経皮的耳介迷走神経刺激によるうつ病の治療 [鍼灸関連研究報告から]
経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）は、うつ病患者の不安、遅滞、睡眠障害、絶望症状を大幅に軽減する。
頸部迷走神経刺激療法（VNS）は、2005年に慢性治療抵抗性うつ病の治療法として、米国食品医薬品局(FDA)によって承認された。 しかし、外科的リスク、技術的課題、および潜在的な副作用により適用が制限されている。
このような障壁を克服するために、非侵襲性の経皮的迷走神経刺激（tVNS）法が開発された。現在、tVNSを適用する主な方法として、1つは、GammaCoreなどの特別に設計されたデバイスを使用して頸神経に表面的に刺激を加えることであり、もう1つは耳に刺激を与えること。
耳のtVNSの理論的根拠は、耳の領域の特定の部分（耳甲介および後耳の下半分）に求心性VNが分布することを示す、解剖学的研究に基づいている。
これまでの研究によって、taVNSが扁桃体-背外側前頭前野の接続性を大幅に増加させることが確認されており、これはうつ病の重症度の軽減に関連している。taVNSは、デフォルトモードネットワーク、エグゼクティブネットワーク、感情回路や報酬回路に関与するネットワークなど、さまざまなニューラルネットワークのアクティビティと接続性を大幅に調整することが示唆されている。しかし、taVNSと免疫系の中枢/末梢機能状態との関係、および脳の神経回路の変化はまだ十分には解明されていない。
大うつ病性障害（MDD）は、無快感症、エネルギー低下、反芻、認知障害、植物症状、および自殺傾向を特徴とする。taVNSは、特に、MDDの残存症状の治療に頻繁に使用されている(1.)
MDDに対する一般的な代替治療法は、抗うつ薬、心理療法、認知行動療法、脳深部刺激療法、電気けいれん療法、および反復経頭蓋磁気刺激療法などである。しかし、抗うつ薬の奏効率は満足のいくものではなく、最大35％の患者が再発性で治療に耐性を示す。このような事実を考慮して、迷走神経刺激（VNS）は、18歳以上の難治性MDD患者に対する補助的な長期治療として、2005年に米国食品医薬品局(FDA)によって承認された。VNSには抗炎症効果が実証されており、これが抗うつ薬に反応しなかった患者における有効性の重要な理由である可能性がある(2.3.)。
しかしこのアプローチは、外科的合併症、呼吸困難、咽頭炎、喉頭の痛みと引き締め、声の緊張などの潜在的な副作用によって制限されている。迷走神経の耳介枝は、アルダーマン神経またはアーノルド神経としても知られ、外耳を神経支配しており、耳介鍼の有効性とその抗うつメカニズムはVNSで見られるものと関連している可能性がある。taVNSの間欠的および慢性的な刺激は、偽のtaVNSグループで得られたスコアと比較して、ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）スコアを大幅に改善できるという証拠がある(4.)。
taVNSの背後にある理論は、迷走神経が脾臓、腸、脳における炎症との関係において重要な役割を果たすとする仮定に基づいている。 taVNSは、抗うつ効果を媒介する脳領域（扁桃体、腹側線条体、背側線条体、腹内側前頭前野など）と、脾臓神経につながる腸との関係を調節するマイクロバイオーム-脳-腸軸に関連しており、これが炎症を軽減すると考えられている(5.6.)。
2つのメタ分析により、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン（IL）-6、IL-1、C反応性タンパク質（CRP）などの炎症性サイトカインのレベルがうつ病中に増加することが示されている(7.8.)。最近のレビューの結果、免疫炎症経路の活性化がモノアミン作動性およびグルタミン酸作動性神経伝達に影響を及ぼし、少なくとも一部のMDDの病因に寄与する可能性がある。
自然免疫の活性化と炎症は、炎症マーカーが上昇したうつ病患者のサブグループで病態生理学的メカニズムを構成することが報告されている(9.)。血漿CRPの増加は、腹側線条体、海馬傍回、扁桃体、眼窩前頭皮質、島、後帯状皮質（PCC）を含む、広く分布するネットワークにおける機能的接続性の低下や血漿と大脳脊髄液のCRPとも関連する。
50人の、無投薬MDD外来患者における基底核グルタメートの化学シフトイメージング測定を用いた研究では、免疫調節不全または慢性炎症が寛解した再発性のMDDに存在する可能性があると推測されている(10.)。同様に、他の著者は、taVNS治療の根底にあるメカニズムが神経炎症性感作の持続的な阻害に関連している可能性があることを指摘している。但し、MDDの炎症誘発性神経調節不全に関連する、taVNSベースのバイオシグネチャーはこれまで十分に特徴付けられていない。
MDDに関与する脳領域は2つの要素に関連付けられている。それは、背側前頭葉、背側帯状皮質、下頭頂皮質、および後帯状皮質を含む注意認知コンポーネントで、2つのコンポーネントの間は大脳基底核と視床位置して密接に連絡している。迷走神経の耳枝（ABVN）が孤束核（NTS）に突出し、青斑核、傍小脳脚核、視床下部、視床、扁桃体、海馬、前帯状皮質（ACC）、前部島、および外側前帯状皮質など、他の脳領域とさらに接続している(11.)。 したがって、VNは、うつ病に関連する皮質-大脳辺縁系-視床-線条体の神経回路に直接および間接的に接続してこれらの領域の活動に影響を与える。
最近、微生物との相互作用がヒトの恒常性を維持する上で重要であることが示唆されてる。（76–79）腸内細菌叢は、神経、内分泌、および免疫経路を介して中枢神経系と相互作用することにより、脳の機能、気分、および行動に影響を与える。特に、マイクロバイオータは、ストレス反応や、うつ病や不安などのストレス関連行動の調節に重要であることが示されている（12.13.）。
VNが胃腸系、免疫系、内分泌系を大幅に調節できることはよく知られており、マイクロバイオーム-脳-腸軸を調整することによってうつ病の治療に寄与する可能性がある
また、うつ病の神経原性理論（14）に基づくと、うつ病は成人の海馬神経新生の障害に起因し、成人の海馬神経新生の促進が回復につながる。VNSは海馬の神経新生を刺激することがうつ病治療の別のメカニズムを提供する可能性がある。例えば、VNSは、海馬細胞の増殖を調節できるセロトニンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質の伝達を変化させる可能性がある。したがって、taVNSは、海馬の神経新生を調節することにより、うつ病の症状を緩和する可能性がある。
刺激する場所と刺激する方法
神経解剖学研究では、VNの耳枝は主に、耳甲介（外耳道を含む）と後耳の下半分に分布していることを示している。したがって、これらの領域はtaVNSのターゲットになるはずだが、神経分岐は個人間で変動し、その領域には他の神経分岐があることから、異なる個人間で一貫してVNを刺激することは依然として課題となっている。
内耳珠、外耳道の下後壁、耳甲介舟、および耳たぶ（VN分布のない対照位置）で25Hzの刺激によって引き起こされるfMRI信号の変化を比較した結果、内側の耳珠と耳甲介舟への刺激が、対照（耳たぶ）と比較して、孤束核（NTS）とLCで有意に大きく活性化した。さらなるROI分析では、耳甲介舟を刺激するだけで、コントロールの場所を刺激するよりも、NTSとLCの両方で有意に強い活性化が生じることが示された。
これらの結果は、VN神経支配を伴う耳の異なる位置でtaVNSが異なる脳経路を調節する可能性があり、それが異なる調節効果に関連している可能性があることを示している。脳の領域とさまざまな耳の領域との関連を体系的に調査するには、さらに多くの研究が必要となる。
刺激の頻度と強度は両方ともtaVNSの重要なパラメータであり、異なる刺激周波数が異なる脳の変化と神経伝達物質の放出を引き起こす可能性があることが示唆されている。動物実験（15.）では、発作抑制の持続時間で測定した場合、20HzのtaVNSの抗てんかん効果が2および100Hzの抗てんかん効果よりも有意に長い。また、薬剤耐性てんかんのtaVNS治療に関する最近の研究（16）では、1Hzグループと比較して、25Hzグループの患者の発作頻度が有意に減少した。しかし、片頭痛患者に関する別の研究（17.）では、1HzのtaVNSが25HzのtaVNSよりも大きく改善した。すなわち、最適な刺激周波数は障害に応じて変化する可能性があることを示唆している。
経皮的耳介迷走神経刺激は、非常に安全で忍容性の高い治療法である。報告されている軽度/中等度の副作用は、耳鳴りまたは耳鳴りの悪化、および刺激中または刺激後の痛み、知覚異常、そう痒など、何れも、刺激部位での局所的な問題である。
興味深いことに、両側乳様突起にtaVNSを行うと他と比較してより深刻な副作用が発生する。 Trevizolの研究（18.）では、合計12人の患者のうち、10人の患者が刺激後に軽度から中等度の日中の眠気を報告し、6人が投薬を必要としない軽度から中等度の緊張性頭痛を報告し、4人が軽度から中等度の悪心を報告した。 これは、両側刺激中に脳全体を流れる電流が原因である可能性があると推測されており、両側乳様突起に対するtaVNSの副作用についてはさらなる研究が必要となる。
現在、経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）は、大うつ病性障害（MDD）に苦しむ患者のための比較的非侵襲的な代替治療として期待されている。
さらに、経皮的耳介迷走神経刺激は耳介鍼を理解する手段となり得る。うつ病に使用される耳の経穴はVN分布の領域にある。したがって、耳鍼とtaVNSは同様の理論と同様の治療手順によって実行される。また、耳鍼の鎮痛効果もVNの刺激によって説明される可能性がある。
出典文献
Treating Depression with Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation: State of the Art and Future Perspectives
Jian Kong, Jiliang Fang, Joel Park, Shaoyuan Li,Peijing Rong,
Front Psychiatry. 2018; 9: 20. Published online 2018 Feb 5. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00020
Neural networks and the anti-inflammatory effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in depression
Chun-Hong Liu, Ming-Hao Yang, Guang-Zhong Zhang, Xiao-Xu Wang, et, al.
Journal of Neuroinflammation volume 17, Article number: 54 (2020)
二次文献
1.
Badran BW, Yu AB, Adair D, Mappin G, DeVries WH, Jenkins DD, et al. Laboratory administration of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS): technique, targeting, and considerations. J Vis Exp. 2019;143. https://doi.org/10.3791/58984.
2.
Drobisz D, Damborská A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behav Brain Res. 2019;359:266–73.
3.
Carreno FR, Frazer A. Vagal nerve stimulation for treatment-resistant depression. Neurotherapeutics. 2017;14(3):716–27.
4.
Rong P, Liu J, Wang L, Liu R, Fang J, Zhao J, et al. Effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on major depressive disorder: a nonrandomized controlled pilot study. J Affect Disord. 2016;195:172–9.
5.
Drevets WC, Bogers W, Raichle ME. Functional anatomical correlates of antidepressant drug treatment assessed using PET measures of regional glucose metabolism. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12:527–44.
6.
Han W, Tellez LA, Perkins MH, Perez IO, Qu T, Ferreira J, et al. A neural circuit for gut-induced reward. Cell. 2018;175:665–78.
7.
Hiles SA, Baker AL, de Malmanche T, Attia J. A meta-analysis of differences in IL-6 and IL-10 between people with and without depression: exploring the causes of heterogeneity. Brain Behav Immun. 2012;26:1180–8.
8.
Köhler CA, Freitas TH, Maes M, de Andrade NQ, Liu CS, Fernandes BS, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 2017;135:373–87.
9.
Miller AH, Haroon E, Felger JC. Therapeutic implications of brain-immune interactions: treatment in translation. Neuropsychopharmacology. 2017;42:334–59.
10.
Liu CH, Zhang GZ, Li B, Li M, Woelfer M, Walter M, et al. Role of inflammation in depression relapse. J Neuroinflammation. 2019;16:90.
11.
Beekwilder JP, Beems T. Overview of the clinical applications of vagus nerve stimulation. J Clin Neurophysiol (2010) 27(2):130–8.10.1097/WNP.0b013e3181d64d8a
12.
Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci (2012) 13(10):701–12.10.1038/nrn3346
13.Galland L. The gut microbiome and the brain. J Med Food (2014) 17(12):1261–72.10.1089/jmf.2014.7000
14.
Miller BR, Hen R. The current state of the neurogenic theory of depression and anxiety. Curr Opin Neurobiol (2015) 30:51–8.10.1016/j.conb.2014.08.012
15.
Wang XY, Shang HY, He W, Shi H, Jing XH, Zhu B. [Effects of transcutaneous electrostimulation of auricular concha at different stimulating frequencies and duration on acute seizures in epilepsy rats]. Zhen Ci Yan Jiu (2012) 37(6):447–52.
16.
Bauer S, Baier H, Baumgartner C, Bohlmann K, Fauser S, Graf W, et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS) for treatment of drug-resistant epilepsy: a randomized, double-blind clinical trial (cMPsE02). Brain Stimul (2016) 9(3):356–63.10.1016/j.brs.2015.11.003
17.
Straube A, Ellrich J, Eren O, Blum B, Ruscheweyh R. Treatment of chronic migraine with transcutaneous stimulation of the auricular branch of the vagal nerve (auricular t-VNS): a randomized, monocentric clinical trial. J Headache Pain (2015) 16:543.10.1186/s10194-015-0543-3
18.
Trevizol AP, Shiozawa P, Taiar I, Soares A, Gomes JS, Barros MD, et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (taVNS) for major depressive disorder: an open label proof-of-concept trial. Brain Stimul (2016) 9(3):453–4.10.1016/j.brs.2016.02.001
頸部迷走神経刺激療法（VNS）は、2005年に慢性治療抵抗性うつ病の治療法として、米国食品医薬品局(FDA)によって承認された。 しかし、外科的リスク、技術的課題、および潜在的な副作用により適用が制限されている。
このような障壁を克服するために、非侵襲性の経皮的迷走神経刺激（tVNS）法が開発された。現在、tVNSを適用する主な方法として、1つは、GammaCoreなどの特別に設計されたデバイスを使用して頸神経に表面的に刺激を加えることであり、もう1つは耳に刺激を与えること。
耳のtVNSの理論的根拠は、耳の領域の特定の部分（耳甲介および後耳の下半分）に求心性VNが分布することを示す、解剖学的研究に基づいている。
これまでの研究によって、taVNSが扁桃体-背外側前頭前野の接続性を大幅に増加させることが確認されており、これはうつ病の重症度の軽減に関連している。taVNSは、デフォルトモードネットワーク、エグゼクティブネットワーク、感情回路や報酬回路に関与するネットワークなど、さまざまなニューラルネットワークのアクティビティと接続性を大幅に調整することが示唆されている。しかし、taVNSと免疫系の中枢/末梢機能状態との関係、および脳の神経回路の変化はまだ十分には解明されていない。
大うつ病性障害（MDD）は、無快感症、エネルギー低下、反芻、認知障害、植物症状、および自殺傾向を特徴とする。taVNSは、特に、MDDの残存症状の治療に頻繁に使用されている(1.)
MDDに対する一般的な代替治療法は、抗うつ薬、心理療法、認知行動療法、脳深部刺激療法、電気けいれん療法、および反復経頭蓋磁気刺激療法などである。しかし、抗うつ薬の奏効率は満足のいくものではなく、最大35％の患者が再発性で治療に耐性を示す。このような事実を考慮して、迷走神経刺激（VNS）は、18歳以上の難治性MDD患者に対する補助的な長期治療として、2005年に米国食品医薬品局(FDA)によって承認された。VNSには抗炎症効果が実証されており、これが抗うつ薬に反応しなかった患者における有効性の重要な理由である可能性がある(2.3.)。
しかしこのアプローチは、外科的合併症、呼吸困難、咽頭炎、喉頭の痛みと引き締め、声の緊張などの潜在的な副作用によって制限されている。迷走神経の耳介枝は、アルダーマン神経またはアーノルド神経としても知られ、外耳を神経支配しており、耳介鍼の有効性とその抗うつメカニズムはVNSで見られるものと関連している可能性がある。taVNSの間欠的および慢性的な刺激は、偽のtaVNSグループで得られたスコアと比較して、ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）スコアを大幅に改善できるという証拠がある(4.)。
taVNSの背後にある理論は、迷走神経が脾臓、腸、脳における炎症との関係において重要な役割を果たすとする仮定に基づいている。 taVNSは、抗うつ効果を媒介する脳領域（扁桃体、腹側線条体、背側線条体、腹内側前頭前野など）と、脾臓神経につながる腸との関係を調節するマイクロバイオーム-脳-腸軸に関連しており、これが炎症を軽減すると考えられている(5.6.)。
2つのメタ分析により、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン（IL）-6、IL-1、C反応性タンパク質（CRP）などの炎症性サイトカインのレベルがうつ病中に増加することが示されている(7.8.)。最近のレビューの結果、免疫炎症経路の活性化がモノアミン作動性およびグルタミン酸作動性神経伝達に影響を及ぼし、少なくとも一部のMDDの病因に寄与する可能性がある。
自然免疫の活性化と炎症は、炎症マーカーが上昇したうつ病患者のサブグループで病態生理学的メカニズムを構成することが報告されている(9.)。血漿CRPの増加は、腹側線条体、海馬傍回、扁桃体、眼窩前頭皮質、島、後帯状皮質（PCC）を含む、広く分布するネットワークにおける機能的接続性の低下や血漿と大脳脊髄液のCRPとも関連する。
50人の、無投薬MDD外来患者における基底核グルタメートの化学シフトイメージング測定を用いた研究では、免疫調節不全または慢性炎症が寛解した再発性のMDDに存在する可能性があると推測されている(10.)。同様に、他の著者は、taVNS治療の根底にあるメカニズムが神経炎症性感作の持続的な阻害に関連している可能性があることを指摘している。但し、MDDの炎症誘発性神経調節不全に関連する、taVNSベースのバイオシグネチャーはこれまで十分に特徴付けられていない。
MDDに関与する脳領域は2つの要素に関連付けられている。それは、背側前頭葉、背側帯状皮質、下頭頂皮質、および後帯状皮質を含む注意認知コンポーネントで、2つのコンポーネントの間は大脳基底核と視床位置して密接に連絡している。迷走神経の耳枝（ABVN）が孤束核（NTS）に突出し、青斑核、傍小脳脚核、視床下部、視床、扁桃体、海馬、前帯状皮質（ACC）、前部島、および外側前帯状皮質など、他の脳領域とさらに接続している(11.)。 したがって、VNは、うつ病に関連する皮質-大脳辺縁系-視床-線条体の神経回路に直接および間接的に接続してこれらの領域の活動に影響を与える。
最近、微生物との相互作用がヒトの恒常性を維持する上で重要であることが示唆されてる。（76–79）腸内細菌叢は、神経、内分泌、および免疫経路を介して中枢神経系と相互作用することにより、脳の機能、気分、および行動に影響を与える。特に、マイクロバイオータは、ストレス反応や、うつ病や不安などのストレス関連行動の調節に重要であることが示されている（12.13.）。
VNが胃腸系、免疫系、内分泌系を大幅に調節できることはよく知られており、マイクロバイオーム-脳-腸軸を調整することによってうつ病の治療に寄与する可能性がある
また、うつ病の神経原性理論（14）に基づくと、うつ病は成人の海馬神経新生の障害に起因し、成人の海馬神経新生の促進が回復につながる。VNSは海馬の神経新生を刺激することがうつ病治療の別のメカニズムを提供する可能性がある。例えば、VNSは、海馬細胞の増殖を調節できるセロトニンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質の伝達を変化させる可能性がある。したがって、taVNSは、海馬の神経新生を調節することにより、うつ病の症状を緩和する可能性がある。
刺激する場所と刺激する方法
神経解剖学研究では、VNの耳枝は主に、耳甲介（外耳道を含む）と後耳の下半分に分布していることを示している。したがって、これらの領域はtaVNSのターゲットになるはずだが、神経分岐は個人間で変動し、その領域には他の神経分岐があることから、異なる個人間で一貫してVNを刺激することは依然として課題となっている。
内耳珠、外耳道の下後壁、耳甲介舟、および耳たぶ（VN分布のない対照位置）で25Hzの刺激によって引き起こされるfMRI信号の変化を比較した結果、内側の耳珠と耳甲介舟への刺激が、対照（耳たぶ）と比較して、孤束核（NTS）とLCで有意に大きく活性化した。さらなるROI分析では、耳甲介舟を刺激するだけで、コントロールの場所を刺激するよりも、NTSとLCの両方で有意に強い活性化が生じることが示された。
これらの結果は、VN神経支配を伴う耳の異なる位置でtaVNSが異なる脳経路を調節する可能性があり、それが異なる調節効果に関連している可能性があることを示している。脳の領域とさまざまな耳の領域との関連を体系的に調査するには、さらに多くの研究が必要となる。
刺激の頻度と強度は両方ともtaVNSの重要なパラメータであり、異なる刺激周波数が異なる脳の変化と神経伝達物質の放出を引き起こす可能性があることが示唆されている。動物実験（15.）では、発作抑制の持続時間で測定した場合、20HzのtaVNSの抗てんかん効果が2および100Hzの抗てんかん効果よりも有意に長い。また、薬剤耐性てんかんのtaVNS治療に関する最近の研究（16）では、1Hzグループと比較して、25Hzグループの患者の発作頻度が有意に減少した。しかし、片頭痛患者に関する別の研究（17.）では、1HzのtaVNSが25HzのtaVNSよりも大きく改善した。すなわち、最適な刺激周波数は障害に応じて変化する可能性があることを示唆している。
経皮的耳介迷走神経刺激は、非常に安全で忍容性の高い治療法である。報告されている軽度/中等度の副作用は、耳鳴りまたは耳鳴りの悪化、および刺激中または刺激後の痛み、知覚異常、そう痒など、何れも、刺激部位での局所的な問題である。
興味深いことに、両側乳様突起にtaVNSを行うと他と比較してより深刻な副作用が発生する。 Trevizolの研究（18.）では、合計12人の患者のうち、10人の患者が刺激後に軽度から中等度の日中の眠気を報告し、6人が投薬を必要としない軽度から中等度の緊張性頭痛を報告し、4人が軽度から中等度の悪心を報告した。 これは、両側刺激中に脳全体を流れる電流が原因である可能性があると推測されており、両側乳様突起に対するtaVNSの副作用についてはさらなる研究が必要となる。
現在、経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）は、大うつ病性障害（MDD）に苦しむ患者のための比較的非侵襲的な代替治療として期待されている。
さらに、経皮的耳介迷走神経刺激は耳介鍼を理解する手段となり得る。うつ病に使用される耳の経穴はVN分布の領域にある。したがって、耳鍼とtaVNSは同様の理論と同様の治療手順によって実行される。また、耳鍼の鎮痛効果もVNの刺激によって説明される可能性がある。
出典文献
Treating Depression with Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation: State of the Art and Future Perspectives
Jian Kong, Jiliang Fang, Joel Park, Shaoyuan Li,Peijing Rong,
Front Psychiatry. 2018; 9: 20. Published online 2018 Feb 5. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00020
Neural networks and the anti-inflammatory effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in depression
Chun-Hong Liu, Ming-Hao Yang, Guang-Zhong Zhang, Xiao-Xu Wang, et, al.
Journal of Neuroinflammation volume 17, Article number: 54 (2020)
二次文献
1.
Badran BW, Yu AB, Adair D, Mappin G, DeVries WH, Jenkins DD, et al. Laboratory administration of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS): technique, targeting, and considerations. J Vis Exp. 2019;143. https://doi.org/10.3791/58984.
2.
Drobisz D, Damborská A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behav Brain Res. 2019;359:266–73.
3.
Carreno FR, Frazer A. Vagal nerve stimulation for treatment-resistant depression. Neurotherapeutics. 2017;14(3):716–27.
4.
Rong P, Liu J, Wang L, Liu R, Fang J, Zhao J, et al. Effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on major depressive disorder: a nonrandomized controlled pilot study. J Affect Disord. 2016;195:172–9.
5.
Drevets WC, Bogers W, Raichle ME. Functional anatomical correlates of antidepressant drug treatment assessed using PET measures of regional glucose metabolism. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12:527–44.
6.
Han W, Tellez LA, Perkins MH, Perez IO, Qu T, Ferreira J, et al. A neural circuit for gut-induced reward. Cell. 2018;175:665–78.
7.
Hiles SA, Baker AL, de Malmanche T, Attia J. A meta-analysis of differences in IL-6 and IL-10 between people with and without depression: exploring the causes of heterogeneity. Brain Behav Immun. 2012;26:1180–8.
8.
Köhler CA, Freitas TH, Maes M, de Andrade NQ, Liu CS, Fernandes BS, et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 2017;135:373–87.
9.
Miller AH, Haroon E, Felger JC. Therapeutic implications of brain-immune interactions: treatment in translation. Neuropsychopharmacology. 2017;42:334–59.
10.
Liu CH, Zhang GZ, Li B, Li M, Woelfer M, Walter M, et al. Role of inflammation in depression relapse. J Neuroinflammation. 2019;16:90.
11.
Beekwilder JP, Beems T. Overview of the clinical applications of vagus nerve stimulation. J Clin Neurophysiol (2010) 27(2):130–8.10.1097/WNP.0b013e3181d64d8a
12.
Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci (2012) 13(10):701–12.10.1038/nrn3346
13.Galland L. The gut microbiome and the brain. J Med Food (2014) 17(12):1261–72.10.1089/jmf.2014.7000
14.
Miller BR, Hen R. The current state of the neurogenic theory of depression and anxiety. Curr Opin Neurobiol (2015) 30:51–8.10.1016/j.conb.2014.08.012
15.
Wang XY, Shang HY, He W, Shi H, Jing XH, Zhu B. [Effects of transcutaneous electrostimulation of auricular concha at different stimulating frequencies and duration on acute seizures in epilepsy rats]. Zhen Ci Yan Jiu (2012) 37(6):447–52.
16.
Bauer S, Baier H, Baumgartner C, Bohlmann K, Fauser S, Graf W, et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS) for treatment of drug-resistant epilepsy: a randomized, double-blind clinical trial (cMPsE02). Brain Stimul (2016) 9(3):356–63.10.1016/j.brs.2015.11.003
17.
Straube A, Ellrich J, Eren O, Blum B, Ruscheweyh R. Treatment of chronic migraine with transcutaneous stimulation of the auricular branch of the vagal nerve (auricular t-VNS): a randomized, monocentric clinical trial. J Headache Pain (2015) 16:543.10.1186/s10194-015-0543-3
18.
Trevizol AP, Shiozawa P, Taiar I, Soares A, Gomes JS, Barros MD, et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (taVNS) for major depressive disorder: an open label proof-of-concept trial. Brain Stimul (2016) 9(3):453–4.10.1016/j.brs.2016.02.001
2021-08-18 11:43
