一酸化炭素放出分子-3は虚血再灌流誘発脳損傷を軽減する [善玉・悪玉概念の否定]
一酸化炭素放出分子（CORM）-3は、神経炎症を抑制して血液脳関門の破壊を緩和することにより、虚血再灌流誘発脳損傷を軽減して神経回復を促進することが示唆されている。
一酸化炭素中毒でお馴染みの外因性COは、ヘモグロビンに対する高い親和性（ヘモグロビンに対する親和性はO2の210倍）によってカルボキシヘモグロビン（COHb）となる。その結果、酸素がヘモグロビンに結びつけなくなることで組織への酸素の送達が損なわれるため、一般的には有毒性ガスとして認識されているが、毒性の有無や必要性は濃度によって異なってくる。
COは、体内においても、ビリベルジンからヘムオキシゲナーゼによって産生されている。神経伝達物質としての機能や平滑筋弛緩作用などもある。
COは低レベルでは、その潜在的な抗炎症性、抗アポトーシス性および抗増殖性によって複数の組織に対して有益性を有している。本研究は、一過性中大脳動脈閉塞（tMCAO）マウスモデルを使用してCORM-3の役割を明らかにしている。
tMCAOを受けたマウスのうち、CORM-3を投与されたマウスは生理食塩水処置マウスよりも梗塞容積が有意に少なく、ニューロン核抗原（NeuN）および微小管関連タンパク質2のより大きな発現が示された。 CORM-3処置マウスは、対照マウスよりも梗塞周囲領域において活性化ミクログリアが優位に少なく、イオン化カルシウム結合アダプター分子（Iba）-1、腫瘍壊死因子-α、およびインターロイキン1βの発現が抑制された。
CORM-3処置マウスは、tMCAO後3,7と14日目に有意に低い脳含水量および神経学的転帰を示した。また、CORM-3処理はエバンスブルー漏出を減少させた。血小板由来増殖因子受容体-β、タイトジャンクションタンパク質ZO-1、およびマトリックスタンパク質ラミニンの発現増加、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9のタンパク質レベルを低下させた。
低濃度の吸入COがNrf2経路を活性化することによって神経保護効果をもたらすことが示されている(1)。しかしながら、COガスの適用は、低酸素による毒性、CO吸入施設の必要性、および血中酸素レベルのモニタリングなどの制限がある。これに対して、遷移金属カルボニルはCOを送達するための良好な候補である。
水溶性CORM-3は、制御された量のCOを運搬および放出することができる一群の化合物であり、COHbを毒性レベルに変化させることなく外因性COを送達する。 CORM由来COによる効果のメカニズムは未解明だが、腎虚血再灌流傷害、外傷性脳損傷、移植、敗血症、高血圧および心臓血管障害を含む、多数の損傷モデルにおける組織損傷に対する保護的効果を実証する多くの研究が報告されている(2.3.4.5.6.7.8.)。
CORM-3治療は、BBB破壊を軽減して脳梗塞および浮腫を軽減し、神経機能を改善することによって脳損傷後の良好な転帰に寄与し得る。
出典文献
Carbon monoxide-releasing molecule-3 protects against ischemic stroke by suppressing neuroinflammation and alleviating blood-brain barrier disruption
Jianping Wang, Di Zhang, Xiaojie Fu, Lie Yu, Zhengfang Lu, et al.,
Journal of Neuroinflammation201815:188
https://doi.org/10.1186/s12974-018-1226-1
1.
Wang B, Cao W, Biswal S, Dore S. Carbon monoxide-activated Nrf2 pathway leads to protection against permanent focal cerebral ischemia. Stroke. 2011;42:2605–10.
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Yoon YE, Lee KS, Lee YJ, Lee HH, Han WK. Renoprotective effects of carbon monoxide-releasing molecule 3 in ischemia-reperfusion injury and cisplatin-induced toxicity. Transplant Proc. 2017;49:1175–82.Google Scholar
3.
Yabluchanskiy A, Sawle P, Homer-Vanniasinkam S, Green CJ, Foresti R, Motterlini R. CORM-3, a carbon monoxide-releasing molecule, alters the inflammatory response and reduces brain damage in a rat model of hemorrhagic stroke. Crit Care Med. 2012;40:544–52.
4.
Ruan Y, Wang L, Zhao Y, Yao Y, Chen S, Li J, Guo H, Ming C, Chen S, Gong F, Chen G. Carbon monoxide potently prevents ischemia-induced high-mobility group box 1 translocation and release and protects against lethal renal ischemia-reperfusion injury. Kidney Int. 2014;86:525–37.
5.
Choi YK, Maki T, Mandeville ET, Koh SH. Dual effects of carbon monoxide on pericytes and neurogenesis in traumatic brain injury. Nat Med. 2016;22:1335–41.
6
Jamal Uddin M, Joe Y, Kim SK, Oh Jeong S, Ryter SW, Pae HO, Chung HT. IRG1 induced by heme oxygenase-1/carbon monoxide inhibits LPS-mediated sepsis and pro-inflammatory cytokine production. Cell Mol Immunol. 2016;13:170–9.
7.
Chatterjee PK. Water-soluble carbon monoxide-releasing molecules: helping to elucidate the vascular activity of the ‘silent killer’. Br J Pharmacol. 2004;142:391–3.
8.
Zhang W, Tao A, Lan T, Cepinskas G, Kao R, Martin CM, Rui T. Carbon monoxide releasing molecule-3 improves myocardial function in mice with sepsis by inhibiting NLRP3 inflammasome activation in cardiac fibroblasts. Basic Res Cardiol. 2017;112:16.
一酸化炭素中毒でお馴染みの外因性COは、ヘモグロビンに対する高い親和性（ヘモグロビンに対する親和性はO2の210倍）によってカルボキシヘモグロビン（COHb）となる。その結果、酸素がヘモグロビンに結びつけなくなることで組織への酸素の送達が損なわれるため、一般的には有毒性ガスとして認識されているが、毒性の有無や必要性は濃度によって異なってくる。
COは、体内においても、ビリベルジンからヘムオキシゲナーゼによって産生されている。神経伝達物質としての機能や平滑筋弛緩作用などもある。
COは低レベルでは、その潜在的な抗炎症性、抗アポトーシス性および抗増殖性によって複数の組織に対して有益性を有している。本研究は、一過性中大脳動脈閉塞（tMCAO）マウスモデルを使用してCORM-3の役割を明らかにしている。
tMCAOを受けたマウスのうち、CORM-3を投与されたマウスは生理食塩水処置マウスよりも梗塞容積が有意に少なく、ニューロン核抗原（NeuN）および微小管関連タンパク質2のより大きな発現が示された。 CORM-3処置マウスは、対照マウスよりも梗塞周囲領域において活性化ミクログリアが優位に少なく、イオン化カルシウム結合アダプター分子（Iba）-1、腫瘍壊死因子-α、およびインターロイキン1βの発現が抑制された。
CORM-3処置マウスは、tMCAO後3,7と14日目に有意に低い脳含水量および神経学的転帰を示した。また、CORM-3処理はエバンスブルー漏出を減少させた。血小板由来増殖因子受容体-β、タイトジャンクションタンパク質ZO-1、およびマトリックスタンパク質ラミニンの発現増加、マトリックスメタロプロテイナーゼ-9のタンパク質レベルを低下させた。
低濃度の吸入COがNrf2経路を活性化することによって神経保護効果をもたらすことが示されている(1)。しかしながら、COガスの適用は、低酸素による毒性、CO吸入施設の必要性、および血中酸素レベルのモニタリングなどの制限がある。これに対して、遷移金属カルボニルはCOを送達するための良好な候補である。
水溶性CORM-3は、制御された量のCOを運搬および放出することができる一群の化合物であり、COHbを毒性レベルに変化させることなく外因性COを送達する。 CORM由来COによる効果のメカニズムは未解明だが、腎虚血再灌流傷害、外傷性脳損傷、移植、敗血症、高血圧および心臓血管障害を含む、多数の損傷モデルにおける組織損傷に対する保護的効果を実証する多くの研究が報告されている(2.3.4.5.6.7.8.)。
CORM-3治療は、BBB破壊を軽減して脳梗塞および浮腫を軽減し、神経機能を改善することによって脳損傷後の良好な転帰に寄与し得る。
出典文献
Carbon monoxide-releasing molecule-3 protects against ischemic stroke by suppressing neuroinflammation and alleviating blood-brain barrier disruption
Jianping Wang, Di Zhang, Xiaojie Fu, Lie Yu, Zhengfang Lu, et al.,
Journal of Neuroinflammation201815:188
https://doi.org/10.1186/s12974-018-1226-1
1.
Wang B, Cao W, Biswal S, Dore S. Carbon monoxide-activated Nrf2 pathway leads to protection against permanent focal cerebral ischemia. Stroke. 2011;42:2605–10.
2.
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3.
Yabluchanskiy A, Sawle P, Homer-Vanniasinkam S, Green CJ, Foresti R, Motterlini R. CORM-3, a carbon monoxide-releasing molecule, alters the inflammatory response and reduces brain damage in a rat model of hemorrhagic stroke. Crit Care Med. 2012;40:544–52.
4.
Ruan Y, Wang L, Zhao Y, Yao Y, Chen S, Li J, Guo H, Ming C, Chen S, Gong F, Chen G. Carbon monoxide potently prevents ischemia-induced high-mobility group box 1 translocation and release and protects against lethal renal ischemia-reperfusion injury. Kidney Int. 2014;86:525–37.
5.
Choi YK, Maki T, Mandeville ET, Koh SH. Dual effects of carbon monoxide on pericytes and neurogenesis in traumatic brain injury. Nat Med. 2016;22:1335–41.
6
Jamal Uddin M, Joe Y, Kim SK, Oh Jeong S, Ryter SW, Pae HO, Chung HT. IRG1 induced by heme oxygenase-1/carbon monoxide inhibits LPS-mediated sepsis and pro-inflammatory cytokine production. Cell Mol Immunol. 2016;13:170–9.
7.
Chatterjee PK. Water-soluble carbon monoxide-releasing molecules: helping to elucidate the vascular activity of the ‘silent killer’. Br J Pharmacol. 2004;142:391–3.
8.
Zhang W, Tao A, Lan T, Cepinskas G, Kao R, Martin CM, Rui T. Carbon monoxide releasing molecule-3 improves myocardial function in mice with sepsis by inhibiting NLRP3 inflammasome activation in cardiac fibroblasts. Basic Res Cardiol. 2017;112:16.
2018-07-02 13:58
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