ギランバレー症候群における自己抗体のスクリーニング [免疫・炎症]
ギランバレー症候群（GBS）患者で最も頻度の高い抗原はガングリオシドであり、予後的価値がある。しかし、GBS患者は、神経細胞と構造を標的とする自己抗体の不均一なレパートリーを持っていることが示唆された。今後、さらなる抗原発見実験によってGBSの他の潜在的な抗原が解明される可能性もある。
GBSは、さまざまな臨床的変異を含む不均一な症状を伴う急性炎症性ニューロパチーであり、診断はバイオマーカーが適応できないため臨床基準に基づいている。GBSは、典型的な感染後の自己免疫疾患と考えられているが、体液性および細胞性免疫応答、自己抗体および補体、活性化マクロファージおよびリンパ球など多様なメカニズムが病因に関係しており、その正確な免疫病原性メカニズムは未だ不明。
本研究における自己抗体スクリーニングは、11の異なるスペインのセンターにおける、国際GBS転帰研究に含まれるすべてのGBS患者からの血清サンプルで実施された。スクリーニングには、抗ガングリオシド抗体、抗結節/傍結節抗体、神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンおよびマウス後根神経節（DRG）ニューロンの免疫細胞化学、サル末梢神経切片の免疫組織化学検査が含まれ、患者とコントロールの染色パターンを分析し、抗ガングリオシド抗体の予後的価値も評価された。
GBS患者（n = 100）のいずれも、テストされた結節/傍結節タンパク質に対して反応せず、61人（61％）が少なくとも1つの抗ガングリオシド抗体に対して陽性であった。 GBS血清は、IgG（6％vs 0％; p = 0.03）およびIgM（11％vs 2.2％; p = 0.02）免疫検出の両方で、コントロールよりも頻繁にDRGニューロンに対して強く反応した。神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンに対して反応する患者の割合に違いは観察されなかった。サルの神経組織に対する反応性は患者とコントロールの両方で頻繁に検出されたが、特定のパターンはGBS患者でのみ検出された。13人（13％）の患者のIgGはシュワン細胞に対して強く反応し、IgG抗GM1抗体は他の既知の予後因子とは無関係に、より不良な結果と関連していることが確認された。
コホートで最も頻繁に見られた抗ガングリオシド抗体は、aGM1、GM1、GD1b、GQ1bで、IgG抗aGM1抗体は患者の40％で検出された。 IgGおよびIgM抗GM1抗体はそれぞれ27％および15％の患者で検出され、IgG抗GD1b抗体は30％、IgG抗GQ1b抗体は21％の患者で検出された。
抗ガングリオシド抗体を有する患者、およびシュワン細胞およびミエリン鞘を標的とする抗体を有する患者のマイナーサブセットを除いて、対照と質的に異ならない。IgGとIgMの両方のアイソタイプの末梢神経細胞を標的とする抗体は対照よりも患者で有意に頻度が高いが、サルの神経標本で免疫組織化学を使用して抗体をテストした場合に明確な違いは見られない。全神経サル調製物が、系統発生的にヒト神経のそれに近いコンフォメーションでタンパク質抗原を表示する可能性があることを考慮すると、神経構造を標的とする自己抗体がより低い力価で正常なヒトレパートリーに存在し、それらが自然なエピフェノメノンとして生じることを意味し得る。それは、T細胞を介した損傷であって病原性ではない。
これらの自己抗体が分子模倣のプロセスから生じるのか、既存のB細胞の非特異的でポリクローナルな活性化から生じるのかは不明。一般的なパターンの欠如は後者を示唆しているが、抗ガングリオシド関連GBSで説明されている分子模倣プロセスでは前者がサポートされる。抗GM1関連GBSでは、一連の病原性イベントには、末梢神経および神経根ガングリオシドと交差反応して感染後の炎症を引き起こす免疫応答が含まれる。
興味深いことに、このスクリーニングでは、抗ガングリオシド抗体の有無にかかわらずGBS患者間の反応性パターンに明確な違いは見られなかったが、両グループで、対照よりも患者で神経構造を染色する量が多いことが観察された。これらの発見は、GBSの免疫応答が抗ガングリオシド抗体の産生に限定されないだけでなく、他の末梢神経構造も標的にしていることを示唆している。
この観察結果は、抗原駆動ではなく、一部の患者ではガングリオシドを含む既存のレパートリーのポリクローナル再活性化の存在、または、ガングリオシド駆動の抗原特異的応答に加えて、非特異的B細胞の同時活性化（エピトープ拡散またはバイスタンダー活性化による）のいずれかを反映している可能性がある。
いくつかの研究では、IgG抗GM1抗体と抗GD1a抗体の相関関係が報告されており、GBS患者の転帰は不良だが、この研究のコホートでは、IgG抗GD1a抗体は不良な転帰とは関連していない。しかし、IgG抗GM1抗体が1年後の予後不良と関連する独立した予後因子であることを確認しており、長期的な軸索損傷のマーカーである可能性があることを裏付けている。補体結合抗GM1抗体の存在がこの長期的な障害の原因であるかどうか、重要な治療上の問題として、これらの患者に補体阻害剤の使用が有効かはまだ解明されていない。
出典文献
Autoantibody screening in Guillain–Barré syndrome
Cinta Lleixà, Lorena Martín-Aguilar, Elba Pascual-Goñi, Teresa Franco, Marta Caballero, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 251 (2021)
ガングリオシドとは：
ガングリオシドは、主に、中枢神経系の神経細胞において、原形質膜の外葉に脂質ラフトを形成するスフィンゴ糖脂質。細胞増殖、分化、接着、シグナル伝達、細胞間相互作用腫瘍形成と転移に関与するため。ガングリオシドの蓄積は様々な疾患に関与する。
Ganglioside GM1：カルシウム恒常性を制御するニューロンの細胞膜を構成する。
Ganglioside GM2：神経系に極微量に存在する構成要素。
Ganglioside GM3：哺乳動物において最も多く存在するガングリオシド。上皮細胞の増殖や，イ ンスリンレセプターの活性を阻害する。
Ganglioside GD1b：破傷風毒素レセプターおよびボツリヌス毒素レセプターとして機能すると考 えられている。
Ganglioside GQ1b：ヒト神経芽腫細胞の神経分化を促進する。
GBSは、さまざまな臨床的変異を含む不均一な症状を伴う急性炎症性ニューロパチーであり、診断はバイオマーカーが適応できないため臨床基準に基づいている。GBSは、典型的な感染後の自己免疫疾患と考えられているが、体液性および細胞性免疫応答、自己抗体および補体、活性化マクロファージおよびリンパ球など多様なメカニズムが病因に関係しており、その正確な免疫病原性メカニズムは未だ不明。
本研究における自己抗体スクリーニングは、11の異なるスペインのセンターにおける、国際GBS転帰研究に含まれるすべてのGBS患者からの血清サンプルで実施された。スクリーニングには、抗ガングリオシド抗体、抗結節/傍結節抗体、神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンおよびマウス後根神経節（DRG）ニューロンの免疫細胞化学、サル末梢神経切片の免疫組織化学検査が含まれ、患者とコントロールの染色パターンを分析し、抗ガングリオシド抗体の予後的価値も評価された。
GBS患者（n = 100）のいずれも、テストされた結節/傍結節タンパク質に対して反応せず、61人（61％）が少なくとも1つの抗ガングリオシド抗体に対して陽性であった。 GBS血清は、IgG（6％vs 0％; p = 0.03）およびIgM（11％vs 2.2％; p = 0.02）免疫検出の両方で、コントロールよりも頻繁にDRGニューロンに対して強く反応した。神経芽細胞腫由来のヒト運動ニューロンに対して反応する患者の割合に違いは観察されなかった。サルの神経組織に対する反応性は患者とコントロールの両方で頻繁に検出されたが、特定のパターンはGBS患者でのみ検出された。13人（13％）の患者のIgGはシュワン細胞に対して強く反応し、IgG抗GM1抗体は他の既知の予後因子とは無関係に、より不良な結果と関連していることが確認された。
コホートで最も頻繁に見られた抗ガングリオシド抗体は、aGM1、GM1、GD1b、GQ1bで、IgG抗aGM1抗体は患者の40％で検出された。 IgGおよびIgM抗GM1抗体はそれぞれ27％および15％の患者で検出され、IgG抗GD1b抗体は30％、IgG抗GQ1b抗体は21％の患者で検出された。
抗ガングリオシド抗体を有する患者、およびシュワン細胞およびミエリン鞘を標的とする抗体を有する患者のマイナーサブセットを除いて、対照と質的に異ならない。IgGとIgMの両方のアイソタイプの末梢神経細胞を標的とする抗体は対照よりも患者で有意に頻度が高いが、サルの神経標本で免疫組織化学を使用して抗体をテストした場合に明確な違いは見られない。全神経サル調製物が、系統発生的にヒト神経のそれに近いコンフォメーションでタンパク質抗原を表示する可能性があることを考慮すると、神経構造を標的とする自己抗体がより低い力価で正常なヒトレパートリーに存在し、それらが自然なエピフェノメノンとして生じることを意味し得る。それは、T細胞を介した損傷であって病原性ではない。
これらの自己抗体が分子模倣のプロセスから生じるのか、既存のB細胞の非特異的でポリクローナルな活性化から生じるのかは不明。一般的なパターンの欠如は後者を示唆しているが、抗ガングリオシド関連GBSで説明されている分子模倣プロセスでは前者がサポートされる。抗GM1関連GBSでは、一連の病原性イベントには、末梢神経および神経根ガングリオシドと交差反応して感染後の炎症を引き起こす免疫応答が含まれる。
興味深いことに、このスクリーニングでは、抗ガングリオシド抗体の有無にかかわらずGBS患者間の反応性パターンに明確な違いは見られなかったが、両グループで、対照よりも患者で神経構造を染色する量が多いことが観察された。これらの発見は、GBSの免疫応答が抗ガングリオシド抗体の産生に限定されないだけでなく、他の末梢神経構造も標的にしていることを示唆している。
この観察結果は、抗原駆動ではなく、一部の患者ではガングリオシドを含む既存のレパートリーのポリクローナル再活性化の存在、または、ガングリオシド駆動の抗原特異的応答に加えて、非特異的B細胞の同時活性化（エピトープ拡散またはバイスタンダー活性化による）のいずれかを反映している可能性がある。
いくつかの研究では、IgG抗GM1抗体と抗GD1a抗体の相関関係が報告されており、GBS患者の転帰は不良だが、この研究のコホートでは、IgG抗GD1a抗体は不良な転帰とは関連していない。しかし、IgG抗GM1抗体が1年後の予後不良と関連する独立した予後因子であることを確認しており、長期的な軸索損傷のマーカーである可能性があることを裏付けている。補体結合抗GM1抗体の存在がこの長期的な障害の原因であるかどうか、重要な治療上の問題として、これらの患者に補体阻害剤の使用が有効かはまだ解明されていない。
出典文献
Autoantibody screening in Guillain–Barré syndrome
Cinta Lleixà, Lorena Martín-Aguilar, Elba Pascual-Goñi, Teresa Franco, Marta Caballero, et al.
Journal of Neuroinflammation volume 18, Article number: 251 (2021)
ガングリオシドとは：
ガングリオシドは、主に、中枢神経系の神経細胞において、原形質膜の外葉に脂質ラフトを形成するスフィンゴ糖脂質。細胞増殖、分化、接着、シグナル伝達、細胞間相互作用腫瘍形成と転移に関与するため。ガングリオシドの蓄積は様々な疾患に関与する。
Ganglioside GM1：カルシウム恒常性を制御するニューロンの細胞膜を構成する。
Ganglioside GM2：神経系に極微量に存在する構成要素。
Ganglioside GM3：哺乳動物において最も多く存在するガングリオシド。上皮細胞の増殖や，イ ンスリンレセプターの活性を阻害する。
Ganglioside GD1b：破傷風毒素レセプターおよびボツリヌス毒素レセプターとして機能すると考 えられている。
Ganglioside GQ1b：ヒト神経芽腫細胞の神経分化を促進する。
2021-11-06 20:49
