筋損傷後の再生におけるオステオポンチンの役割 [鍼治療を考える]
オステオポンチン（Osteopontin:OPN）は骨格筋筋芽細胞とマクロファージによって分泌され、その発現は、損傷後の筋においてアップレギュレートされる(1.2.3.4.)。筋損傷後の正常な炎症と再生には、筋細胞と非筋細胞の両方から分泌されるOPNが重要であり、今後はその役割のメカニズムの研究が必要であると報告されている。
尚、鍼刺激による筋におけるOPNの動向についての報告は、検索したが現時点では見当たらなかった。筋ではないが、クロミフェンクエン酸 (CC) 誘発ラットモデルの子宮内膜において、子宮内膜白血病阻害因子 (LIF) および OPNのタンパク質発現が鍼治療によって改善されたする報告がある(5.)Houju Fu, et al., 2010)。
インビトロにおいて、OPNは、好中球およびマクロファージの遊走、ならびに骨格筋筋芽細胞の接着、増殖および分化を支持する(6.7.)。神経支配の中断と血管供給を含む急性筋損傷の全筋自家移植片モデルでは、OPNの非存在下において、好中球とマクロファージの浸潤、筋線維の壊死と再生が遅れる。
損傷に対する筋の反応は、炎症性細胞の浸潤とそれに続く筋線維の変性および正常な筋構造の回復を伴う(8.9.10.)。 炎症性浸潤物には、食細胞（好中球およびマクロファージ）が含まれ、これらは変性線維の除去を助ける。この過程において、単核筋前駆細胞は増殖、分化および融合を受けるように活性化され、新しい多核筋線維を形成するかまたは既存の損傷した線維の修復に寄与する。
しかしながら、OPNは筋損傷に対する急性反応中に有益な効果を発揮するが、慢性的な過剰発現は筋の強度および機能に悪影響を及ぼす。 mdxマウスの慢性的炎症を起こしているジストロフィン欠損筋肉では、オステオポンチンの過剰発現が線維症を支持する(11.)。
さらに、OPN（SPP1）遺伝子の転写開始部位の上流の一塩基多型は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける疾患重症度の強力な遺伝的修飾因子として同定されている。 グルココルチコイド治療に応答して筋細胞からのOPN発現を増加させるSNPの対立遺伝子は、筋力の低下および歩行喪失までの年齢の低下と関連している(12.13.)。
これらの、OPNの矛盾する作用の原因はその構造的不均一性および発現のタイミングにある。 オステオポンチンは317アミノ酸残基からなる前駆体タンパク質として産生され、298アミノ酸残基の成熟型タンパク質の形で分泌される。その後、選択的スプライシング、グリコシル化、リン酸化および硫酸化を含む広範な翻訳後修飾、ならびに架橋およびタンパク質分解的切断によるさらなるプロセシングを受けることが機能特性に影響している。
OPNは、内耳、脳、腎臓、骨芽細胞、胎盤や象牙芽細胞など様々な細胞で産生されている。サイトカイン的な機能として、IL-10の産生を抑制し、IFN-γ及びIL-12の産生を促進する。
OPNは様々な細胞や組織で分泌されており、炎症、感染、癌などにおいて発現が亢進する糖タンパク質であり、分泌型および細胞内型の2つのアイソフォームが存在する。分泌型のOPNは細胞外マトリックスタンパク質あるいは炎症性サイトカインとして機能し、細胞内型のOPNは細胞内におけるシグナル伝達に関与する足場タンパク質やアダプタータンパク質として機能する。
また、OPNは、炎症や真菌への感染において好中球などのミエロイド系細胞の産生を抑制することが示唆されている。その機序として、細胞内型のOPNがミエロイド系前駆細胞のアポトーシスを促進する負の制御機構が認められる。一方、分泌型のOPNは、T細胞やB細胞などのリンパ球系細胞に作用してアポトーシスを抑制することにより細胞集団の大きさを正に制御する。実際に、細胞内型OPNチンによるミエロイド系細胞の抑制は真菌の感染に対する抵抗性を減弱させ、分泌型OPNによるT細胞の増加はT細胞に依存的な大腸炎を悪化させる。このように、OPNの2つのアイソフォームが協調的に作用して、ミエロイド系細胞とリンパ球系細胞とのバランスを制御している(14.)。
私は、鍼治療と筋の関係を重視している。今後、鍼刺激によるOPNへの作用についての研究報告を注視していきたい。
出典文献
Normal inflammation and regeneration of muscle following injury require osteopontin from both muscle and non-muscle cells
Dimuthu K. Wasgewatte Wijesinghe, Eleanor J. Mackie , Charles N. PagelEmail
Skeletal Muscle20199:6
https://doi.org/10.1186/s13395-019-0190-5
二次文献および引用文献
1.
Uaesoontrachoon K, Yoo HJ, Tudor EM, Pike RN, Mackie EJ, Pagel CN. Osteopontin and skeletal muscle myoblasts: association with muscle regeneration and regulation of myoblast function in vitro. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40:2303–14.View ArticleGoogle Scholar
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4.
Hoffman EP, Gordish-Dressman H, McLane VD, Devaney JM, Thompson PD, Visich P, Gordon PM, Pescatello LS, Zoeller RF, Moyna NM, et al. Alterations in osteopontin modify muscle size in females in both humans and mice. Med Sci Sports Exerc. 2013;45:1060–8.
5.
Acupuncture on the Endometrial Morphology, the Serum Estradiol and Progesterone Levels, and the Expression of Endometrial Leukaemia-inhibitor Factor and Osteopontin in Rats
Houju Fu, Yuanqiao He, Ying Gao, Yicun Man, Wukun Liu, Hua Hao,
Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011: 606514.
Published online 2010 Sep 30. doi: 10.1155/2011/606514
6.
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9.
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10.
Vetrone SA, Montecino-Rodriguez E, Kudryashova E, Kramerova I, Hoffman EP, Liu SD, Miceli MC, Spencer MJ. Osteopontin promotes fibrosis in dystrophic mouse muscle by modulating immune cell subsets and intramuscular TGF-beta. J Clin Invest. 2009;119:1583–94.View ArticleGoogle Scholar
11.
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12.
Pegoraro E, Hoffman EP, Piva L, Gavassini BF, Cagnin S, Ermani M, Bello L, Soraru G, Pacchioni B, Bonifati MD, et al. SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 2011;76:219–26.View ArticleGoogle Scholar
13.
Vianello S, Pantic B, Fusto A, Bello L, Galletta E, Borgia D, Gavassini BF, Semplicini C, Soraru G, Vitiello L, Pegoraro E. SPP1 genotype and glucocorticoid treatment modify osteopontin expression in Duchenne muscular dystrophy cells. Hum Mol Genet. 2017;26:3342–51.
14.
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Houju Fu, Yuanqiao He, Ying Gao, Yicun Man, Wukun Liu, Hua Hao,
Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011: 606514.
Published online 2010 Sep 30. doi: 10.1155/2011/606514
尚、鍼刺激による筋におけるOPNの動向についての報告は、検索したが現時点では見当たらなかった。筋ではないが、クロミフェンクエン酸 (CC) 誘発ラットモデルの子宮内膜において、子宮内膜白血病阻害因子 (LIF) および OPNのタンパク質発現が鍼治療によって改善されたする報告がある(5.)Houju Fu, et al., 2010)。
インビトロにおいて、OPNは、好中球およびマクロファージの遊走、ならびに骨格筋筋芽細胞の接着、増殖および分化を支持する(6.7.)。神経支配の中断と血管供給を含む急性筋損傷の全筋自家移植片モデルでは、OPNの非存在下において、好中球とマクロファージの浸潤、筋線維の壊死と再生が遅れる。
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しかしながら、OPNは筋損傷に対する急性反応中に有益な効果を発揮するが、慢性的な過剰発現は筋の強度および機能に悪影響を及ぼす。 mdxマウスの慢性的炎症を起こしているジストロフィン欠損筋肉では、オステオポンチンの過剰発現が線維症を支持する(11.)。
さらに、OPN（SPP1）遺伝子の転写開始部位の上流の一塩基多型は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける疾患重症度の強力な遺伝的修飾因子として同定されている。 グルココルチコイド治療に応答して筋細胞からのOPN発現を増加させるSNPの対立遺伝子は、筋力の低下および歩行喪失までの年齢の低下と関連している(12.13.)。
これらの、OPNの矛盾する作用の原因はその構造的不均一性および発現のタイミングにある。 オステオポンチンは317アミノ酸残基からなる前駆体タンパク質として産生され、298アミノ酸残基の成熟型タンパク質の形で分泌される。その後、選択的スプライシング、グリコシル化、リン酸化および硫酸化を含む広範な翻訳後修飾、ならびに架橋およびタンパク質分解的切断によるさらなるプロセシングを受けることが機能特性に影響している。
OPNは、内耳、脳、腎臓、骨芽細胞、胎盤や象牙芽細胞など様々な細胞で産生されている。サイトカイン的な機能として、IL-10の産生を抑制し、IFN-γ及びIL-12の産生を促進する。
OPNは様々な細胞や組織で分泌されており、炎症、感染、癌などにおいて発現が亢進する糖タンパク質であり、分泌型および細胞内型の2つのアイソフォームが存在する。分泌型のOPNは細胞外マトリックスタンパク質あるいは炎症性サイトカインとして機能し、細胞内型のOPNは細胞内におけるシグナル伝達に関与する足場タンパク質やアダプタータンパク質として機能する。
また、OPNは、炎症や真菌への感染において好中球などのミエロイド系細胞の産生を抑制することが示唆されている。その機序として、細胞内型のOPNがミエロイド系前駆細胞のアポトーシスを促進する負の制御機構が認められる。一方、分泌型のOPNは、T細胞やB細胞などのリンパ球系細胞に作用してアポトーシスを抑制することにより細胞集団の大きさを正に制御する。実際に、細胞内型OPNチンによるミエロイド系細胞の抑制は真菌の感染に対する抵抗性を減弱させ、分泌型OPNによるT細胞の増加はT細胞に依存的な大腸炎を悪化させる。このように、OPNの2つのアイソフォームが協調的に作用して、ミエロイド系細胞とリンパ球系細胞とのバランスを制御している(14.)。
私は、鍼治療と筋の関係を重視している。今後、鍼刺激によるOPNへの作用についての研究報告を注視していきたい。
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12.
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Acupuncture on the Endometrial Morphology, the Serum Estradiol and Progesterone Levels, and the Expression of Endometrial Leukaemia-inhibitor Factor and Osteopontin in Rats
Houju Fu, Yuanqiao He, Ying Gao, Yicun Man, Wukun Liu, Hua Hao,
Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011: 606514.
Published online 2010 Sep 30. doi: 10.1155/2011/606514
2019-03-16 14:48
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