三叉神経刺激は脳灌流障害治療の切り札となるか [鍼治療の臨床]
脳血流（CBF）は通常、脳灌流圧（CPP）と脳血管抵抗（CVR）によって決定されます。 さらに、CVR 自体は血管拡張の程度、抵抗、血液粘度に依存します。 脳は主に血管径と全身動脈圧の変化に依存して CBF を維持していますが、病的状態ではこれらの正常な恒常性維持機構が損なわれています。
したがって、血管拡張または平均動脈圧（MAP）を上昇させてCPPを改善し、CBFを高めることによって虚血性疾患の予防および、リスクのある組織を温存して神経回復に寄与することができます。 しかし、これまでに提案された脳灌流を改善するための薬理学的戦略は成功しておらず（Brott and Bogousslavsky、2000; Prabhakaran et al.、2015; Lawton and Vates、2017; Anghinah et al.、2018）、そのほとんどはわずかな利益さえ示せていません。つまり現状では、薬物治療は破綻しています。
そこで注目されたのが、三叉神経への刺激です。CBFの神経因性制御と三叉神経を介した自己調節は、脳血管拡張の誘発、脳の自己調節の回復、および脳灌流の改善に利用できる可能性があるとして特に期待されています。
三叉神経は最大の脳神経であり、橋から生じ、三叉神経節で 3 つの枝 (眼神経、上顎神経、下顎神経)に分岐して顔面、硬膜、および頭蓋内血管の大部分を支配しています (Kumada et al., 1977; DeGiorgio, et al., 2011)。
さらに、経皮的な操作のために簡単にアクセスできるポイントを備えています。 また、脳幹の血管運動中枢、特に吻側延髄外側部（RVLM）に直接接続しています（Kumada et al., 1977; Goadsby et al., 1996; DeGiorgio et al., 2011）。
この様な期待から、灌流障害の状況下において、恒常性を回復するために電気刺激（TNS）を介して三叉神経を利用することについての有望な初期報告があります（Salar et al., 1992; Atalay et al., 2002; Shiflett et al., 2015; Chiluwal et al. 2017; ）。
つまり、薬物療法では改善しないと認識したのです（遅すぎる）。但し、私個人としましては電気刺激には反対の立場ですが、、。
三叉神経による脳血流制御のメカニズムとして。
(1) 逆行性経路: 三叉神経の感覚枝は顔の大部分に広がり、その刺激によって三叉神経節に由来する経路が活性化され、神経伝達物質の逆行性放出、血管拡張、CBFの増加が引き起こされます（Goadsby et al., 1988; Mense, 2010; Goto et al., 2017）。 非常に強力な血管拡張薬であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) は、おそらくこの血管拡張作用を駆動する神経伝達物質であると考えられています (Edvinsson et al., 1987)。三叉神経節におけるCGRP濃度が高いことを考えると、CGRPは神経節内で産生され、その後脳血管周囲の自由神経終末に輸送されて血管拡張を引き起こし、CVR を低下させてCBFを増加させると考えられます (Messlinger, 2018)。
(2) 三叉神経副交感神経経路: 三叉神経からの求心性感覚神経の刺激により、顔面神経およびSPG との相互作用を介して脳血管系の副交感神経血管拡張が引き起こされます。
三叉神経が広範囲に広がっていることを考えると、他の脳神経と交差して重なり合うことは驚くべきことではありません。これにより、三叉神経の刺激がこれらの交差する脳神経を交差刺激できる可能性があります。 そのような神経の1つは顔面神経であり、その枝は蝶口蓋神経節（SPG）で三叉神経と交差し、場合によっては脳幹と交差します（Tubbs et al., 2005; Nturibi and Bordoni, 2020）。また、一部の脳血管に分布しています。
三叉神経からの求心性感覚神経の刺激は、顔面神経および SPG との相互作用を介して脳血管系の副交感神経血管拡張を引き起こします (Lambert et al., 1984)。 免疫組織化学的研究は、CGRPを含む感覚ニューロンがSPGに存在することを実証していますが(Csati et al., 2012)、副交感神経線維はアセチルコリンを含む血管作動性分子を放出することがわかっています(Ebersberger et al., 2006）。
このように、顔面神経の刺激と SPG の活性化が脳血管疾患を保護する可能性があります (San-Juan et al., 2019)。
(3) 中枢経路: RVLM の活性化は脳血管拡張を引き起こすだけでなく、MAP の増加を誘導し、CBF の増加につながります。
三叉神経の眼部(V1)は、額の皮膚だけでなく、大部分の脳血管や硬膜の神経を支配しています。 三叉神経の眼枝に由来する鼻毛様神経には中大脳動脈（MCA）に対する主要な血管拡張性神経支配が含まれています（鈴木ら、1989年; 保坂ら、2016年）。その刺激により、PACAP、サブスタンスP、CGRPなどの自由神経終末由来の血管作動性神経ペプチドが放出されます（Atalayら、2002年；Gürelikら、2004年；Ayajikiら、2005年）。 明らかに、V1 の刺激は、上で議論した 3 つのメカニズムすべての活性化により CBF の増加を誘導します。
興味深いことに、上矢状洞に沿った硬膜の刺激は CBF の上昇につながり、これは三叉神経節のみが刺激された場合よりも相対的に増加します (Goadsby および Duckworth、1987)。 さらに、実験的外傷性脳損傷の設定では、三叉神経の眼部の鼻毛枝の刺激によりCBFと脳組織の酸素化の両方が増加する可能性があり(Chiluwal et al., 2017)、SAH後のTNSはその効果を保持することが実証されています。重要なことは、CBFの増加と血管拡張の所見がヒトで予備的に観察されており、V1領域の疼痛刺激による血管径の増加（Mayら、2001年）と眼窩上神経の電気鍼治療によるCBFの増加（Suzukiら）2020）。 CBFの増加が実験的病理学的モデルで証明されており、CBFの増加が健康なヒトでも観察されていることを考慮すると、V1の刺激が有望な治療標的であると考えられます。
上顎部 (V2)は中顔面および上口唇上の皮膚を支配し、髄後角および RVLM への突出を維持します (Panneton and Gan、2020)。 CBFの変化における三叉神経の上顎部門の役割を扱った論文はほとんどありませんが、以前の研究で、てんかんの状況におけるV2刺激の臨床的有用性が実証されています(DeGiorgio et.al.2003, 2006, 2009, Pop et al.2011; Gil-López et al. 2020)。 リーらは(2019)、上顎神経の眼窩下枝の刺激が、中枢性血液量減少の状況において脳灌流の改善につながることを実証しました。 この動物モデルでは、眼窩下神経の刺激により MAP と CBF が増加して脳組織の酸素化が向上しました。 さらに、後の実験（Li et al., 2021）では、観察されたCBFの増加は血管拡張を介して媒介され、脳CGRPレベルの増加と関連していることが示されました。
三叉神経節 頭蓋底に位置する三叉神経節（ガッセル神経節）は、三叉神経のすべての枝から感覚入力を受け取り、その後多数の脳幹核に投射します（Kumada et al., 1977; DeGiorgio et al., 2011）。 実験モデルにおける三叉神経節の直接刺激は、CBFの増加と全身血圧の低下につながることがわかっています（Lang and Zimmer, 1974; Goadsby and Duckworth, 1987; Salar et al., 1992; Goadsby et al., 1997）。 神経節を刺激すると、CVR と頸動脈流の周波数依存的な減少が観察されていますが、上矢状洞の刺激は脳循環内の抵抗の減少をもたらし、頸動脈流への影響は無視できます (Goadsby et al., 1997)。神経節の刺激がCBFの増加と血圧の低下をもたらしたことを考えると、CBFの上昇の要因は血圧の上昇ではなく脳血管拡張である可能性が高いと言えます。
但し、三叉神経の 3 つの枝すべてが同じ神経節に影響を与えますが、刺激に対して同じ効果が生じるわけではありません。
三叉神経刺激の潜在的な効果、脳灌流の調節におけるその役割、さまざまな刺激標的の感受性、そしてこれらの効果が実際に有意に脳を保護するかどうかについて、さらに多くの研究が必要であることは明らかです。
これまでの多くの研究で、TNS による CBF の制御が実証されており、さまざまな脳灌流障害に対する CBF の潜在的な適用可能性についての将来の研究を構築するための基本的な枠組みが提供されています。 三叉神経の刺激は、正常な状態と病的な状態の両方で脳灌流に明らかに重大な影響を与えます。 しかし、灌流障害を改善するための具体的なアプローチは不明です。 臨床応用するためには、様々な障害に即した適切な刺激部位や刺激法の選択など、各疾患状態に対してどのようなパラメータが最適であるかを確立することが重要です。
さらに言えば、上述したような都合の良い反応はいずれも短時間の効果であり、刺激を続けた場合に継続する保証はありません。途中で反応が低下するか、期待する効果とは違う反応が起きることも考えられます。
医師が三叉神経刺激に注目するのは、先述したように、もはや薬物療法で改善させることは期待できないためです。三叉神経は手の届くところに分布しており、安全で効果的に刺激できるだからです。それは同時に、鍼灸師にとっても有望な手段であると言えます。
ほとんどの臓器疾患に言えることですが、薬物治療を駆使しても根本的に回復させることは不可能であり、対症療法を行うか臓器の負担を軽減しているに過ぎません。この現実を医師は真摯に受け止めるべきであると思います。
尚、このレビューには記されていませんが、三叉神経は皮膚知覚だけではなく咀嚼筋も支配しています。私は、側頭筋や咬筋などへの刺激によってレビー小体型認知症患者の歩容が改善し、表情も良くなることを経験しています。さらに、パーキンソン病やその他の脳疾患に対する治療効果も期待されます。
出典文献
Trigeminal Nerve Control of Cerebral Blood Flow: A Brief Review
Timothy G. White, Keren Powell, Kevin A. Shah, Henry H. Woo, et al.
Front Neurosci. 2021; 15: 649910.
Published online 2021 Apr 13. doi: 10.3389/fnins.2021.649910
したがって、血管拡張または平均動脈圧（MAP）を上昇させてCPPを改善し、CBFを高めることによって虚血性疾患の予防および、リスクのある組織を温存して神経回復に寄与することができます。 しかし、これまでに提案された脳灌流を改善するための薬理学的戦略は成功しておらず（Brott and Bogousslavsky、2000; Prabhakaran et al.、2015; Lawton and Vates、2017; Anghinah et al.、2018）、そのほとんどはわずかな利益さえ示せていません。つまり現状では、薬物治療は破綻しています。
そこで注目されたのが、三叉神経への刺激です。CBFの神経因性制御と三叉神経を介した自己調節は、脳血管拡張の誘発、脳の自己調節の回復、および脳灌流の改善に利用できる可能性があるとして特に期待されています。
三叉神経は最大の脳神経であり、橋から生じ、三叉神経節で 3 つの枝 (眼神経、上顎神経、下顎神経)に分岐して顔面、硬膜、および頭蓋内血管の大部分を支配しています (Kumada et al., 1977; DeGiorgio, et al., 2011)。
さらに、経皮的な操作のために簡単にアクセスできるポイントを備えています。 また、脳幹の血管運動中枢、特に吻側延髄外側部（RVLM）に直接接続しています（Kumada et al., 1977; Goadsby et al., 1996; DeGiorgio et al., 2011）。
この様な期待から、灌流障害の状況下において、恒常性を回復するために電気刺激（TNS）を介して三叉神経を利用することについての有望な初期報告があります（Salar et al., 1992; Atalay et al., 2002; Shiflett et al., 2015; Chiluwal et al. 2017; ）。
つまり、薬物療法では改善しないと認識したのです（遅すぎる）。但し、私個人としましては電気刺激には反対の立場ですが、、。
三叉神経による脳血流制御のメカニズムとして。
(1) 逆行性経路: 三叉神経の感覚枝は顔の大部分に広がり、その刺激によって三叉神経節に由来する経路が活性化され、神経伝達物質の逆行性放出、血管拡張、CBFの増加が引き起こされます（Goadsby et al., 1988; Mense, 2010; Goto et al., 2017）。 非常に強力な血管拡張薬であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) は、おそらくこの血管拡張作用を駆動する神経伝達物質であると考えられています (Edvinsson et al., 1987)。三叉神経節におけるCGRP濃度が高いことを考えると、CGRPは神経節内で産生され、その後脳血管周囲の自由神経終末に輸送されて血管拡張を引き起こし、CVR を低下させてCBFを増加させると考えられます (Messlinger, 2018)。
(2) 三叉神経副交感神経経路: 三叉神経からの求心性感覚神経の刺激により、顔面神経およびSPG との相互作用を介して脳血管系の副交感神経血管拡張が引き起こされます。
三叉神経が広範囲に広がっていることを考えると、他の脳神経と交差して重なり合うことは驚くべきことではありません。これにより、三叉神経の刺激がこれらの交差する脳神経を交差刺激できる可能性があります。 そのような神経の1つは顔面神経であり、その枝は蝶口蓋神経節（SPG）で三叉神経と交差し、場合によっては脳幹と交差します（Tubbs et al., 2005; Nturibi and Bordoni, 2020）。また、一部の脳血管に分布しています。
三叉神経からの求心性感覚神経の刺激は、顔面神経および SPG との相互作用を介して脳血管系の副交感神経血管拡張を引き起こします (Lambert et al., 1984)。 免疫組織化学的研究は、CGRPを含む感覚ニューロンがSPGに存在することを実証していますが(Csati et al., 2012)、副交感神経線維はアセチルコリンを含む血管作動性分子を放出することがわかっています(Ebersberger et al., 2006）。
このように、顔面神経の刺激と SPG の活性化が脳血管疾患を保護する可能性があります (San-Juan et al., 2019)。
(3) 中枢経路: RVLM の活性化は脳血管拡張を引き起こすだけでなく、MAP の増加を誘導し、CBF の増加につながります。
三叉神経の眼部(V1)は、額の皮膚だけでなく、大部分の脳血管や硬膜の神経を支配しています。 三叉神経の眼枝に由来する鼻毛様神経には中大脳動脈（MCA）に対する主要な血管拡張性神経支配が含まれています（鈴木ら、1989年; 保坂ら、2016年）。その刺激により、PACAP、サブスタンスP、CGRPなどの自由神経終末由来の血管作動性神経ペプチドが放出されます（Atalayら、2002年；Gürelikら、2004年；Ayajikiら、2005年）。 明らかに、V1 の刺激は、上で議論した 3 つのメカニズムすべての活性化により CBF の増加を誘導します。
興味深いことに、上矢状洞に沿った硬膜の刺激は CBF の上昇につながり、これは三叉神経節のみが刺激された場合よりも相対的に増加します (Goadsby および Duckworth、1987)。 さらに、実験的外傷性脳損傷の設定では、三叉神経の眼部の鼻毛枝の刺激によりCBFと脳組織の酸素化の両方が増加する可能性があり(Chiluwal et al., 2017)、SAH後のTNSはその効果を保持することが実証されています。重要なことは、CBFの増加と血管拡張の所見がヒトで予備的に観察されており、V1領域の疼痛刺激による血管径の増加（Mayら、2001年）と眼窩上神経の電気鍼治療によるCBFの増加（Suzukiら）2020）。 CBFの増加が実験的病理学的モデルで証明されており、CBFの増加が健康なヒトでも観察されていることを考慮すると、V1の刺激が有望な治療標的であると考えられます。
上顎部 (V2)は中顔面および上口唇上の皮膚を支配し、髄後角および RVLM への突出を維持します (Panneton and Gan、2020)。 CBFの変化における三叉神経の上顎部門の役割を扱った論文はほとんどありませんが、以前の研究で、てんかんの状況におけるV2刺激の臨床的有用性が実証されています(DeGiorgio et.al.2003, 2006, 2009, Pop et al.2011; Gil-López et al. 2020)。 リーらは(2019)、上顎神経の眼窩下枝の刺激が、中枢性血液量減少の状況において脳灌流の改善につながることを実証しました。 この動物モデルでは、眼窩下神経の刺激により MAP と CBF が増加して脳組織の酸素化が向上しました。 さらに、後の実験（Li et al., 2021）では、観察されたCBFの増加は血管拡張を介して媒介され、脳CGRPレベルの増加と関連していることが示されました。
三叉神経節 頭蓋底に位置する三叉神経節（ガッセル神経節）は、三叉神経のすべての枝から感覚入力を受け取り、その後多数の脳幹核に投射します（Kumada et al., 1977; DeGiorgio et al., 2011）。 実験モデルにおける三叉神経節の直接刺激は、CBFの増加と全身血圧の低下につながることがわかっています（Lang and Zimmer, 1974; Goadsby and Duckworth, 1987; Salar et al., 1992; Goadsby et al., 1997）。 神経節を刺激すると、CVR と頸動脈流の周波数依存的な減少が観察されていますが、上矢状洞の刺激は脳循環内の抵抗の減少をもたらし、頸動脈流への影響は無視できます (Goadsby et al., 1997)。神経節の刺激がCBFの増加と血圧の低下をもたらしたことを考えると、CBFの上昇の要因は血圧の上昇ではなく脳血管拡張である可能性が高いと言えます。
但し、三叉神経の 3 つの枝すべてが同じ神経節に影響を与えますが、刺激に対して同じ効果が生じるわけではありません。
三叉神経刺激の潜在的な効果、脳灌流の調節におけるその役割、さまざまな刺激標的の感受性、そしてこれらの効果が実際に有意に脳を保護するかどうかについて、さらに多くの研究が必要であることは明らかです。
これまでの多くの研究で、TNS による CBF の制御が実証されており、さまざまな脳灌流障害に対する CBF の潜在的な適用可能性についての将来の研究を構築するための基本的な枠組みが提供されています。 三叉神経の刺激は、正常な状態と病的な状態の両方で脳灌流に明らかに重大な影響を与えます。 しかし、灌流障害を改善するための具体的なアプローチは不明です。 臨床応用するためには、様々な障害に即した適切な刺激部位や刺激法の選択など、各疾患状態に対してどのようなパラメータが最適であるかを確立することが重要です。
さらに言えば、上述したような都合の良い反応はいずれも短時間の効果であり、刺激を続けた場合に継続する保証はありません。途中で反応が低下するか、期待する効果とは違う反応が起きることも考えられます。
医師が三叉神経刺激に注目するのは、先述したように、もはや薬物療法で改善させることは期待できないためです。三叉神経は手の届くところに分布しており、安全で効果的に刺激できるだからです。それは同時に、鍼灸師にとっても有望な手段であると言えます。
ほとんどの臓器疾患に言えることですが、薬物治療を駆使しても根本的に回復させることは不可能であり、対症療法を行うか臓器の負担を軽減しているに過ぎません。この現実を医師は真摯に受け止めるべきであると思います。
尚、このレビューには記されていませんが、三叉神経は皮膚知覚だけではなく咀嚼筋も支配しています。私は、側頭筋や咬筋などへの刺激によってレビー小体型認知症患者の歩容が改善し、表情も良くなることを経験しています。さらに、パーキンソン病やその他の脳疾患に対する治療効果も期待されます。
出典文献
Trigeminal Nerve Control of Cerebral Blood Flow: A Brief Review
Timothy G. White, Keren Powell, Kevin A. Shah, Henry H. Woo, et al.
Front Neurosci. 2021; 15: 649910.
Published online 2021 Apr 13. doi: 10.3389/fnins.2021.649910
2023-11-26 21:04
