手術後認知機能障害への鉄キレート剤の効果 [医学一般の話題]
高齢患者の手術後合併症として、非心臓手術後患者では術後認知機能障害 (POCD）が14-24%に起こると言われています。現在、POCDに対する証拠ベースの治療法はありませんが、鉄キレート剤（鉄を体外に除去する唯一の薬品）が手術後神経炎症とミクログリア活性の調節に有効であると報告されています。
神経炎症は、術後の認知機能障害に関連し、特に、腫瘍壊死因子-α (TNF-α)、インターロイキン-1β(IL-1β)、核因子 kB (NF-kB)、およびマクロファージやミクログリアにおけるシグナル伝達の活性化が認知症の開発の重要な要因になっています(1.-5.).。
動物モデルでは、炎症性サイトカインと海馬における記憶形成の基質であるシナプスの可塑性との相関性が報告されいます(6.7.).。
鉄は、中枢神経系 (CNS) の機能維持のための基本的な酸素運搬、神経伝達、髄鞘、神経代謝に必要です。しかし、鉄の不均衡と中枢神経系への異常蓄積は、酸化ストレス、細胞死、神経毒性によって神経炎症を引き起こします。また、鉄は加齢と共に、徐々に脳に蓄積すると考えられています(8.)。
鉄は生物にとって必須の物質であるため、積極的な排泄機構が存在しません。鉄は、ヘモグロビン分子の中心に位置して酸素と結びつき、酸素の運搬に働くなど、生体にとって重要な物質ですが、一方では、反応性が高いため、活性酸素を発生させて細胞を傷害して多くの疾患の発症や増悪に関与します。
この報告は、強力な鉄キレート剤であるデフェロキサミン (DFO)による、マウスの開腹手術後のミクログリアの活性化と海馬依存性の記憶欠損の防止効果を検討したものです。
12 から 14 か月 c57bl/6 j マウスの雄を開腹モデルとして使用。術後3、7、14 日で、海馬における鉄のシグナリング、ミクログリア活性、酸化ストレス、炎症性サイトカイン、神経栄養因子の変化を評価。
術後14日目までに、ヘプシジンと二価金属トランスポーター-1、ferroportin とフェリチンと酸化ストレスが増加し、ミクログリアの活性化、炎症性サイトカイン、脳由来神経向性因子障害、認知機能障害が認められました。
DFO処理では、p38 MAPK シグナリング、活性酸素と炎症性サイトカインをリリースして神経炎症と認知機能低下を改善しました。
除鉄による抗炎症効果としては、Ｃ型肝炎に対する瀉血療法（保険適応）や、肝硬変に対する脾摘にも見られます。また、マウスの実験では、鉄キレート剤によってCOPDが改善したとの報告もあります（以前に紹介）。
出典文献
Yuping Li, Ke Pan, Lin Chen, Jiao-lin Ning, Xiaojun Li, et al.,
Deferoxamine regulates neuroinflammation and iron homeostasis in a mouse model of postoperative cognitive dysfunction.
Journal of Neuroinflammation, 201613:268 DOI: 10.1186/s12974-016-0740-2
1.
Najjar S, Pearlman DM, Alper K, Najjar A, Devinsky O. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflammation. 2013;10:43.
2.
Terrando N, Eriksson LI, Ryu JK, Yang T, Monaco C, Feldmann M, Jonsson Fagerlund M, Charo IF, Akassoglou K, Maze M. Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline. Ann Neurol. 2011;70:986-95.
3
Degos V, Vacas S, Han Z, van Rooijen N, Gressens P, Su H, Young WL, Maze M. Depletion of bone marrow-derived macrophages perturbs the innate immune response to surgery and reduces postoperative memory dysfunction. Anesthesiology. 2013;118:527-36.
View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
4.
Culley DJ, Snayd M, Baxter MG, Xie Z, Lee IH, Rudolph J, Inouye SK, Marcantonio ER, Crosby G. Systemic inflammation impairs attention and cognitive flexibility but not associative learning in aged rats: possible implications for delirium. Front Aging Neurosci. 2014;6:107.
View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
5.
Tang JX, Baranov D, Hammond M, Shaw LM, Eckenhoff MF, Eckenhoff RG. Human Alzheimer and inflammation biomarkers after anesthesia and surgery. Anesthesiology. 2011;115:727-32.
View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
6
Xie Z, McAuliffe S, Swain CA, Ward SA, Crosby CA, Zheng H, Sherman J, Dong Y, Zhang Y, Sunder N, et al. Cerebrospinal fluid abeta to tau ratio and postoperative cognitive change. Ann Surg. 2013;258:364-9.
View ArticlePubMedGoogle Scholar
7.
Cunningham AJ, Murray CA, O’Neill LA, Lynch MA, O’Connor JJ. Interleukin-1 beta (IL-1 beta) and tumour necrosis factor (TNF) inhibit long-term potentiation in the rat dentate gyrus in vitro. Neurosci Lett. 1996;203:17-20.
View ArticlePubMedGoogle Scholar
8.
Murray CA, Lynch MA. Evidence that increased hippocampal expression of the cytokine interleukin-1 beta is a common trigger for age- and stress-induced impairments in long-term potentiation. J Neurosci. 1998;18:2974-81.
PubMedGoogle Scholar
神経炎症は、術後の認知機能障害に関連し、特に、腫瘍壊死因子-α (TNF-α)、インターロイキン-1β(IL-1β)、核因子 kB (NF-kB)、およびマクロファージやミクログリアにおけるシグナル伝達の活性化が認知症の開発の重要な要因になっています(1.-5.).。
動物モデルでは、炎症性サイトカインと海馬における記憶形成の基質であるシナプスの可塑性との相関性が報告されいます(6.7.).。
鉄は、中枢神経系 (CNS) の機能維持のための基本的な酸素運搬、神経伝達、髄鞘、神経代謝に必要です。しかし、鉄の不均衡と中枢神経系への異常蓄積は、酸化ストレス、細胞死、神経毒性によって神経炎症を引き起こします。また、鉄は加齢と共に、徐々に脳に蓄積すると考えられています(8.)。
鉄は生物にとって必須の物質であるため、積極的な排泄機構が存在しません。鉄は、ヘモグロビン分子の中心に位置して酸素と結びつき、酸素の運搬に働くなど、生体にとって重要な物質ですが、一方では、反応性が高いため、活性酸素を発生させて細胞を傷害して多くの疾患の発症や増悪に関与します。
この報告は、強力な鉄キレート剤であるデフェロキサミン (DFO)による、マウスの開腹手術後のミクログリアの活性化と海馬依存性の記憶欠損の防止効果を検討したものです。
12 から 14 か月 c57bl/6 j マウスの雄を開腹モデルとして使用。術後3、7、14 日で、海馬における鉄のシグナリング、ミクログリア活性、酸化ストレス、炎症性サイトカイン、神経栄養因子の変化を評価。
術後14日目までに、ヘプシジンと二価金属トランスポーター-1、ferroportin とフェリチンと酸化ストレスが増加し、ミクログリアの活性化、炎症性サイトカイン、脳由来神経向性因子障害、認知機能障害が認められました。
DFO処理では、p38 MAPK シグナリング、活性酸素と炎症性サイトカインをリリースして神経炎症と認知機能低下を改善しました。
除鉄による抗炎症効果としては、Ｃ型肝炎に対する瀉血療法（保険適応）や、肝硬変に対する脾摘にも見られます。また、マウスの実験では、鉄キレート剤によってCOPDが改善したとの報告もあります（以前に紹介）。
出典文献
Yuping Li, Ke Pan, Lin Chen, Jiao-lin Ning, Xiaojun Li, et al.,
Deferoxamine regulates neuroinflammation and iron homeostasis in a mouse model of postoperative cognitive dysfunction.
Journal of Neuroinflammation, 201613:268 DOI: 10.1186/s12974-016-0740-2
1.
Najjar S, Pearlman DM, Alper K, Najjar A, Devinsky O. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflammation. 2013;10:43.
2.
Terrando N, Eriksson LI, Ryu JK, Yang T, Monaco C, Feldmann M, Jonsson Fagerlund M, Charo IF, Akassoglou K, Maze M. Resolving postoperative neuroinflammation and cognitive decline. Ann Neurol. 2011;70:986-95.
3
Degos V, Vacas S, Han Z, van Rooijen N, Gressens P, Su H, Young WL, Maze M. Depletion of bone marrow-derived macrophages perturbs the innate immune response to surgery and reduces postoperative memory dysfunction. Anesthesiology. 2013;118:527-36.
View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
4.
Culley DJ, Snayd M, Baxter MG, Xie Z, Lee IH, Rudolph J, Inouye SK, Marcantonio ER, Crosby G. Systemic inflammation impairs attention and cognitive flexibility but not associative learning in aged rats: possible implications for delirium. Front Aging Neurosci. 2014;6:107.
View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
5.
Tang JX, Baranov D, Hammond M, Shaw LM, Eckenhoff MF, Eckenhoff RG. Human Alzheimer and inflammation biomarkers after anesthesia and surgery. Anesthesiology. 2011;115:727-32.
View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
6
Xie Z, McAuliffe S, Swain CA, Ward SA, Crosby CA, Zheng H, Sherman J, Dong Y, Zhang Y, Sunder N, et al. Cerebrospinal fluid abeta to tau ratio and postoperative cognitive change. Ann Surg. 2013;258:364-9.
View ArticlePubMedGoogle Scholar
7.
Cunningham AJ, Murray CA, O’Neill LA, Lynch MA, O’Connor JJ. Interleukin-1 beta (IL-1 beta) and tumour necrosis factor (TNF) inhibit long-term potentiation in the rat dentate gyrus in vitro. Neurosci Lett. 1996;203:17-20.
View ArticlePubMedGoogle Scholar
8.
Murray CA, Lynch MA. Evidence that increased hippocampal expression of the cytokine interleukin-1 beta is a common trigger for age- and stress-induced impairments in long-term potentiation. J Neurosci. 1998;18:2974-81.
PubMedGoogle Scholar
2016-10-13 14:50
nice!(0)
コメント(0)
コメント 0