FKBP51の薬理学的遮断が持続性疼痛治療の新しい標的となる [医学一般の話題]
FKBP51の欠失は、雌および雄マウスの関節炎、神経因性疼痛状態に見られる機械的過敏症、および化学療法誘発疼痛モデルに見られる過敏症を減少させた。さらに、これら3つの持続性疼痛モデルにおいて見られる機械的過敏症の重篤度を、FKBP51リガンドであるSAFit2を用いて薬理学的に減少させることが実証された。
SAFit2を徐放性の小胞リン脂質ゲル製剤と組み合わせた場合、SAFit2の単回注射によって少なくとも7日間の疼痛緩和をもたらした。
FKBP51は、他のタンパク質の折りたたみおよび活性を変化させるコ-シャペロン(co-chaperone)である。ステロイド複合体の結合、およびグルココルチコイド受容体（GR）機能の阻害を介して、視床下部 - 脳下垂体 - 副腎（HPA）軸と呼ばれるストレス軸を調節する(1.)。
外傷事象はHPA軸を活性化する強力なストレス因子であり、脆弱な個体における永続的な外傷後疼痛の発症に寄与する可能性が高い。興味深いことに、報告された疼痛とFKBP5遺伝子変異との関連は、外傷直後よりも外傷後6週間でより強く、急性の痛みよりも持続的に貢献することが示されている(2.)。
これらの知見と一致して、FKBP51は齧歯類後角部において発現され、慢性関節炎症性疼痛の発生および維持に重要な役割を果たしているが、急性疼痛反応に影響しないことが示されている。
炎症性関節を有するFKBP5ノックアウトオスマウスは、野生型と比較して疼痛が減少し、siRNAを用いた脊髄レベルでのFKBP51の阻害によって関節炎症性疼痛が有意に減少した。FKBP51の発現はsiRNAの髄腔内送達によって後角において有意に減少したが、後根神経節は無傷のままであり、後根神経節で発現されたFKBP51は痛状態の維持に寄与しない可能性が示された。さらに、機械的過敏症の長期にわたるFKBP51調節は、脊髄レベルの長期疼痛状態に見られる過敏症を調節することが以前に示されている(3.4.)。
FKBP51の欠損は、慢性疼痛状態において上方制御されるサイトカインインターロイキン-6（IL6）の脊髄レベルでの発現およびGRの転写発現の減少と関連していた
著者らは、ヒトおよびげっ歯類の持続性疼痛治療のための新しいアプローチとしてFKBP51の薬理学的遮断を提案している。
出典文献
The stress regulator FKBP51: a novel and promising druggable target for the treatment of persistent pain states across sexes
Maiarù, Maria, Morgan, Oakley B., Mao, Tianqi, Breitsamer, et al.,
PAIN: July 2018 - Volume 159 - Issue 7 - p 1224–1234
doi: 10.1097/j.pain.0000000000001204
1.
Zannas AS, Wiechmann T, Gassen NC, Binder EB. Gene–stress–epigenetic regulation of FKBP5: clinical and translational implications. Neuropsychopharmacology 2016;41:261–74.
2.
Bortsov AV, Smith JE, Diatchenko L, Soward AC, Ulirsch JC, Rossi C, Swor RA, Hauda WE, Peak DA, Jones JS, Holbrook D, Rathlev NK, Foley KA, Lee DC, Collette R, Domeier RM, Hendry PL, McLean SA. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor co-chaperone FKBP5 predict persistent musculoskeletal pain after traumatic stress exposure. PAIN 2013;154:1419–26.
3.
Wang S, Lim G, Zeng Q, Sung B, Ai Y, Guo G, Yang L, Mao J. Expression of central glucocorticoid receptors after peripheral nerve injury contributes to neuropathic pain behaviors in rats. J Neurosci 2004;24:8595–605.
Cited Here...
4.
Wang S, Lim G, Zeng Q, Sung B, Yang L, Mao J. Central glucocorticoid receptors modulate the expression and function of spinal NMDA receptors after peripheral nerve injury. J Neurosci 2005;25:488–95.
SAFit2を徐放性の小胞リン脂質ゲル製剤と組み合わせた場合、SAFit2の単回注射によって少なくとも7日間の疼痛緩和をもたらした。
FKBP51は、他のタンパク質の折りたたみおよび活性を変化させるコ-シャペロン(co-chaperone)である。ステロイド複合体の結合、およびグルココルチコイド受容体（GR）機能の阻害を介して、視床下部 - 脳下垂体 - 副腎（HPA）軸と呼ばれるストレス軸を調節する(1.)。
外傷事象はHPA軸を活性化する強力なストレス因子であり、脆弱な個体における永続的な外傷後疼痛の発症に寄与する可能性が高い。興味深いことに、報告された疼痛とFKBP5遺伝子変異との関連は、外傷直後よりも外傷後6週間でより強く、急性の痛みよりも持続的に貢献することが示されている(2.)。
これらの知見と一致して、FKBP51は齧歯類後角部において発現され、慢性関節炎症性疼痛の発生および維持に重要な役割を果たしているが、急性疼痛反応に影響しないことが示されている。
炎症性関節を有するFKBP5ノックアウトオスマウスは、野生型と比較して疼痛が減少し、siRNAを用いた脊髄レベルでのFKBP51の阻害によって関節炎症性疼痛が有意に減少した。FKBP51の発現はsiRNAの髄腔内送達によって後角において有意に減少したが、後根神経節は無傷のままであり、後根神経節で発現されたFKBP51は痛状態の維持に寄与しない可能性が示された。さらに、機械的過敏症の長期にわたるFKBP51調節は、脊髄レベルの長期疼痛状態に見られる過敏症を調節することが以前に示されている(3.4.)。
FKBP51の欠損は、慢性疼痛状態において上方制御されるサイトカインインターロイキン-6（IL6）の脊髄レベルでの発現およびGRの転写発現の減少と関連していた
著者らは、ヒトおよびげっ歯類の持続性疼痛治療のための新しいアプローチとしてFKBP51の薬理学的遮断を提案している。
出典文献
The stress regulator FKBP51: a novel and promising druggable target for the treatment of persistent pain states across sexes
Maiarù, Maria, Morgan, Oakley B., Mao, Tianqi, Breitsamer, et al.,
PAIN: July 2018 - Volume 159 - Issue 7 - p 1224–1234
doi: 10.1097/j.pain.0000000000001204
1.
Zannas AS, Wiechmann T, Gassen NC, Binder EB. Gene–stress–epigenetic regulation of FKBP5: clinical and translational implications. Neuropsychopharmacology 2016;41:261–74.
2.
Bortsov AV, Smith JE, Diatchenko L, Soward AC, Ulirsch JC, Rossi C, Swor RA, Hauda WE, Peak DA, Jones JS, Holbrook D, Rathlev NK, Foley KA, Lee DC, Collette R, Domeier RM, Hendry PL, McLean SA. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor co-chaperone FKBP5 predict persistent musculoskeletal pain after traumatic stress exposure. PAIN 2013;154:1419–26.
3.
Wang S, Lim G, Zeng Q, Sung B, Ai Y, Guo G, Yang L, Mao J. Expression of central glucocorticoid receptors after peripheral nerve injury contributes to neuropathic pain behaviors in rats. J Neurosci 2004;24:8595–605.
Cited Here...
4.
Wang S, Lim G, Zeng Q, Sung B, Yang L, Mao J. Central glucocorticoid receptors modulate the expression and function of spinal NMDA receptors after peripheral nerve injury. J Neurosci 2005;25:488–95.
2018-07-09 10:13
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