ミスフォールドタンパク質が虚血性脳卒中誘発神経炎症および脳損傷を悪化させる [医学一般の話題]
マウスにおける、虚血/再灌流(I/R)誘発脳損傷に続くミスフォールドCryABR120Gタンパク質が、マウスの神経炎症および脳損傷を悪化させることが示唆されている。さらに、マウスと一次神経細胞培養の両方において、CryABR120Gタンパク質毒性を媒介するエキソソームの役割も確認された。
本研究の結果、CryABR120GマウスをNtg（非トランスジェニック)マウスと比較した場合、梗塞体積の劇的な増加、脳機能回復の遅延、およびI/R後の脳における神経炎症とタンパク質凝集の増強が示された。さらに、CryABR120Gマウスの脳から分離されたタンパク質凝集体の質量分析により、脳内に変異型CryABR120Gタンパク質が存在することが確認された。
CryABR120Gマウスの血液から単離されたエクソソームをWTマウスに静脈内投与すると、WTマウスのI/R誘発性脳損傷が悪化した。 さらに、CryABR120Gマウスエクソソームを初代神経細胞培養物とインキュベートすると、顕著なタンパク質凝集が誘導された。CryABR120G凝集体の種子を細胞培養に形質導入すると、正常なCryABタンパク質が劇的に凝集して大きな凝集体を形成し、細胞内でのCryABR120Gのミスフォールドの自己増殖が示唆された。
虚血性脳卒中は、脳動脈の閉塞によって引き起こされ、神経の喪失および機能不全に関連付けられる。脳虚血と再灌流(I/R)に続いて、ミトコンドリア機能不全、グルタミン酸誘発性興奮毒性および神経炎症が起こり、酸化ストレス、タンパク質損傷、および凝集につながる。プロテオスタシスは、I/Rに続く神経損傷および機能回復において重要な役割を果たす。
多くの神経疾患はミスフォールドタンパク質を含み、これが疾患進行のための自己伝播剤として機能する。この病原性タンパク質のプリオン様の性質は、レビー体、αシヌクレイン、タウ、βアミロイド、変異ハンチンチン、および他の様々な神経変性疾患関連タンパク質の病理に見られる。しかし、タンパク質凝集体は、心臓、腎臓、および膵臓などの末梢器官にも見られる。
プリオン様現象が末梢組織から脳に伝播し、脳の機能的または病理学的変化やI/R誘発脳損傷の悪化につながるかどうかは不明であった。また、虚血性脳卒中病態生理および回復に影響を及ぼす決定因子は十分には理解されていない。これらの問題に対し、この研究では、デスミン関連心筋症を引き起こす心筋細胞において、ミスセンス(R120G)変異型αB-結晶(CryABR120G)を選択的に発現するトランスジェニックマウスの脳を調べた。
結論として、I/Rに続いて、ミスフォールドされたCryABR120Gタンパク質がマウスの神経炎症および脳損傷を悪化させることが実証された。さらに、マウスと一次神経細胞培養の両方において、CryABR120Gタンパク質毒性を媒介するエキソソームの役割も実証された。重要なことに、ミスフォールドCryABR120Gタンパク質凝集体が正常なCryABタンパク質をミスフォールドタンパク質に誘導し、細胞培養中に大きなタンパク質凝集体を形成する可能性があるという証拠が示唆された。これらの結果は、末梢のミスフォールドタンパク質が脳機能を破壊し、I/R誘発脳損傷を悪化させることを示唆している。
プロテオームの完全性を維持することは、細胞の生存と正常な機能に不可欠。しかし、遺伝子変異、ストレス状態、または代謝異常のためにタンパク質がミスフォールド（誤って折り畳まれる）される場合が多い。哺乳類細胞は、タンパク質ホメオスタシス、またはプロテオスタシスを維持するため:に、分子シャペロン、ユビキチンプロテアソーム系とオートファジーリソソーム系の3つの主要なメカニズムを進化させた。これらの細胞監視メカニズムは、ミスフォールドされたタンパク質を検出して修復したり排除する。しかし、タンパク質の品質管理の障害は、多くの神経変性疾患、代謝障害、心筋症、肝臓疾患、全身性アミロイドーシスを含む、タンパク質立体構造障害として知られている多数の壊滅的なヒト疾患に関連するプロテオ毒性を引き起こす。
出典文献
Peripherally misfolded proteins exacerbate ischemic stroke-induced neuroinflammation and brain injury
Yanying Liu, Kalpana Subedi, Aravind Baride, Svetlana Romanova, Eduardo Callegari, et al,
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 29 (2021)
本研究の結果、CryABR120GマウスをNtg（非トランスジェニック)マウスと比較した場合、梗塞体積の劇的な増加、脳機能回復の遅延、およびI/R後の脳における神経炎症とタンパク質凝集の増強が示された。さらに、CryABR120Gマウスの脳から分離されたタンパク質凝集体の質量分析により、脳内に変異型CryABR120Gタンパク質が存在することが確認された。
CryABR120Gマウスの血液から単離されたエクソソームをWTマウスに静脈内投与すると、WTマウスのI/R誘発性脳損傷が悪化した。 さらに、CryABR120Gマウスエクソソームを初代神経細胞培養物とインキュベートすると、顕著なタンパク質凝集が誘導された。CryABR120G凝集体の種子を細胞培養に形質導入すると、正常なCryABタンパク質が劇的に凝集して大きな凝集体を形成し、細胞内でのCryABR120Gのミスフォールドの自己増殖が示唆された。
虚血性脳卒中は、脳動脈の閉塞によって引き起こされ、神経の喪失および機能不全に関連付けられる。脳虚血と再灌流(I/R)に続いて、ミトコンドリア機能不全、グルタミン酸誘発性興奮毒性および神経炎症が起こり、酸化ストレス、タンパク質損傷、および凝集につながる。プロテオスタシスは、I/Rに続く神経損傷および機能回復において重要な役割を果たす。
多くの神経疾患はミスフォールドタンパク質を含み、これが疾患進行のための自己伝播剤として機能する。この病原性タンパク質のプリオン様の性質は、レビー体、αシヌクレイン、タウ、βアミロイド、変異ハンチンチン、および他の様々な神経変性疾患関連タンパク質の病理に見られる。しかし、タンパク質凝集体は、心臓、腎臓、および膵臓などの末梢器官にも見られる。
プリオン様現象が末梢組織から脳に伝播し、脳の機能的または病理学的変化やI/R誘発脳損傷の悪化につながるかどうかは不明であった。また、虚血性脳卒中病態生理および回復に影響を及ぼす決定因子は十分には理解されていない。これらの問題に対し、この研究では、デスミン関連心筋症を引き起こす心筋細胞において、ミスセンス(R120G)変異型αB-結晶(CryABR120G)を選択的に発現するトランスジェニックマウスの脳を調べた。
結論として、I/Rに続いて、ミスフォールドされたCryABR120Gタンパク質がマウスの神経炎症および脳損傷を悪化させることが実証された。さらに、マウスと一次神経細胞培養の両方において、CryABR120Gタンパク質毒性を媒介するエキソソームの役割も実証された。重要なことに、ミスフォールドCryABR120Gタンパク質凝集体が正常なCryABタンパク質をミスフォールドタンパク質に誘導し、細胞培養中に大きなタンパク質凝集体を形成する可能性があるという証拠が示唆された。これらの結果は、末梢のミスフォールドタンパク質が脳機能を破壊し、I/R誘発脳損傷を悪化させることを示唆している。
プロテオームの完全性を維持することは、細胞の生存と正常な機能に不可欠。しかし、遺伝子変異、ストレス状態、または代謝異常のためにタンパク質がミスフォールド（誤って折り畳まれる）される場合が多い。哺乳類細胞は、タンパク質ホメオスタシス、またはプロテオスタシスを維持するため:に、分子シャペロン、ユビキチンプロテアソーム系とオートファジーリソソーム系の3つの主要なメカニズムを進化させた。これらの細胞監視メカニズムは、ミスフォールドされたタンパク質を検出して修復したり排除する。しかし、タンパク質の品質管理の障害は、多くの神経変性疾患、代謝障害、心筋症、肝臓疾患、全身性アミロイドーシスを含む、タンパク質立体構造障害として知られている多数の壊滅的なヒト疾患に関連するプロテオ毒性を引き起こす。
出典文献
Peripherally misfolded proteins exacerbate ischemic stroke-induced neuroinflammation and brain injury
Yanying Liu, Kalpana Subedi, Aravind Baride, Svetlana Romanova, Eduardo Callegari, et al,
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 29 (2021)
2021-01-22 17:58
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