抗炎症治療が前庭神経核の適応可塑性メカニズムに悪影響する [免疫・炎症]
急性末梢前庭障害（APV）患者で観察される症候群を模倣した、片側前庭神経切除術の齧歯類モデルを使用した研究で、急性抗炎症治療が求心路遮断された前庭神経核の適応可塑性メカニズムの発現を変化させ、強化された長期の前庭および姿勢の欠損を生成することが示されている。
これらの結果は、急性内因性神経炎症の前庭代償における有益な役割を強く示唆しており、急性期の前庭患者におけるコルチコステロイドの使用に疑問を投げかけており、前庭患者の治療と治療管理のためのドグマの変化が求められる。
齧歯類モデルを使用し、前庭症候群の急性期にプラシーボまたは抗炎症性コルチコステロイドであるメチルプレドニゾロンのいずれかによる治療を実施。細胞レベルでは、内因性可塑性メカニズムに対するメチルプレドニゾロンの影響を、細胞の増殖と生存、グリア反応、ニューロンの膜興奮性、およびストレスマーカーの分析によって評価。行動レベルでは、前庭および後運動機能の回復を定性的および定量的に評価。
その結果、メチルプレドニゾロンによる急性治療は、グリア反応、細胞増殖および生存を有意に減少させた。ストレスと興奮性のマーカーも、治療によって大きな影響を受けた。さらに、前庭症候群の強度が増強し、急性メチルプレドニゾロン治療下で前庭補償が遅れた。
神経炎症は、細胞および分子の複雑なプロセスであり、傷害、感染、ストレスなどのさまざまな攻撃に対する脳の反応をサポートする。中枢神経系（CNS）では、ミクログリア細胞、常在脳マクロファージ、および星状細胞が体系的に関与する。
発作の強度と持続時間に基づいて、炎症状態は2種類に区別される。 急性神経炎症は脳の即時反応であり、一過性の自己調節反応として組織の修復と病変後の回復を促進することにより、神経保護の役割を果たす。 一方、慢性炎症は、持続的なストレスまたは急性炎症解消プロセスの調節不全によって引き起こされ、その反応は自己増殖性で長期にわたる。 慢性炎症は神経変性につながる有害な結果をもたらし、CNS障害に関連する。
脳組織に対する慢性炎症の有害な影響に対して、急性期の患者に抗炎症化合物が投与される。コルチコステロイドは、長年にわたって脳損傷および多くの炎症性疾患への治療であった。しかし、この治療法は患者の回復を改善するようには見えないため、現在、この治療法は疑問視されている(1.2.)。
これは、急性末梢前庭障害（APV）の患者にも当てはまる。APVは、急性期の激しい衰弱性回転性めまい、眼振、およびサイクロトーションと、いわゆる前庭症候群を構成するさまざまな知覚認知、栄養、および運動障害を特徴とする。 根本的な原因はまだ特定されていないが、炎症過程が関与するものと考えられ、コルチコステロイド治療が行われている。 しかし、最近、この治療プロトコルは患者の機能回復を有意に改善しないことが示唆されている(3.4.)。
これは、急性神経炎症プロセスが前庭病変後の回復に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。
メチルプレドニゾロンは合成コルチコステロイドであり、哺乳類のほぼすべての細胞で発現する遍在性受容体である糖質コルチコイド受容体（GR）に対する内因性コルチコステロイド（EC）の作用を模倣する。
機能回復に重要な同病変VNと対病変VNの間の電気物理的バランスの回復は、求心路遮断されたVNにおける多くの神経可塑性メカニズムの発現によって細胞レベルでサポートされている。中枢神経系の炎症反応の特徴と考えられるグリア反応を調べた結果、急性抗炎症治療への曝露が、UVN後の求心路遮断されたVNにおけるアストログリアおよびミクログリア反応を有意に減少させることを観察した。
急性抗炎症治療が求心路遮断された内側VNの細胞増殖と生存を減少させることを観察した。 また、海馬が糖質コルチコイドに過剰に曝露された後、細胞増殖の低下が報告されている(5.)。
神経新生の変化は、UVN後の機能回復障害と関連していることが知られており、急性抗炎症治療後に観察される機能障害の悪化と持続に寄与する。これには、神経前駆細胞に増殖促進効果を及ぼすNF-kBのGRによる阻害が関与している可能性がある(6.)。
結論として、UVN後に求心路遮断された前庭神経核で生成される反応性可塑性メカニズムが急性炎症状態に強く依存することが示唆される。なぜなら、それらの発現は急性抗炎症治療後に妨げられるから。
興味深いことに、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるイブプロフェンの高用量は、海馬の可塑性に有害な影響をもたらすことが報告されている(7.)。
これらの結果は、関与する抗炎症メカニズムが何であれ、炎症反応の過度の阻害が神経可塑性の発現を損なうという見解を支持している。
現在の医学では、急性の炎症および痛みは有害であり、早急に沈静化させることが主流となっている。しかし、前述したように、言われているほどの効果が認められ無いとする報告が増えている。さらに、この報告などが示す様に、抗炎症治療によって多くの有害な結果を招くことが確認されており、従来の治療理念の再考が求められている。
尚、この文献は全文が開示されていますので、実験データなど、詳しくは原文を参照していただきたい。
出典文献
Breaking a dogma: acute anti-inflammatory treatment alters both post-lesional functional recovery and endogenous adaptive plasticity mechanisms in a rodent model of acute peripheral vestibulopathy
Nada El Mahmoudi, Guillaume Rastoldo, Emna Marouane, David Péricat, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 183 (2021)
二次文献
1.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. 2.
Russo MV, McGavern DB. Inflammatory neuroprotection following traumatic brain injury. Science. 2016;353:783–5.
3.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. .
4.
Shupak A, Issa A, Golz A, Kaminer M, Braverman I. Prednisone treatment for vestibular neuritis. Otol Neurotol. 2008;29:368–74. .
5.
Anacker C, Cattaneo A, Luoni A, Musaelyan K, Zunszain PA, Milanesi E, Rybka J, Berry A, Cirulli F, Thuret S, Price J, Riva MA, Gennarelli M, Pariante CM. Glucocorticoid-related molecular signaling pathways regulating hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacol. 2013;38:872–83.
6.
Widera D, Mikenberg I, Elvers M, Kaltschmidt C, Kaltschmidt B. Tumor necrosis factor α triggers proliferation of adult neural stem cells via IKK/NF-κB signaling. BMC Neurosci. 2006;7:64.
7.
Golia, M.T., Poggini, S., Alboni, S., Garofalo, S., et, al. 2019. Interplay between inflammation and neural plasticity: both immune activation and suppression impair LTP and BDNF expression. Brain, Behavior, and Immunity S0889159118312388.
これらの結果は、急性内因性神経炎症の前庭代償における有益な役割を強く示唆しており、急性期の前庭患者におけるコルチコステロイドの使用に疑問を投げかけており、前庭患者の治療と治療管理のためのドグマの変化が求められる。
齧歯類モデルを使用し、前庭症候群の急性期にプラシーボまたは抗炎症性コルチコステロイドであるメチルプレドニゾロンのいずれかによる治療を実施。細胞レベルでは、内因性可塑性メカニズムに対するメチルプレドニゾロンの影響を、細胞の増殖と生存、グリア反応、ニューロンの膜興奮性、およびストレスマーカーの分析によって評価。行動レベルでは、前庭および後運動機能の回復を定性的および定量的に評価。
その結果、メチルプレドニゾロンによる急性治療は、グリア反応、細胞増殖および生存を有意に減少させた。ストレスと興奮性のマーカーも、治療によって大きな影響を受けた。さらに、前庭症候群の強度が増強し、急性メチルプレドニゾロン治療下で前庭補償が遅れた。
神経炎症は、細胞および分子の複雑なプロセスであり、傷害、感染、ストレスなどのさまざまな攻撃に対する脳の反応をサポートする。中枢神経系（CNS）では、ミクログリア細胞、常在脳マクロファージ、および星状細胞が体系的に関与する。
発作の強度と持続時間に基づいて、炎症状態は2種類に区別される。 急性神経炎症は脳の即時反応であり、一過性の自己調節反応として組織の修復と病変後の回復を促進することにより、神経保護の役割を果たす。 一方、慢性炎症は、持続的なストレスまたは急性炎症解消プロセスの調節不全によって引き起こされ、その反応は自己増殖性で長期にわたる。 慢性炎症は神経変性につながる有害な結果をもたらし、CNS障害に関連する。
脳組織に対する慢性炎症の有害な影響に対して、急性期の患者に抗炎症化合物が投与される。コルチコステロイドは、長年にわたって脳損傷および多くの炎症性疾患への治療であった。しかし、この治療法は患者の回復を改善するようには見えないため、現在、この治療法は疑問視されている(1.2.)。
これは、急性末梢前庭障害（APV）の患者にも当てはまる。APVは、急性期の激しい衰弱性回転性めまい、眼振、およびサイクロトーションと、いわゆる前庭症候群を構成するさまざまな知覚認知、栄養、および運動障害を特徴とする。 根本的な原因はまだ特定されていないが、炎症過程が関与するものと考えられ、コルチコステロイド治療が行われている。 しかし、最近、この治療プロトコルは患者の機能回復を有意に改善しないことが示唆されている(3.4.)。
これは、急性神経炎症プロセスが前庭病変後の回復に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。
メチルプレドニゾロンは合成コルチコステロイドであり、哺乳類のほぼすべての細胞で発現する遍在性受容体である糖質コルチコイド受容体（GR）に対する内因性コルチコステロイド（EC）の作用を模倣する。
機能回復に重要な同病変VNと対病変VNの間の電気物理的バランスの回復は、求心路遮断されたVNにおける多くの神経可塑性メカニズムの発現によって細胞レベルでサポートされている。中枢神経系の炎症反応の特徴と考えられるグリア反応を調べた結果、急性抗炎症治療への曝露が、UVN後の求心路遮断されたVNにおけるアストログリアおよびミクログリア反応を有意に減少させることを観察した。
急性抗炎症治療が求心路遮断された内側VNの細胞増殖と生存を減少させることを観察した。 また、海馬が糖質コルチコイドに過剰に曝露された後、細胞増殖の低下が報告されている(5.)。
神経新生の変化は、UVN後の機能回復障害と関連していることが知られており、急性抗炎症治療後に観察される機能障害の悪化と持続に寄与する。これには、神経前駆細胞に増殖促進効果を及ぼすNF-kBのGRによる阻害が関与している可能性がある(6.)。
結論として、UVN後に求心路遮断された前庭神経核で生成される反応性可塑性メカニズムが急性炎症状態に強く依存することが示唆される。なぜなら、それらの発現は急性抗炎症治療後に妨げられるから。
興味深いことに、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるイブプロフェンの高用量は、海馬の可塑性に有害な影響をもたらすことが報告されている(7.)。
これらの結果は、関与する抗炎症メカニズムが何であれ、炎症反応の過度の阻害が神経可塑性の発現を損なうという見解を支持している。
現在の医学では、急性の炎症および痛みは有害であり、早急に沈静化させることが主流となっている。しかし、前述したように、言われているほどの効果が認められ無いとする報告が増えている。さらに、この報告などが示す様に、抗炎症治療によって多くの有害な結果を招くことが確認されており、従来の治療理念の再考が求められている。
尚、この文献は全文が開示されていますので、実験データなど、詳しくは原文を参照していただきたい。
出典文献
Breaking a dogma: acute anti-inflammatory treatment alters both post-lesional functional recovery and endogenous adaptive plasticity mechanisms in a rodent model of acute peripheral vestibulopathy
Nada El Mahmoudi, Guillaume Rastoldo, Emna Marouane, David Péricat, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 183 (2021)
二次文献
1.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. 2.
Russo MV, McGavern DB. Inflammatory neuroprotection following traumatic brain injury. Science. 2016;353:783–5.
3.
Bronstein AM, Dieterich M. Long-term clinical outcome in vestibular neuritis: current opinion in neurology. 2019;32:174–80. .
4.
Shupak A, Issa A, Golz A, Kaminer M, Braverman I. Prednisone treatment for vestibular neuritis. Otol Neurotol. 2008;29:368–74. .
5.
Anacker C, Cattaneo A, Luoni A, Musaelyan K, Zunszain PA, Milanesi E, Rybka J, Berry A, Cirulli F, Thuret S, Price J, Riva MA, Gennarelli M, Pariante CM. Glucocorticoid-related molecular signaling pathways regulating hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacol. 2013;38:872–83.
6.
Widera D, Mikenberg I, Elvers M, Kaltschmidt C, Kaltschmidt B. Tumor necrosis factor α triggers proliferation of adult neural stem cells via IKK/NF-κB signaling. BMC Neurosci. 2006;7:64.
7.
Golia, M.T., Poggini, S., Alboni, S., Garofalo, S., et, al. 2019. Interplay between inflammation and neural plasticity: both immune activation and suppression impair LTP and BDNF expression. Brain, Behavior, and Immunity S0889159118312388.
2021-08-25 12:07
