炎症や痛みを誘発する(13.)。
この応答は神経原性で、好中球エラスターゼによるPAR2を活性化し、さらに、一過性受容体ポテンシャルバニロイド4（TRPV4）の活性化によって、神経感作、炎症および痛みを誘発する原因となる(14.)。
SERPINA1 遺伝子は、セリンプロテアーゼ阻害剤 (serpin) の一種であるα-1 トリプシンの産生を指示する。Serpinsは、特定の酵素の活性を阻害する。
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（この文献は全文読めるので、実験結果などの詳細は原文を参照されたい。）
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2017-08-30 14:31
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