末梢神経損傷後の交感神経のアドレナリン作動性緊張の喪失はIGN-γを介したリンパ節拡張を引き起こす

末梢神経損傷のモデルとして、坐骨神経と大腿神経を股関節レベルで外科的に切断すると大量の膝窩リンパ節（popLN）拡張が誘発された。これは、LNへの直接的な神経支配の喪失が、神経損傷後のLNの拡張に寄与する炎症誘発性の環境を引き起こすことを示している。

軸索切断の2週間後に細胞性がピークに達し、偽手術を行った反対側は全く影響を受けなかった。一方、大腿神経の切断だけでは、popLNの細胞性にほとんど影響しなかった。また、フェノールの局所適用による一時的な神経ブロックを介する坐骨神経機能の化学的切除によってもこの効果を再現することができる。

LNは神経支配が豊富な組織であり、交感神経と感覚神経の入力を受けている。最近のデータは、感覚神経サブセットの活性化がLNにさまざまな影響を引き起こす可能性があることを示している。 対照的に、傷害後の場合のような、LN機能に対する除神経の影響の詳細な分析が不足しており、局所神経緊張の役割、特にLN機能に対する交感神経入力と感覚神経入力の寄与はほとんどわかっていない。

これまでは神経再生反応に焦点が当てられ、リンパ節機能に対する神経支配の喪失の影響は不明だった。 本研究において、popLNが坐骨神経から直接神経入力を受け、坐骨神経の除神経がリンパ節の拡張を引き起こすことが示唆された。交感神経のアドレナリン作動性緊張の喪失は、LNの拡大に関与するLN CD8T細胞でIFN-γの発現を誘導する。

手術によって誘発されたIFN-γの発現と拡大は、β2アドレナリン受容体アゴニストによって救済できるが、感覚神経アゴニストによっては救済できない。 これらのデータは、リンパ節機能に対する直接的なアドレナリン作動性入力の喪失による炎症誘発性効果を支配するメカニズムを示している。

リンパ節の拡張は、末梢神経損傷に対する単なる炎症反応ではなかった。これは、大腿神経軸索切断後にも発生するワーラー変性として知られるプロセス。除神経が局所循環に潜在的な影響を与えるか否かを調査したところ、脚の表面血流は手術によって変化しなかった。さらに、排出中のpopLNにおけるリンパ液の蓄積は神経損傷側と無傷側の間で変化がなく、表現型が局所血流またはリンパ浸透の全体的な変化によって引き起こされたのではないことを示している。また、popLNの遠心性リンパ管からリンパを排出する鼠径LNが過細胞性を示さなかったことを示すデータによってさらに強化された。すなわち、これらのデータは、popLNへの直接的な坐骨神経支配の喪失がリンパ節の拡張を引き起こすことを示している。

IFN-γは、狼瘡の発症などの自己免疫に関連している。 IFN-γ受容体（IFN-γR）の遺伝的破壊は、狼瘡になりやすいマウスにおける自己抗体の発症と腎臓病を予防する。さらに、IFN-γまたはIFN-γRに対する抗体治療はこれらのマウスの腎疾患を予防できる。

神経系では、IFN-γRの喪失が、末梢神経系の自己免疫疾患であるヒトギランバレー症候群の動物モデルである、実験的自己免疫性神経炎の自己免疫表現型を低下させる可能性が示されている。

実験的自己免疫性神経炎は主にラットで調査されており、末梢神経系でCD4T細胞を介した脱髄を引き起こすアジュバントと組み合わせた末梢ミエリン抗原で誘発される可能性がある。坐骨神経の除神経後に観察される反応と関連するサイトカインプロファイルは、この疾患モデルに似ている。さらに、ギランバレー症候群の患者のSNSへの損傷の証拠がある。

したがって、交感神経緊張の欠如によって誘発されるIFN-γの発現は、末梢神経に対する自己免疫の重要な要因である。自己免疫におけるIFN-γの役割のメカニズムは完全には明らかではないが、狼瘡では、LNIFN-γの発現はT濾胞ヘルパー細胞細胞の生成、GC形成、および自己抗体と高ガンマグロブリン血症の産生に関連している。

これらの一連のイベントは、強化されたGCB細胞形成と自己抗体生成の観察結果と一致し、LNへの直接的交感神経入力の喪失と末梢神経への自己免疫との間の機械的なリンクを提供する。

出典文献
Loss of direct adrenergic innervation after peripheral nerve injury causes lymph node expansion through IFN-γ 
Chien-Sin Chen, Jasmin Weber, Stephan Jonas Holtkamp, et al.
J Exp Med (2021) 218 (8): e20202377. https://doi.org/10.1084/jem.20202377