腸内細菌が作る酪酸は脱髄を抑制して再ミエリン化を促進する [医学一般の話題]
多発性硬化症(MS)を含む中枢神経系(CNS)の腸内細菌叢と疾患との関連が注目されている。MSの腸内微生物叢の分析で、短鎖脂肪酸(SCFA)を産生する種の減少が明らかになっている。しかし、これらの代謝産物が脱髄および再髄膜形成に及ぼす影響はMS病因の重要な要因ではあるが依然として不明。
腸内細菌は、消化できない食物繊維などを微生物発酵によって代謝して有用な代謝産物に作り替える働きをしている。これらの代謝産物は腸管粘膜でエネルギー源として使われて腸の収縮運動を高める作用や、炎症やアレルギーを抑制することが知られていた。そのメカニズムとして、腸内細菌が作る酪酸が免疫系に作用して炎症やアレルギーなどを抑える制御性T細胞(Treg細胞）を増やすことが報告されていた(1.)。
本研究では、脱髄と腸内細菌叢の関係を調べるために、非吸収性抗生物質またはSCFAの混合物をクプリゾン誘発脱髄を有するマウスに投与し、脱髄とミクログリアの蓄積を評価した。脱髄または再髄膜化に対するSCFAの直接的な影響を分析するため、リソレシチンを用いて組織性小脳スライス培養における脱髄を誘導し、オリゴデンドロサイト前駆細胞の脱髄および成熟を分析した。
抗生物質の経口投与はクプリゾン誘発脱髄を有意に増強した。脱髄病変へのミクログリアの蓄積は影響を受けなかったが、 butyrateの経口投与は著しく脱髄を改善した。
さらに、butyrate（ブチ酸塩：酪酸）処理がリゾレシチン誘発脱髄を大幅に抑制し、ミクログリアの存在下または非存在下で組織スライス培養における再ミエリン化の強化を示した。butyrate処理は、未熟なオリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）の分化を促進した。
MS患者において、短鎖脂肪酸(SCFA)を産生するクロストリジウム属クラスターIVおよびXIVaに属する細菌の減少が見られている(2.)。また、SCFA産生属であるブトリシモナスが、治療および未治療のMS患者で減少している(3.)。
いくつかの報告(4.5.6.)では、SCFAがヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害を通じてTreg細胞を誘導することによって腸の免疫を調節することが実証されている。butyrateはまた、樹状細胞(DC)上で発現されるGPR109aのリガンドとして作用し、Treg細胞の増殖につながるレチノイン酸およびIL-10の産生を誘導することも報告されている(7.)。
最近、SCFAの経口投与が実験自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の疾患重症度を改善したことも報告されている(8.9.)。無菌マウスにおいて、血液脳関門(BBB)の透過性が増加し、SCFA産生細菌移植によって改善する(10.)など、CNSに対するSCFAの様々な効果が示されている。
SCFAは、腸の健康の維持、エネルギー代謝の制御、および免疫系の調節に多くの重要な役割を有しており、腸内環境がCNSの恒常性に与える影響に関するメカニズムが明らかになりつつある。
本研究結果によって、腸内微生物叢と中枢神経系の代謝物間の相互作用の新しいメカニズムに光を当て、MSの脱髄と再ミエリン化を制御する治療戦略となる可能性がある。
Butyrateは、食物線維の細菌発酵に起因する大腸内部の主要な代謝産物であり、腸上皮細胞のエネルギー源（約70%を占める）となることや、腸のバリア機能を高める作用がある。また、大腸炎症反応の重要なメディエーターであり、炎症媒介性潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病、および大腸癌の予防および治療の可能性について示唆されている。
出典文献
Butyrate suppresses demyelination and enhances remyelination
Tong Chen, Daisuke Noto, Yasunobu Hoshino, Miho Mizuno, Sachiko Miyake
Journal of Neuroinflammationvolume 16, Article number: 165 (2019)
引用文献
1.
Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells.
Furusawa, Y., Obata, Y., Fukuda, S., Endo, T. A., Nakato, G., et al.,
Nature 10.1038/nature12721. 2013.
2.
Miyake S, Kim S, Suda W, Oshima K, Nakamura M, Matsuoka T, et al. Dysbiosis in the gut microbiota of patients with multiple sclerosis, with a striking depletion of species belonging to clostridia XIVa and IV clusters. PLoS One. 2015;10:1–16.
3.
Jangi S, Gandhi R, Cox LM, Li N, von Glehn F, Yan R, et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat Commun. 2016;7:12015.
4.
Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:577–91.
5.
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;341:569–73.
6.
Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, Van Der Veeken J, Deroos P, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013;504:451–5.
7.
Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity. 2014;40:128–39.
8.
Mizuno M, Noto D, Kaga N, Chiba A, Miyake S. The dual role of short fatty acid chains in the pathogenesis of autoimmune disease models. PLoS One. 2017;12:1–15.
Google Scholar
9.
Haghikia A, Jörg S, Duscha A, Berg J, Manzel A, Waschbisch A, et al. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. Immunity. 2015;43:817–29.
10.
Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014;6:263ra158.
腸内細菌は、消化できない食物繊維などを微生物発酵によって代謝して有用な代謝産物に作り替える働きをしている。これらの代謝産物は腸管粘膜でエネルギー源として使われて腸の収縮運動を高める作用や、炎症やアレルギーを抑制することが知られていた。そのメカニズムとして、腸内細菌が作る酪酸が免疫系に作用して炎症やアレルギーなどを抑える制御性T細胞(Treg細胞）を増やすことが報告されていた(1.)。
本研究では、脱髄と腸内細菌叢の関係を調べるために、非吸収性抗生物質またはSCFAの混合物をクプリゾン誘発脱髄を有するマウスに投与し、脱髄とミクログリアの蓄積を評価した。脱髄または再髄膜化に対するSCFAの直接的な影響を分析するため、リソレシチンを用いて組織性小脳スライス培養における脱髄を誘導し、オリゴデンドロサイト前駆細胞の脱髄および成熟を分析した。
抗生物質の経口投与はクプリゾン誘発脱髄を有意に増強した。脱髄病変へのミクログリアの蓄積は影響を受けなかったが、 butyrateの経口投与は著しく脱髄を改善した。
さらに、butyrate（ブチ酸塩：酪酸）処理がリゾレシチン誘発脱髄を大幅に抑制し、ミクログリアの存在下または非存在下で組織スライス培養における再ミエリン化の強化を示した。butyrate処理は、未熟なオリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）の分化を促進した。
MS患者において、短鎖脂肪酸(SCFA)を産生するクロストリジウム属クラスターIVおよびXIVaに属する細菌の減少が見られている(2.)。また、SCFA産生属であるブトリシモナスが、治療および未治療のMS患者で減少している(3.)。
いくつかの報告(4.5.6.)では、SCFAがヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害を通じてTreg細胞を誘導することによって腸の免疫を調節することが実証されている。butyrateはまた、樹状細胞(DC)上で発現されるGPR109aのリガンドとして作用し、Treg細胞の増殖につながるレチノイン酸およびIL-10の産生を誘導することも報告されている(7.)。
最近、SCFAの経口投与が実験自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の疾患重症度を改善したことも報告されている(8.9.)。無菌マウスにおいて、血液脳関門(BBB)の透過性が増加し、SCFA産生細菌移植によって改善する(10.)など、CNSに対するSCFAの様々な効果が示されている。
SCFAは、腸の健康の維持、エネルギー代謝の制御、および免疫系の調節に多くの重要な役割を有しており、腸内環境がCNSの恒常性に与える影響に関するメカニズムが明らかになりつつある。
本研究結果によって、腸内微生物叢と中枢神経系の代謝物間の相互作用の新しいメカニズムに光を当て、MSの脱髄と再ミエリン化を制御する治療戦略となる可能性がある。
Butyrateは、食物線維の細菌発酵に起因する大腸内部の主要な代謝産物であり、腸上皮細胞のエネルギー源（約70%を占める）となることや、腸のバリア機能を高める作用がある。また、大腸炎症反応の重要なメディエーターであり、炎症媒介性潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病、および大腸癌の予防および治療の可能性について示唆されている。
出典文献
Butyrate suppresses demyelination and enhances remyelination
Tong Chen, Daisuke Noto, Yasunobu Hoshino, Miho Mizuno, Sachiko Miyake
Journal of Neuroinflammationvolume 16, Article number: 165 (2019)
引用文献
1.
Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells.
Furusawa, Y., Obata, Y., Fukuda, S., Endo, T. A., Nakato, G., et al.,
Nature 10.1038/nature12721. 2013.
2.
Miyake S, Kim S, Suda W, Oshima K, Nakamura M, Matsuoka T, et al. Dysbiosis in the gut microbiota of patients with multiple sclerosis, with a striking depletion of species belonging to clostridia XIVa and IV clusters. PLoS One. 2015;10:1–16.
3.
Jangi S, Gandhi R, Cox LM, Li N, von Glehn F, Yan R, et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat Commun. 2016;7:12015.
4.
Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015;11:577–91.
5.
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;341:569–73.
6.
Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, Van Der Veeken J, Deroos P, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013;504:451–5.
7.
Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity. 2014;40:128–39.
8.
Mizuno M, Noto D, Kaga N, Chiba A, Miyake S. The dual role of short fatty acid chains in the pathogenesis of autoimmune disease models. PLoS One. 2017;12:1–15.
Google Scholar
9.
Haghikia A, Jörg S, Duscha A, Berg J, Manzel A, Waschbisch A, et al. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. Immunity. 2015;43:817–29.
10.
Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014;6:263ra158.
2019-08-13 18:23
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