薬理ジェノミクス研究の矛盾 [医療クライシス]
ジェノム情報を利用して新規の抗癌剤を探索する研究が増えている。ネイチャー誌に掲載された2つの報告ではそれぞれ有望な情報が得られた。しかし、これらの実験に共通する15種類の薬と471種類の細胞株を調査した別の研究（ネイチャー誌；Benjamin Haibe-Kains, 他）では、2つの実験結果に相関性は認められず、効果があった薬は1種類のみだった。
2年後、元の研究論文の著者らが再解析を行い、「まずまず」の相関性か示されたと反論した。しかし、薬の90％以上が効果を示さなかった。一般的に、ほとんどの患者がほとんどの抗癌剤に反応しないのが現実。
1つ目は、「Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells
癌細胞における薬物感受性のゲノムマーカーの体系的な同定」。ハーバード大学医学大学院に所属するMathew J. Garnett, Elena J. Edelman,らは、600種類以上の癌細胞株の化合物をスクリーニングして遺伝子指紋を取得して候補の薬に反応した癌を特定した。グループは、2012年に、これらの癌細胞で130種類の新薬候補を用いて48000回もの実験を行った。
研究者らは、「薬物活性をがんゲノムの機能的複雑性に結び付けることで、がん細胞株における系統的な薬理学的プロファイリングは、合理的な癌治療戦略を導く強力なバイオマーカー発見のプラットフォームを提供する」、と記している。
2つ目は、「The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivityがん細胞株ライン百科事典は抗がん剤感受性の予測モデリングを可能にする」。
マサチューセッツ州にあるブロード研究所とノヴァルティス社の共同で、薬500種類の細胞株を24種類の薬でスクリーニングした。
この研究では、薬物感受性の遺伝的系統、および遺伝子発現ベースの予測変数の同定を可能にし、既知の予測因子に加えて、血漿細胞系がIGF1受容体阻害剤に対する感受性と相関することを見出した。AHR発現は、NRAS変異株におけるMEK阻害剤有効性と関連し、SLFN11発現はトポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性を予測した。
研究者らは、大規模な無記された細胞株のコレクションが、抗癌剤のための前臨床階層化スキーマを可能にするのに役立つと記している。前臨床現場における薬物応答の遺伝的予測の生成と癌臨床試験設計への組み込みは、「パーソナライズされた」治療レジメンの出現を加速させる可能性があると結論づけている。
しかし、前述したように、これらの細胞株からのデータによって効果を予測できる可能性は低い。
では、何故食い違いは起きるのだろうか。その原因の１つは、長い間、医師達が生きている生物の機能を無視してきたことにある。例えば、癌細胞の種類が違えば増殖速度が違うが、研究者は薬に増殖を遅らせる効果があるものと勘違いする。また、培養フラスコ内の環境も大きく影響し、細胞の密度も影響するが、研究の多くが配慮されず、データの補正がされていない、など。
追伸
「ゲノム」を、「ジェノム」に訂正したことに疑問をもたれた方へ説明します。この国では、医師も科学者さえも「ゲノム」と言っています。しかし、「ゲノム」などという言葉はありません。当初、一般の表現である「ゲノム」と書きましたが、本稿では、発音に近い「ジェノム」と記すことにしました。（2023.9.10）
引用文献
Inconsistency in large pharmacogenomic studies
Benjamin Haibe-Kains, Nehme El-Hachem, Nicolai Juul Birkbak, Andrew C. Jin, Andrew H. Beck, Hugo J. W. L. Aerts & John Quackenbush
Nature volume 504, pages389–393(2013)
Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells
Mathew J. Garnett, Elena J. Edelman, Cyril H. Benes
Nature volume 483, pages570–575(2012)
The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity
Jordi Barretina, Giordano Caponigro, Levi A. Garraway
Nature volume 483, pages603–607(2012)
2年後、元の研究論文の著者らが再解析を行い、「まずまず」の相関性か示されたと反論した。しかし、薬の90％以上が効果を示さなかった。一般的に、ほとんどの患者がほとんどの抗癌剤に反応しないのが現実。
1つ目は、「Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells
癌細胞における薬物感受性のゲノムマーカーの体系的な同定」。ハーバード大学医学大学院に所属するMathew J. Garnett, Elena J. Edelman,らは、600種類以上の癌細胞株の化合物をスクリーニングして遺伝子指紋を取得して候補の薬に反応した癌を特定した。グループは、2012年に、これらの癌細胞で130種類の新薬候補を用いて48000回もの実験を行った。
研究者らは、「薬物活性をがんゲノムの機能的複雑性に結び付けることで、がん細胞株における系統的な薬理学的プロファイリングは、合理的な癌治療戦略を導く強力なバイオマーカー発見のプラットフォームを提供する」、と記している。
2つ目は、「The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivityがん細胞株ライン百科事典は抗がん剤感受性の予測モデリングを可能にする」。
マサチューセッツ州にあるブロード研究所とノヴァルティス社の共同で、薬500種類の細胞株を24種類の薬でスクリーニングした。
この研究では、薬物感受性の遺伝的系統、および遺伝子発現ベースの予測変数の同定を可能にし、既知の予測因子に加えて、血漿細胞系がIGF1受容体阻害剤に対する感受性と相関することを見出した。AHR発現は、NRAS変異株におけるMEK阻害剤有効性と関連し、SLFN11発現はトポイソメラーゼ阻害剤に対する感受性を予測した。
研究者らは、大規模な無記された細胞株のコレクションが、抗癌剤のための前臨床階層化スキーマを可能にするのに役立つと記している。前臨床現場における薬物応答の遺伝的予測の生成と癌臨床試験設計への組み込みは、「パーソナライズされた」治療レジメンの出現を加速させる可能性があると結論づけている。
しかし、前述したように、これらの細胞株からのデータによって効果を予測できる可能性は低い。
では、何故食い違いは起きるのだろうか。その原因の１つは、長い間、医師達が生きている生物の機能を無視してきたことにある。例えば、癌細胞の種類が違えば増殖速度が違うが、研究者は薬に増殖を遅らせる効果があるものと勘違いする。また、培養フラスコ内の環境も大きく影響し、細胞の密度も影響するが、研究の多くが配慮されず、データの補正がされていない、など。
追伸
「ゲノム」を、「ジェノム」に訂正したことに疑問をもたれた方へ説明します。この国では、医師も科学者さえも「ゲノム」と言っています。しかし、「ゲノム」などという言葉はありません。当初、一般の表現である「ゲノム」と書きましたが、本稿では、発音に近い「ジェノム」と記すことにしました。（2023.9.10）
引用文献
Inconsistency in large pharmacogenomic studies
Benjamin Haibe-Kains, Nehme El-Hachem, Nicolai Juul Birkbak, Andrew C. Jin, Andrew H. Beck, Hugo J. W. L. Aerts & John Quackenbush
Nature volume 504, pages389–393(2013)
Systematic identification of genomic markers of drug sensitivity in cancer cells
Mathew J. Garnett, Elena J. Edelman, Cyril H. Benes
Nature volume 483, pages570–575(2012)
The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity
Jordi Barretina, Giordano Caponigro, Levi A. Garraway
Nature volume 483, pages603–607(2012)
2019-12-27 11:30
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